Pharmacology zdravljenje z zdravili, ki temelji na dokazih

A. Li Wan Po

University of Nottingham, Velika Britanija

Temelji na dokazih Farmakoterapija (dobesedno - farmakoterapijo nadokazatelstvah osnovi) zagotavlja najbolj učinkovito zdravljenje iekonomichnoe, ki temelji na najboljši dostupnyhdannyh. Takšno zdravljenje z zdravili prerez zdravilo na osnovi dokazov (Dokazi-Based Medicine), in vključuje iskanje, primerjava, sinteza irasprostranenie dobljene dokaze za ihispolzovaniya korist pacientov [1]. Tudi novyhrukovodstvah so pogosto zastarele podatke, arekomendatsii strokovnjaki v učbenikih in opisatelnyhobzorah z dokazi [2,3] ne podpira. Katalizatorji so trenutno v objavi o 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavlja približno 2 milliona stateyezhegodno [4]. Strokovni delavci in rukovoditelizdravoohraneniya hudi stiski kritične otsenkeogromnoy informacij, ki je služil kot dlyapoyavleniya koncept podlagi dokazi podprte medicine.

V farmakoterapije dokazatelstvapoluchayut iz različnih virov, vključno s preiskavami rezultatyklinicheskih, opisi primerov iklinichesky izkušnje. Po oceni švedski sveta potehnologii v zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz teh virov se razlikuje podostovernosti in zmanjšuje v naslednjem vrstnem redu: 1) randomizirano kontrolirano ispytanie- 2) ne randomizirano preskušanje z istočasnim krmiljenjem 3) nerandomizirani preskušanje z istoricheskimkontrolem- 4) kohorte issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-primerov in kontrol&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh primerih.

Pred uvedbo farmakoterapije poskusov kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym tako na osebnih priporočil spetsialistov.Lichny izkušenj je pomembno za oblikovanje hipotez, vendar zelo uporaben za kvantitativno analizo zaradi pristranskosti ocenah veliko verjetnostjo izkrivljanje.

Informacije o farmakoterapijo obychnosummiruyutsya opisnih mnenj, predvsem nedostatkomkotoryh je možnost oblikovanja neadekvatnyhpredstavleny prednosti in slabosti iliinogo zdravljenja. Da bi zmanjšali podobnyeiskazheniya uporabo znanstveno in sistematičen pristop, ki se imenuje meta-analizo [5]. Zmogljiv razvojno delo je poluchilv Cochran Association [6]. Meta-analiza vključuje 6 stopenj vsi bili določeni v protokolu, kot v študiji lyubomnauchnom: Ugotavljanje osnovni namen Analizne metode za izbiro rezultatom ocenjevanja sistematizirovannyypoisk sinteze informacij analize kvantitativnih informacij je z uporabo statističnih metod, interpretacijo rezultatov.

Namen sistematičnega obzoradolzhna treba jasno opredeliti, na primer, se ustavi limaz aciklovir herpes razvijejo poškodbe drugotnega pomena, lahko vključujejo naslednje: ali je mazilo zmanjšuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy izpuščaj ali tveganje za okužbo? Čeprav je celotna učinkovitost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah brez dvoma, vendar na zastavljena vprašanja odnoznachnootvetit posamično slozhno.Konechno, lahko meta-analiza je treba predložiti netolko glavni, pa tudi nekaj manjših (sekundarni) namene.

Ukrepi klinicheskogorezultata Določitev - ena izmed najtežjih nalog priplanirovanii meta-analize. Kaj, na primer, razumeti podtyazhestyu okužbe herpes pri zdravljenju mazila satsiklovirom? Če bi ga ocenila v skladu z objektivnimi (lezij prostoru) ali subjektivnih (srbenje, bolečine) parametre? Kako se primerjajo s splošno oceno? Luchsheli izberejo eno skupno oceno? V dermatologiipredpochtenie običajno daje mnenja bolnika [7], čeprav nekatere študije resnost zudaotsenivalas zdravnik. Pri analizi rezultatov lecheniyahronicheskih razširjene bolezni prenebrechneposredstvennym učinek in poskušali oceniti meneezametnye ampak verjetno bolj pomembne vidike zdravljenja, vchastnosti njen vpliv na kakovost bolnikovega življenja. Prichemneobhodimo preveriti informativne način otsenkikachestva življenja. Ta proces je dolgotrajen in drag, norezultaty pridobljeni z uporabo nepreizkušene metode, je malo verjetno, da bo praktičen pomen.

V nekaterih primerih je rezultat farmakoterapije dostovernootsenit težko. Na primer, za odkrivanje zmanjšanje incidence zlomov kosti ubolnyh osteoporoze zahteva dolge issledovaniyaprofilakticheskih zdravil. V podobnoysituatsii želeli uporabljati tako imenovani&ldquo-nadomestna&rdquo- merila uspešnosti, kot so metabolizma ali kostne gostote tkani.No preuči svojo dinamično Kazalnik uspešnosti lecheniyamozhno le, če to dovoljuje nadezhnoprognozirovat dejanske klinične izide.

Iskanje informacij dlyameta analize zahteva izkušnje. Ko otsutstviisistematizirovannogo pristop bo mnoge pomembne issledovaniyamogut zgrešil. Tudi s skrbnim kompyuternompoiske ni vedno mogoče najti potrebne issledovaniyaiz slabe indeksiranje. [8] Za ta izbor je treba dopolniti prichinekompyuterny&ldquo strani&rdquo- iskanju testi izucheniemspiskov literature člankov in zahteva issledovateleyi proizvajalci zdravilne snovi, uporabljene za doslednosti območju.

Najvišja stopnja dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya naključno, vendar v nekaterih primerih ti učinki prianalize več informativnyretrospektivnye (primer-kontrola) ali bodoči (kohorte) opazovalna študija. Kljub temu pa mnogi meta-analitiki menijo, da se samo rezultatyrandomizirovannyh kontroliranih študijah lahko uporablja v kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubila v primeru odločitve za vključitev članek v meta-analizprinimayut le na podlagi predhodnega opredelennyhkriteriev [10]. Treba je opozoriti, da je uporaba nevarnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontracepcijskih sredstev, ki temelji le raziskave narezultatah &ldquo-primerov in kontrol&rdquo-, vendar tehnično c preko randomizirovannyhkontroliruemyh raziskave zelo težkem ustanovitprichinu teh redkih neželenih učinkov, kot venoznyetrombozy in embolije pri mladih ženskah.

Protokol študije in rezultati kriteriiotsenki zdravljenja harakterpoluchaemoy določiti kvantitativne informacije. Meta-analizemogut biti težav, povezanih z vrednotenjem neobhodimostyupovtornoy. Na primer, lahko rešitev bytprinyato vključuje analizo issledovaniyadlitelnostyu 6 mesecev, rok ihukazyvaetsya v poročilih o preskusih &ldquo-več kot 3 mesece&rdquo-.

Posploševanje podatkov mora vsegdavklyuchat kritično sravnivaemyhissledovany oceni. Včasih okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sintezo iz majhnega števila študij ihnesopostavimosti seboj ali slabe izlozheniya.Nevozmozhno, na primer, združujejo študij psoriaze, ki se uporablja na cilj (tyazhestizabolevaniya indeks in prizadete površine) in subjektivne (analogni skali) parametre resnosti bolezni. Vnekotoryh nekaterih primerih zadostuje nadezhnyeispytaniya lahko kvalitativno razlikuje od mnozhestvadrugih, ki prav tako omogoča, da jih združiti rezultatydlya statistične analize. V tej situaciji razumnoyalternativoy lahko meta-analiza je &ldquo dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], ki ispolzuyuttakzhe odsotnost zanesljivih študij. V takihsluchayah dostupnyhissledovany opravili temeljito analizo in ugotavljanje, ali neiskazhennoyinformatsii dovolj za sprejemljivih zaključkov. V sklepih posleduyuschemsdelannye je treba preveriti vrandomizirovannom nadzorovani študiji.

V prisotnosti njihove statistične raziskave dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano in bolje oceniti učinek. Suschestvuyuttesty enotnost, večinoma niso zelo vysokoystatisticheskoy moči. Če testi kažejo obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kot naključne spremenljivke [12]. Z drugimi besedami, če upoštevamo vsak rezultat raziskave kakproyavlenie skupni učinek, in kažejo, da več razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah študiral. Heterogenost lahko obuslovlenarazlichiyami izbirna merila, protokoli in t.d.Neobhodimo ugotoviti vzrok označenih razlik mezhduotdelnymi testov. Podatki metodyobedineniya več in so različni, in je odvisna od značilnosti ihvybor razpoložljive kazalnike (dihotomni, zaporedna ali trajno) [12] .There združuje tehnike podatkov o preživetju [13] in med odmerkom in odzivom testnega [14] informativnostidiagnosticheskih [15].

Meta-analiza je bila opravljena, da se sintetizira razpoložljive informacije in bi EEB razumljivo, da bralec. Na žalost, chastoprihoditsya uporabiti precej težko statistika dlyainterpretatsii tip otnosheniyashansov ali (razmerje obetov) tveganja. V takih primerih, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristopi k razlagi podatkovno iznaibolee uporabnih meril je število bolnikov, ki so potrebni za zdravljenje, da bi dobili odinblagopriyatny rezultate ali preprečevanje odinneblagopriyatny izid. To je izračunana kot kvocient 1 zmanjšanja iabsolyutnogo tveganja [17]. Na primer, v klinicheskomissledovanii za obdelavo stekel predelavi 30% bolnikov, zdravljenje B - 10%. Zato je absolutno zmanjšanje tveganja 30-10 = 20% (ali 0,2), in hitrost vzorčenja je 1 / 0,2 = 5.Inymi besede zdraviti drugega pacienta (vsravnenii z obdelavo b) obdelava mora biti provedenoesche pri 5 bolnikih.

Kumulativna meta-analiz.Pozvolyaet graditi kumulativne krivulje nakopleniyaotsenok ko so novi podatki. Z uporabo te metode, J.Lau sod. [18] sta pokazala, da včasih krupnyeissledovaniya včasih dopolnjujejo predstavništvo obeffektivnosti, kar dokazuje v prejšnjem nebolshihispytaniyah. Na primer, že leta 1977 je bilo nakoplenodostatochno podatki, ki potrjujejo effektivnoststreptokinazy v akutni miokardni infarkt.

Bodoči meta-analiza. Dosih poudarek na združevanju uzheprovedennyh rezultatov raziskav. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza načrtovanih testov kotoryymozhno imenuje meta-analizo bodočega [19] .tak pristopom lahko izvedljivo v oblastyahmeditsiny, kjer je že ustanovljena obmenainformatsiey mreže in programov sodelovanja. V praksi vmestoprospektivnogo metaanalizi pogosto primenyayutprospektivno retrospektivno metaanaliza obedinyayanovye z že objavljenimi rezultati.

individualnyhdannyh meta-analiza. Opis kliničnih preskušanj pogosto vsegoprovoditsya dovolj temeljito, se zdi, da izuchenieindividualnyh podatkov v meta-analize, da se zagotovi neizkrivljeno okonchatelnuyuotsenku. Meta analiza, ki temelji na raziskavi rezultatovlecheniya posameznih pacientov, ki se imenuje meta-podatkov analizomindividualnyh [20]. Tak pristop je opisan v1971 leto izobraževanja [21], ki so na voljo člani tolkodlya skupina klinične študije imeyuschihdostup do zdravstvenih kartotek. V bližnji buduschemmeta-analize posameznih podatkov verjetno budetogranichivatsya hudih bolezni, zdravljenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogoča obobschitinformatsiyu pridobljeni iz različnih virov, znanstveno preverjen in ponovljiv način, ki daje številne prednosti. Še posebej so bili obedinenieissledovany ki podatki statisticheskinedostovernymi lahko zagotovi zanesljivo summarnyyrezultat. Med posplošitev lahko proyavitsyaneodnorodnost rezultate, preučujejo vzroke kotoroypozvolyaet razkrivajo nepričakovano klinični problemy.Naprimer, učinkovitost posamezne obravnave o posameznih značilnostih mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, lahko napovedati rezultate terapiiu ločeni skupini bolnikov, ki so etimiosobennostyami in testirajo to hipotezo v buduschihissledovaniyah. V meta-analizi so avtorji postoyannoobschayutsya s kolegi, izvajajo raziskave, da bi razjasnili nekatere vidike opublikovannyhimi sporočilo ali poiskati druge teste. V rezultateformiruyutsya informacijskih mrež, ki buduschemoblegchat izvaja individualno in prospektivnogometa analizo.

Izkrivljena vrednotenje. Suschestvuetneskolko razlogi za izkrivljanje v meta-analizi ocen. Vchastnosti je povezana z željo publikovatpolozhitelnye avtorja je in ne negativno. Predlozhenstatistichesky Postopek za identifikacijo podobnoeiskazhenie in odpravili v analizi [22]. Poleg tega je v občutljivosti analiza vrednotenje prinyatootsenivat skupno število testov z negativnim rezultatom (indeks zanesljivosti), ki bi bil potreben dlyapredotvrascheniya vsakem opazovanem polozhitelnogorezultata. Drugi možni vzroki izkrivljanje mogutbyt naslednje: (1) nepopolnost informatsionnogopoiska- (2) ni istochnikov- merila za izbor (3) predstavitev malomarnosti v originalnih sporočil. Pritraditsionnom opisna analiza razlogov za oshibokznachitelno več.

Združevanje raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritiki menijo, da je v njej&ldquo mešano jabolka z pomaranče&rdquo-, ainterpretatsiya rezultatov je nemogoče. [23] Odnakogramotno izvedli meta-analiza še zdaleč podobnyhkriticheskih pripomb, saj vključuje nalichiestrogih merila za izbiro študija in tschatelnyyanaliz obstoječe heterogenosti. mešanje dobro&ldquo-nekoliko drugačen sadje&rdquo- mozhetuluchshit vzorec homogenost uporabo metod razlichnyhstatisticheskih.

Omogočanje neopublikovannyhdannyh. V meta-analizi so avtorji poskušali razkriti na določenem območju vseissledovaniya -opublikovannye ali neobjavljenih. Čeprav posledniemogut biti metodološko šibka, vendar tschatelnayaotsenka kakovostne raziskave pred prehodom analizo vmete odpravlja to pomanjkljivost [24]

&ldquo, Zlati standard&rdquo-.tak standare splošno velja dobra študija provedennoeklinicheskoe z ustrezno zasnovo irazmer vzorec. Če obstaja več podobnyhissledovany meta-analiza zagotavlja neosporimyefakty. Težave se pojavijo, ko potekata rezultatovodnogo velike in številne majhne issledovaniy.Prichiny razlike morali izvedeti podrobnosti, skušnjavi, da se osredotoči na nepoddavayas rezultatykrupnogo raziskave. Primer takega raskhozhdeniyamogut zagotovi informacije o dinamiki preživetja bolnyhostrym miokardnega infarkta Nastalo vnutrivennogovvedeniya magnezijevim sulfatom [25]. Rezultati dvuhmeta-preskusov so pokazali zmanjšanje smertnostibolnyh, tako magnezijev sulfat je bil objavljen kakeffektivnoe, varna in poceni sredstvo lecheniyainfarkta infarkt. Toda spremljanje študija v 58000bolnyh (ISIS-4) niso potrdili sulfatamagniya učinkovitosti. Nekateri avtorji so uporabljali to zadevo kot povoddlya zavrnitve meta-analize, drugi pa plača pozornost napreimuschestva veliko randomizirovannyhissledovany, drugi podvomil testiranja sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlati standard&rdquo-Z drugimi besedami, je potrebna velika previdnost, tudi priispolzovanii &ldquo-zlati standard&rdquo-. To ne obstaja v skupni &ldquo-zlati standard&rdquo-, lahko specifična samo.

Ocena kakovosti. Predlozhenyrazlichnye metode posameznik vrednotenja preizkus. Nekotoryeiz so zelo zapleteni in vključujejo ispolzovaniebolee 30 kriterijev, ki dvoumne metode poleznosttakih. Po mojem mnenju je potrebno ocenjevanje proveryatzavisimost od meta-analiz otkachestvennyh komponent [26]. Če obstaja potreba libozavisimosti smo jo razlagajo.

Priprava sistematizirovannyhobzorov - je zelo zamudno delo, kotorayatrebuet skupno prizadevanje različnih strokovnjakov. Leta 1992 je ustanovil pridružitveni J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najbolj aktivno organizacijo, ki deluje vetoy regijo [27], in danes ima okoli 3000chlenov. Združenje predstavlja svyazannyhdrug omrežja z drugimi centri v različnih državah. V ramkahassotsiatsii obstajajo skupine vključeni v podatke o analizi iobobscheniem iz različnih kliničnih odsekov (npr shizofrenije, kapi ali menstrualnyerasstroystva) in regijami (npr običajna praksa) ilimetodicheskih pristopi (statistične metode pootdelnosti podatke o pacientu, računalnik). Ksotrudnichestvu Društvo vabi vse robovi. Namen združenja -Si izčrpen register vseh randomizirovannyhklinicheskih raziskave, potrebne za sostavleniyasistematizirovannyh pregledi, ki so vključeni v bazudannyh in distribuirane na CD-ROM-a [28].

Tradicionalni analizmeditsinskoy opisne informacije pogosto vodi do iskazhennoyotsenke rezultate. Alternativni pristop, kotoryypriobretaet narašča priljubljenost, s statistično analizo yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Zanesljivih sklepov, zahteva posebno nadzor. Posebna vnimaniesleduet glede na izbiro in kritičnega vrednotenja klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye posplošitev, ki izhajajo iz tschatelnosostavlennyh sistematičnih pregledov.

Fluoksetin in samoubiystva.Mnogie raziskovalci zaznali višje chastotusamoubiystv zdravljenje fluoksetina. Rezultatymeta ki jo določi proizvajalec, je pokazala nobenih razlik med poskusom prijave chastotysuitsidalnyh fluoksetinom iplatsebo, vendar smo pokazali, da je ta rezultatnedostatochno zanesljivi in ​​ne omogočajo sdelatokonchatelny sklep [29].

Nikotinski obliži. Izkazalo se je, da lise, ki vsebujejo nikotin, pomaga patsientambrosit kaditi. Mehanizem nikotin sproščanjem nevliyaet njihova učinkovitost [30].

Premenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analiza kliničnem zdravljenju predmenstrualnega sindromapokazal svojih neustreznega načrtovanja in ocenjevanja ispolzovanienesopostavimyh rezultatov [31].

Psihometrične testirovaniepozhilyh ljudi. Možnost uporabe psihometričnih testiranje boleekratkoy lestvica chtooblegchaet postopka preverjanja za bolnika in zdravnika [33].

Člen prevedeno iz ruskega jezika v Moskvi Center-dokazov na podlagi medicino prifakultete temeljnih Medicine, Moscow State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev in prof. V.A.Gorkov.Moskovsky center je bil ustanovljen s podporo EU Tacis Programmei Merck Foundation.

1. Dokazi, ki temelji na medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., siva R., GodwinJ, Peto R. Izogibanje velikih odstopanj v zmernih učinkov zdravljenja assessmentof -. Potreba forsystematic pregledi. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Aman E., Lau J. KupelnickB. s sod. Primerjava rezultatov metaanalizah ofrandomized nadzorom irials in priporočila ofclinical strokovnjaki. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za branje literature preglede. Lahko. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. stekla G. Primarno, secondaryand meta-analiza raziskav. Educ. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews od RCTs: kako Farmacevtski lahko Zdravniki andcolleagues prispevajo. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T. Pettersson U.Severe psoriaza - oralna terapija z newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. Retrospektiva in prospectiveidentification nadzorovanih poskusov: lekcije iz asurvey od porodničarjev in pediatrov. Pediatrija, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analiza / metaanaliza točka / protiutež: meta-analiza opazovalne študije. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Izboljšanje thequality in širjenje pregledov clinicalresearch. V: Lock S. (urednik). Prihodnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. Best evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 18/9.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta analiza ol klinične preizkuse. Kontrolirana ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjših kvadratov za metaanalizi survivaldata v različnih časih. Biometrija, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweediejem R., Rengersen K.Meta-analitične pristope k odmerka odzivni relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., Fahey M. Meta analitične metode fordiagnostic preskus natančnost. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W. Li Wan Po A. Theeffectiveness topikalno nanešenega kapsaicin. Ameta-analiza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sackett D. Thenumber potrebna za zdravljenje: klinično koristen ukrep oftreat-nega učinka. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Aman E., Jimenez-Silva J. et al. Kumulativni metaanaliza oftherapeutic irials za miokardni infarkt. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. Margitic S. Morgan T., Sager M. Eurberg C. Glavna spoznanja iz prospectivemeta analizo. J. Am. Geriatr. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta analiza literature ali individualne patientdаta: obstaja razlika. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Svetloba R. Smith P.Accumulating dokazi: Postopki za resolvingcontradictions med različnimi raziskav. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S., toplogrednih J.Selection modeli in problem datoteka predal. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Metaanaliza andits težave. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G., Ryan G.et al. Treba neobjavljeni podatki vključeni inmeia-analiz? JAMA, 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M. Smith G.Misleading metaanaliza. lekcije iz &ldquo-aneffective, varen, preprost&rdquo- poseg, ki wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. Grenlandija S. Canmeta-analiza bi jo reševali? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Kako se spopada z Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podatkov ofsystematic pregledi. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoksetin andsuicide: meta analiza in Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug varnost, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine pri prenehanju kajenja: metaanaliza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., Dornan J. Klinična preskušanja obravnav premenstrualsyndrome: kriterijev za vstop in lestvice za measuringtreatment rezultatov. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P. Li Wan Po A. Areterfenadine in astemizol niso pomirjevala antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B. Scott N., Liwan Po A. s sod. Psychometric profiliranje elderlyusing Cambridge kognitivno izpita. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.

A. Li Wan Po

University of Nottingham, Velika Britanija

Temelji na dokazih Farmakoterapija (dobesedno - farmakoterapijo nadokazatelstvah osnovi) zagotavlja najbolj učinkovito zdravljenje iekonomichnoe, ki temelji na najboljši dostupnyhdannyh. Takšno zdravljenje z zdravili prerez zdravilo na osnovi dokazov (Dokazi-Based Medicine), in vključuje iskanje, primerjava, sinteza irasprostranenie dobljene dokaze za ihispolzovaniya korist pacientov [1]. Tudi novyhrukovodstvah so pogosto zastarele podatke, arekomendatsii strokovnjaki v učbenikih in opisatelnyhobzorah z dokazi [2,3] ne podpira. Katalizatorji so trenutno v objavi o 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavlja približno 2 milliona stateyezhegodno [4]. Strokovni delavci in rukovoditelizdravoohraneniya hudi stiski kritične otsenkeogromnoy informacij, ki je služil kot dlyapoyavleniya koncept podlagi dokazi podprte medicine.

V farmakoterapije dokazatelstvapoluchayut iz različnih virov, vključno s preiskavami rezultatyklinicheskih, opisi primerov iklinichesky izkušnje. Po oceni švedski sveta potehnologii v zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz teh virov se razlikuje podostovernosti in zmanjšuje v naslednjem vrstnem redu: 1) randomizirano kontrolirano ispytanie- 2) ne randomizirano preskušanje z istočasnim krmiljenjem 3) nerandomizirani preskušanje z istoricheskimkontrolem- 4) kohorte issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-primerov in kontrol&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh primerih.

Pred uvedbo farmakoterapije poskusov kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym tako na osebnih priporočil spetsialistov.Lichny izkušenj je pomembno za oblikovanje hipotez, vendar zelo uporaben za kvantitativno analizo zaradi pristranskosti ocenah veliko verjetnostjo izkrivljanje.

Video: Naravni antibiotik Tsetrazin 067-98-62-669 Nakup Cena Mnenja Sestavine dostava v Ukrajini

Informacije o farmakoterapijo obychnosummiruyutsya opisnih mnenj, predvsem nedostatkomkotoryh je možnost oblikovanja neadekvatnyhpredstavleny prednosti in slabosti iliinogo zdravljenja. Da bi zmanjšali podobnyeiskazheniya uporabo znanstveno in sistematičen pristop, ki se imenuje meta-analizo [5]. Zmogljiv razvojno delo je poluchilv Cochran Association [6]. Meta-analiza vključuje 6 stopenj vsi bili določeni v protokolu, kot v študiji lyubomnauchnom: Ugotavljanje osnovni namen Analizne metode za izbiro rezultatom ocenjevanja sistematizirovannyypoisk sinteze informacij analize kvantitativnih informacij je z uporabo statističnih metod, interpretacijo rezultatov.

Namen sistematičnega obzoradolzhna treba jasno opredeliti, na primer, se ustavi limaz aciklovir herpes razvijejo poškodbe drugotnega pomena, lahko vključujejo naslednje: ali je mazilo zmanjšuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy izpuščaj ali tveganje za okužbo? Čeprav je celotna učinkovitost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah brez dvoma, vendar na zastavljena vprašanja odnoznachnootvetit posamično slozhno.Konechno, lahko meta-analiza je treba predložiti netolko glavni, pa tudi nekaj manjših (sekundarni) namene.

Ukrepi klinicheskogorezultata Določitev - ena izmed najtežjih nalog priplanirovanii meta-analize. Kaj, na primer, razumeti podtyazhestyu okužbe herpes pri zdravljenju mazila satsiklovirom? Če bi ga ocenila v skladu z objektivnimi (lezij prostoru) ali subjektivnih (srbenje, bolečine) parametre? Kako se primerjajo s splošno oceno? Luchsheli izberejo eno skupno oceno? V dermatologiipredpochtenie običajno daje mnenja bolnika [7], čeprav nekatere študije resnost zudaotsenivalas zdravnik. Pri analizi rezultatov lecheniyahronicheskih razširjene bolezni prenebrechneposredstvennym učinek in poskušali oceniti meneezametnye ampak verjetno bolj pomembne vidike zdravljenja, vchastnosti njen vpliv na kakovost bolnikovega življenja. Prichemneobhodimo preveriti informativne način otsenkikachestva življenja. Ta proces je dolgotrajen in drag, norezultaty pridobljeni z uporabo nepreizkušene metode, je malo verjetno, da bo praktičen pomen.

V nekaterih primerih je rezultat farmakoterapije dostovernootsenit težko. Na primer, za odkrivanje zmanjšanje incidence zlomov kosti ubolnyh osteoporoze zahteva dolge issledovaniyaprofilakticheskih zdravil. V podobnoysituatsii želeli uporabljati tako imenovani&ldquo-nadomestna&rdquo- merila uspešnosti, kot so metabolizma ali kostne gostote tkani.No preuči svojo dinamično Kazalnik uspešnosti lecheniyamozhno le, če to dovoljuje nadezhnoprognozirovat dejanske klinične izide.

Iskanje informacij dlyameta analize zahteva izkušnje. Ko otsutstviisistematizirovannogo pristop bo mnoge pomembne issledovaniyamogut zgrešil. Tudi s skrbnim kompyuternompoiske ni vedno mogoče najti potrebne issledovaniyaiz slabe indeksiranje. [8] Za ta izbor je treba dopolniti prichinekompyuterny&ldquo strani&rdquo- iskanju testi izucheniemspiskov literature člankov in zahteva issledovateleyi proizvajalci zdravilne snovi, uporabljene za doslednosti območju.

Najvišja stopnja dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya naključno, vendar v nekaterih primerih ti učinki prianalize več informativnyretrospektivnye (primer-kontrola) ali bodoči (kohorte) opazovalna študija. Kljub temu pa mnogi meta-analitiki menijo, da se samo rezultatyrandomizirovannyh kontroliranih študijah lahko uporablja v kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubila v primeru odločitve za vključitev članek v meta-analizprinimayut le na podlagi predhodnega opredelennyhkriteriev [10]. Treba je opozoriti, da je uporaba nevarnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontracepcijskih sredstev, ki temelji le raziskave narezultatah &ldquo-primerov in kontrol&rdquo-, vendar tehnično c preko randomizirovannyhkontroliruemyh raziskave zelo težkem ustanovitprichinu teh redkih neželenih učinkov, kot venoznyetrombozy in embolije pri mladih ženskah.

Protokol študije in rezultati kriteriiotsenki zdravljenja harakterpoluchaemoy določiti kvantitativne informacije. Meta-analizemogut biti težav, povezanih z vrednotenjem neobhodimostyupovtornoy. Na primer, lahko rešitev bytprinyato vključuje analizo issledovaniyadlitelnostyu 6 mesecev, rok ihukazyvaetsya v poročilih o preskusih &ldquo-več kot 3 mesece&rdquo-.

Posploševanje podatkov mora vsegdavklyuchat kritično sravnivaemyhissledovany oceni. Včasih okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sintezo iz majhnega števila študij ihnesopostavimosti seboj ali slabe izlozheniya.Nevozmozhno, na primer, združujejo študij psoriaze, ki se uporablja na cilj (tyazhestizabolevaniya indeks in prizadete površine) in subjektivne (analogni skali) parametre resnosti bolezni. Vnekotoryh nekaterih primerih zadostuje nadezhnyeispytaniya lahko kvalitativno razlikuje od mnozhestvadrugih, ki prav tako omogoča, da jih združiti rezultatydlya statistične analize. V tej situaciji razumnoyalternativoy lahko meta-analiza je &ldquo dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], ki ispolzuyuttakzhe odsotnost zanesljivih študij. V takihsluchayah dostupnyhissledovany opravili temeljito analizo in ugotavljanje, ali neiskazhennoyinformatsii dovolj za sprejemljivih zaključkov. V sklepih posleduyuschemsdelannye je treba preveriti vrandomizirovannom nadzorovani študiji.

V prisotnosti njihove statistične raziskave dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano in bolje oceniti učinek. Suschestvuyuttesty enotnost, večinoma niso zelo vysokoystatisticheskoy moči. Če testi kažejo obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kot naključne spremenljivke [12]. Z drugimi besedami, če upoštevamo vsak rezultat raziskave kakproyavlenie skupni učinek, in kažejo, da več razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah študiral. Heterogenost lahko obuslovlenarazlichiyami izbirna merila, protokoli in t.d.Neobhodimo ugotoviti vzrok označenih razlik mezhduotdelnymi testov. Podatki metodyobedineniya več in so različni, in je odvisna od značilnosti ihvybor razpoložljive kazalnike (dihotomni, zaporedna ali trajno) [12] .There združuje tehnike podatkov o preživetju [13] in med odmerkom in odzivom testnega [14] informativnostidiagnosticheskih [15].

Meta-analiza je bila opravljena, da se sintetizira razpoložljive informacije in bi EEB razumljivo, da bralec. Na žalost, chastoprihoditsya uporabiti precej težko statistika dlyainterpretatsii tip otnosheniyashansov ali (razmerje obetov) tveganja. V takih primerih, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristopi k razlagi podatkovno iznaibolee uporabnih meril je število bolnikov, ki so potrebni za zdravljenje, da bi dobili odinblagopriyatny rezultate ali preprečevanje odinneblagopriyatny izid. To je izračunana kot kvocient 1 zmanjšanja iabsolyutnogo tveganja [17]. Na primer, v klinicheskomissledovanii za obdelavo stekel predelavi 30% bolnikov, zdravljenje B - 10%. Zato je absolutno zmanjšanje tveganja 30-10 = 20% (ali 0,2), in hitrost vzorčenja je 1 / 0,2 = 5.Inymi besede zdraviti drugega pacienta (vsravnenii z obdelavo b) obdelava mora biti provedenoesche pri 5 bolnikih.

Kumulativna meta-analiz.Pozvolyaet graditi kumulativne krivulje nakopleniyaotsenok ko so novi podatki. Z uporabo te metode, J.Lau sod. [18] sta pokazala, da včasih krupnyeissledovaniya včasih dopolnjujejo predstavništvo obeffektivnosti, kar dokazuje v prejšnjem nebolshihispytaniyah. Na primer, že leta 1977 je bilo nakoplenodostatochno podatki, ki potrjujejo effektivnoststreptokinazy v akutni miokardni infarkt.

Bodoči meta-analiza. Dosih poudarek na združevanju uzheprovedennyh rezultatov raziskav. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza načrtovanih testov kotoryymozhno imenuje meta-analizo bodočega [19] .tak pristopom lahko izvedljivo v oblastyahmeditsiny, kjer je že ustanovljena obmenainformatsiey mreže in programov sodelovanja. V praksi vmestoprospektivnogo metaanalizi pogosto primenyayutprospektivno retrospektivno metaanaliza obedinyayanovye z že objavljenimi rezultati.

individualnyhdannyh meta-analiza. Opis kliničnih preskušanj pogosto vsegoprovoditsya dovolj temeljito, se zdi, da izuchenieindividualnyh podatkov v meta-analize, da se zagotovi neizkrivljeno okonchatelnuyuotsenku. Meta analiza, ki temelji na raziskavi rezultatovlecheniya posameznih pacientov, ki se imenuje meta-podatkov analizomindividualnyh [20]. Tak pristop je opisan v1971 leto izobraževanja [21], ki so na voljo člani tolkodlya skupina klinične študije imeyuschihdostup do zdravstvenih kartotek. V bližnji buduschemmeta-analize posameznih podatkov verjetno budetogranichivatsya hudih bolezni, zdravljenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogoča obobschitinformatsiyu pridobljeni iz različnih virov, znanstveno preverjen in ponovljiv način, ki daje številne prednosti. Še posebej so bili obedinenieissledovany ki podatki statisticheskinedostovernymi lahko zagotovi zanesljivo summarnyyrezultat. Med posplošitev lahko proyavitsyaneodnorodnost rezultate, preučujejo vzroke kotoroypozvolyaet razkrivajo nepričakovano klinični problemy.Naprimer, učinkovitost posamezne obravnave o posameznih značilnostih mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, lahko napovedati rezultate terapiiu ločeni skupini bolnikov, ki so etimiosobennostyami in testirajo to hipotezo v buduschihissledovaniyah. V meta-analizi so avtorji postoyannoobschayutsya s kolegi, izvajajo raziskave, da bi razjasnili nekatere vidike opublikovannyhimi sporočilo ali poiskati druge teste. V rezultateformiruyutsya informacijskih mrež, ki buduschemoblegchat izvaja individualno in prospektivnogometa analizo.

Izkrivljena vrednotenje. Suschestvuetneskolko razlogi za izkrivljanje v meta-analizi ocen. Vchastnosti je povezana z željo publikovatpolozhitelnye avtorja je in ne negativno. Predlozhenstatistichesky Postopek za identifikacijo podobnoeiskazhenie in odpravili v analizi [22]. Poleg tega je v občutljivosti analiza vrednotenje prinyatootsenivat skupno število testov z negativnim rezultatom (indeks zanesljivosti), ki bi bil potreben dlyapredotvrascheniya vsakem opazovanem polozhitelnogorezultata. Drugi možni vzroki izkrivljanje mogutbyt naslednje: (1) nepopolnost informatsionnogopoiska- (2) ni istochnikov- merila za izbor (3) predstavitev malomarnosti v originalnih sporočil. Pritraditsionnom opisna analiza razlogov za oshibokznachitelno več.

Združevanje raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritiki menijo, da je v njej&ldquo mešano jabolka z pomaranče&rdquo-, ainterpretatsiya rezultatov je nemogoče. [23] Odnakogramotno izvedli meta-analiza še zdaleč podobnyhkriticheskih pripomb, saj vključuje nalichiestrogih merila za izbiro študija in tschatelnyyanaliz obstoječe heterogenosti. mešanje dobro&ldquo-nekoliko drugačen sadje&rdquo- mozhetuluchshit vzorec homogenost uporabo metod razlichnyhstatisticheskih.

Omogočanje neopublikovannyhdannyh. V meta-analizi so avtorji poskušali razkriti na določenem območju vseissledovaniya -opublikovannye ali neobjavljenih. Čeprav posledniemogut biti metodološko šibka, vendar tschatelnayaotsenka kakovostne raziskave pred prehodom analizo vmete odpravlja to pomanjkljivost [24]

&ldquo, Zlati standard&rdquo-.tak standare splošno velja dobra študija provedennoeklinicheskoe z ustrezno zasnovo irazmer vzorec. Če obstaja več podobnyhissledovany meta-analiza zagotavlja neosporimyefakty. Težave se pojavijo, ko potekata rezultatovodnogo velike in številne majhne issledovaniy.Prichiny razlike morali izvedeti podrobnosti, skušnjavi, da se osredotoči na nepoddavayas rezultatykrupnogo raziskave. Primer takega raskhozhdeniyamogut zagotovi informacije o dinamiki preživetja bolnyhostrym miokardnega infarkta Nastalo vnutrivennogovvedeniya magnezijevim sulfatom [25]. Rezultati dvuhmeta-preskusov so pokazali zmanjšanje smertnostibolnyh, tako magnezijev sulfat je bil objavljen kakeffektivnoe, varna in poceni sredstvo lecheniyainfarkta infarkt. Toda spremljanje študija v 58000bolnyh (ISIS-4) niso potrdili sulfatamagniya učinkovitosti. Nekateri avtorji so uporabljali to zadevo kot povoddlya zavrnitve meta-analize, drugi pa plača pozornost napreimuschestva veliko randomizirovannyhissledovany, drugi podvomil testiranja sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlati standard&rdquo-Z drugimi besedami, je potrebna velika previdnost, tudi priispolzovanii &ldquo-zlati standard&rdquo-. To ne obstaja v skupni &ldquo-zlati standard&rdquo-, lahko specifična samo.

Ocena kakovosti. Predlozhenyrazlichnye metode posameznik vrednotenja preizkus. Nekotoryeiz so zelo zapleteni in vključujejo ispolzovaniebolee 30 kriterijev, ki dvoumne metode poleznosttakih. Po mojem mnenju je potrebno ocenjevanje proveryatzavisimost od meta-analiz otkachestvennyh komponent [26]. Če obstaja potreba libozavisimosti smo jo razlagajo.

Priprava sistematizirovannyhobzorov - je zelo zamudno delo, kotorayatrebuet skupno prizadevanje različnih strokovnjakov. Leta 1992 je ustanovil pridružitveni J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najbolj aktivno organizacijo, ki deluje vetoy regijo [27], in danes ima okoli 3000chlenov. Združenje predstavlja svyazannyhdrug omrežja z drugimi centri v različnih državah. V ramkahassotsiatsii obstajajo skupine vključeni v podatke o analizi iobobscheniem iz različnih kliničnih odsekov (npr shizofrenije, kapi ali menstrualnyerasstroystva) in regijami (npr običajna praksa) ilimetodicheskih pristopi (statistične metode pootdelnosti podatke o pacientu, računalnik). Ksotrudnichestvu Društvo vabi vse robovi. Namen združenja -Si izčrpen register vseh randomizirovannyhklinicheskih raziskave, potrebne za sostavleniyasistematizirovannyh pregledi, ki so vključeni v bazudannyh in distribuirane na CD-ROM-a [28].

Video: Ne bodi idiot! HIV obstaja

Tradicionalni analizmeditsinskoy opisne informacije pogosto vodi do iskazhennoyotsenke rezultate. Alternativni pristop, kotoryypriobretaet narašča priljubljenost, s statistično analizo yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Zanesljivih sklepov, zahteva posebno nadzor. Posebna vnimaniesleduet glede na izbiro in kritičnega vrednotenja klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye posplošitev, ki izhajajo iz tschatelnosostavlennyh sistematičnih pregledov.

Fluoksetin in samoubiystva.Mnogie raziskovalci zaznali višje chastotusamoubiystv zdravljenje fluoksetina. Rezultatymeta ki jo določi proizvajalec, je pokazala nobenih razlik med poskusom prijave chastotysuitsidalnyh fluoksetinom iplatsebo, vendar smo pokazali, da je ta rezultatnedostatochno zanesljivi in ​​ne omogočajo sdelatokonchatelny sklep [29].

Nikotinski obliži. Izkazalo se je, da lise, ki vsebujejo nikotin, pomaga patsientambrosit kaditi. Mehanizem nikotin sproščanjem nevliyaet njihova učinkovitost [30].

Premenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analiza kliničnem zdravljenju predmenstrualnega sindromapokazal svojih neustreznega načrtovanja in ocenjevanja ispolzovanienesopostavimyh rezultatov [31].

Psihometrične testirovaniepozhilyh ljudi. Možnost uporabe psihometričnih testiranje boleekratkoy lestvica chtooblegchaet postopka preverjanja za bolnika in zdravnika [33].

Člen prevedeno iz ruskega jezika v Moskvi Center-dokazov na podlagi medicino prifakultete temeljnih Medicine, Moscow State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev in prof. V.A.Gorkov.Moskovsky center je bil ustanovljen s podporo EU Tacis Programmei Merck Foundation.

1. Dokazi, ki temelji na medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., siva R., GodwinJ, Peto R. Izogibanje velikih odstopanj v zmernih učinkov zdravljenja assessmentof -. Potreba forsystematic pregledi. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Aman E., Lau J. KupelnickB. s sod. Primerjava rezultatov metaanalizah ofrandomized nadzorom irials in priporočila ofclinical strokovnjaki. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za branje literature preglede. Lahko. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. stekla G. Primarno, secondaryand meta-analiza raziskav. Educ. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews od RCTs: kako Farmacevtski lahko Zdravniki andcolleagues prispevajo. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T. Pettersson U.Severe psoriaza - oralna terapija z newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. Retrospektiva in prospectiveidentification nadzorovanih poskusov: lekcije iz asurvey od porodničarjev in pediatrov. Pediatrija, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analiza / metaanaliza točka / protiutež: meta-analiza opazovalne študije. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Izboljšanje thequality in širjenje pregledov clinicalresearch. V: Lock S. (urednik). Prihodnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. Best evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 18/9.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta analiza ol klinične preizkuse. Kontrolirana ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjših kvadratov za metaanalizi survivaldata v različnih časih. Biometrija, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweediejem R., Rengersen K.Meta-analitične pristope k odmerka odzivni relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., Fahey M. Meta analitične metode fordiagnostic preskus natančnost. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W. Li Wan Po A. Theeffectiveness topikalno nanešenega kapsaicin. Ameta-analiza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sackett D. Thenumber potrebna za zdravljenje: klinično koristen ukrep oftreat-nega učinka. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Aman E., Jimenez-Silva J. et al. Kumulativni metaanaliza oftherapeutic irials za miokardni infarkt. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. Margitic S. Morgan T., Sager M. Eurberg C. Glavna spoznanja iz prospectivemeta analizo. J. Am. Geriatr. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta analiza literature ali individualne patientdаta: obstaja razlika. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Svetloba R. Smith P.Accumulating dokazi: Postopki za resolvingcontradictions med različnimi raziskav. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S., toplogrednih J.Selection modeli in problem datoteka predal. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Metaanaliza andits težave. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G., Ryan G.et al. Treba neobjavljeni podatki vključeni inmeia-analiz? JAMA, 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M. Smith G.Misleading metaanaliza. lekcije iz &ldquo-aneffective, varen, preprost&rdquo- poseg, ki wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. Grenlandija S. Canmeta-analiza bi jo reševali? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Kako se spopada z Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podatkov ofsystematic pregledi. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoksetin andsuicide: meta analiza in Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug varnost, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine pri prenehanju kajenja: metaanaliza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., Dornan J. Klinična preskušanja obravnav premenstrualsyndrome: kriterijev za vstop in lestvice za measuringtreatment rezultatov. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P. Li Wan Po A. Areterfenadine in astemizol niso pomirjevala antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B. Scott N., Liwan Po A. s sod. Psychometric profiliranje elderlyusing Cambridge kognitivno izpita. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.