Farmakologija prenašanje in varnost skupini protimikrobnih učinkovin drog ftorhinolonov- redke in zelo redke neželene dogodke

Varnostna ocena tolerance pri bolnikih ali skupina izdelkov drog določenega razreda himicheskihveschestv z dejstvom, da je študij eksperimentalnyetoksikologicheskie v študijah na živalih nevsegda lahko dajejo popolne slike vozmozhnyhnezhelatelnyh učinkov zdravila na kliniki, absolyutnotochno ugotovili kontraindikacije za njeno uporabo iliprognozirovat vseh možnih stranskih učinkov zapleteno. Primnogotsentrovyh klinični poskusi tudi vsegdamozhno prepoznajo redke neželene učinke, še posebej ochenredkie povezano z individualnimi intolerance iliosobennostyami patologije v posameznem pacientu. Tolkoshirokoe uporabo v medicinski praksi (inogdadostatochno dolgo obdobje) naredi poln mereobektivno oceni prenašanju in varnost gruppylekarstvennyh sredstva in posamezne droge. Opytklinicheskogo aplikacija FC vazhnoeznachenie ponazarja tudi časovni dejavnik, rezultate shirokogoprimeneniya drog in študij mehanizmovtoksikologicheskih učinke za oceno varnosti, prenašanja, redke neželene učinke, vprašanje strogih kontraindikacij obobosnovannosti primeneniyuetih drog v pediatriji.
Tabela 2. Glavni preparatygruppy FH *

Sl. 2. Kemični stroenienovyh PC

Oblastklinicheskogo zahtevek FC zastopana v splošni obliki NARIS. 1 in tabeli. 1 prikazuje osnovne vazhneyshiesvoystva formulacije, ki določajo njihovo vrednost pri zdravljenju različnih vysokuyueffektivnost bakterialnyhinfektsy in širokih indikacij. Do začetka leta 2000. razvili več kot 30 zdravil v PC skupine, okoli 10 do dovolj široko uporabljajo v klinicheskoypraktike. V Rusiji so registrirane in se uspešno uporabljajo dlitelnoevremya pet zdravil: norfloksacina (prvi od priporočenega PC), ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin in lomefloksatsin.Krome Poleg tega je v zadnjih letih resno vnimanieklinitsistov pritegnil nov računalnik, ki harakterizuyutsyabolee visoko aktivnost proti pnevmokoki inekotoryh drugi streptokoki , klamidija, Mycoplasma, mikobakterije in anaerobnih [1, 2, 6-8]. Ti preparatamotnosyatsya levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin, klinafloksatsin, gatifloksacin, trovafloksacin inekotorye drugi (kartici. 2, sl. 2).
Vendar pa rezultati shirokogoprimeneniya v klinični praksi dva računalnika z učinkovitostjo vysokoyklinicheskoy (!) - temafloksacin igrepafloksatsin - so bile prepovedane za uporabo naosnovanii odkrili stranskih učinkov, kotoryerastsenivalis kot nevarna za življenje bolnika, atrovafloksatsin strogo omejena na uporabo zaradi riskanekotoryh resnih neželenih učinkih, kljub naochevidnye pomemben antimikrobno in farmakokineticheskiesvoystva in določil visoko klinicheskuyueffektivnost.
Ob istem času nabrali klinične izkušnje in izuchenievozmozhnogo mehanizem hondrotoksichnosti PC, obnaruzhennoytolko poskus resno postavlja vprašanje operesmotre strogih kontraindikacij za primeneniyuetih drog v pediatriji.
Tabela 3. Hondrotoksichnost6-CNF in nesubstituiranega 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

C zreniyazavisimosti točka med kemijsko strukturo in biologicheskimisvoystvami 20 let študija toksikološki svoystvFH prejete podatke o učinku fluorida v tem polozheniitsikla povečanje toksičnosti spojin ilizavisimosti kateremkoli toksikološki harakteristikot uvajanje fluora v legi 6 [1, 6, 9]. Fluoro vstrukture kinolon trdno vezan v molekuli in nevysvobozhdaetsya v telesu med presnovo ilikakih koli kemičnih transformacij, vendar nelzyaprovodit vzporedno med temi drogami in fluoridov (npr natrijev fluorid), ki se lahko vysvobozhdatsvobodny fluoro in zato kažejo harakternyedlya ionskega fluor pozitiven in otritsatelnyesvoystva. Vsi metaboliti so 6-fluoro FC vsebuje kinolonski polozhenii6 th cikla in kot tudi matično zdravilo, so 6-fluoro derivati ​​4-kinolonske-3-karbonovoykisloty (ali njegovega analoga).
Tabela 5. Večina veroyatnyepobochnye reakcije značilni za FC [1-3 11-13, 23-29]

Osobennostitoksikologii FC povezana s strukturo piridonska, namesto skarboksilnoy skupino pri položaju 3 in harakteromzamestiteley pri legah 1, 5, 7 in 8 v molekulehinolona. S skupino COOH pri legi 3, proiskhoditobrazovanie ti kelatni kompleksi (vezave) z di- in trivalentnimi kationi metallov.Eto zmanjšuje antimikrobno aktivnost PC in priprimenenii pripravkov v notranjosti - ihvsasyvanie upočasni, kar zmanjšuje njihovo terapevticheskuyueffektivnost. Tvorba kelatov kompleksov s pervuyuochered magnezijevih kationi so, očitno, povzroča odnoyiz hondrotoksicheskogo učinek nonfluorinated (CNF) in fluorirani kinoloni (PC), ker imajo splošno substituent idrugie na položaju 3. vplivom toksikoloških značilnosti zamestiteleypo 1., 5 7 in 8 v splošni obliki zastopa NARIS. 3. Glede na naravo substituentov in v določenih položajih ihmesta cikel lahko usileniefoto-, genotipa, hepatotoksičnimi, nevrotoksičnih in nekotoryhdrugih kliničnih učinkov je nezaželeno zlasti uvedba halogen (fluor ali klor) v položaju 8 gotsikla (za razliko od uprave pri legi 6) suschestvennousilivaet fotosenzibilizirnega lastnosti FC [1, 2, 6, 9,11-13].
Tabela 6. Pogostost (razpon,%) na glavni pobochnyhreaktsy računalnikom [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Sl. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC in kinoloni: zavezujoča kationovMg ++ potrebna za normalen razvoj hondrocitov unepolovozrelyh živali

Prieksperimentalnom toksikološke raziskave FC kromeopredeleniya akutne, subakutne in kronične vrednotenje toksičnosti spojin je priporočena za klinicheskogoizucheniya, opravljena na naslednjih slikah: [13]
-hondrotoksichnost;
- nevrotoksičnost;
- fototoksičnosti;
- nefrotoksičnost;
- kardiotoksičnost;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-teratogenost;
-mutagenost;
-rakotvornost.
Histološke študije so potrebne v razlichnyesroki po uporabi drog.
FC, uporaba rekomendovannyedlya v medicinski praksi, ne proyavlyayutmutagennogo ukrepe na celicah sesalcev, ki ne razpolagajo teratogeni in rakotvoren učinek in nevliyayut reproduktivne funkcije. Ti himicheskiesoedineniya - 6-fluorokinolonskih derivati, kotoryeharakterizuyutsya mutagenih učinkov proti kletokmlekopitayuschih kljub visoki antimikrobnuyuaktivnost ni mogoče priporoča kliničnim kakantimikrobnye kemoterapevtska zdravila. Možno je, da nekatere med njimi so obresti kakprotivoopuholevye sredstev.
Tabela 11. Novi FHmoksifloksatsin: prenašanje in neželene učinke [26-29,35, 38, 39, v spreminjanje]

Za otsenkibezopasnosti PC v kliniki za podatke prvega vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti (tabeli. 3). Etotvopros enako velja za CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie za uporabo v pediatriji Resno FC pomanjkljivost, zaradi njihove dokazane učinkovitosti in dobrih vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi bolnikov. Omejitev uporabe FC pri otrocih mladostnikih (t.j., za celotno obdobje rasti in razvitiyakostno-sklepnega sistema) povezan z hondrotoksichnostyuetih pripravami poskusnih živali. Kot PC in CNF povzročajo motnje razvitiyahryaschevoy tkiva v poskusu v nezrelih (!) Živali v določeni starostni diapazone.Termin "hondrotoksichnost" bolj natančno kot"artrotoksichnost", Definira to osobennostdeystviya drog kvinolonski razred. Hondrotoksichnostne opisano za druge droge klassovhimicheskih snovi. Kinoloni za to nepremičnino vpervyebylo ustanovljena leta 1977 pri poskusih na psih z vopytah CNF in nadaljnje študije so pokazale, in dlyaFH. V poskusu, mladiči različnih pasem psov in upotomstva različnih vrst glodavcev, ko jim je predstavil NFHili FH nastanek resnih strukturnih sprememb vtkani hrustanca: razvojno motnjo hrustanca ihondrotsitov tkivo, tvorba erozij, mehurje, schelevidnyhrasschepleny hrustanca (razpok), oslabljene funktsiiopornyh sklepov, ki so bile zabeležene etiizmeneniya . Učinek tega dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena in drugačno občutljivost na različne vidovzhivotnyh FC in CNF [1-3, 10, 13, 14]. Ob niso opazili polovozrelyhosobey razvojne motnje hrustančnega tkiva, razen za poskuse s pefloksacin, je kogdahondrotoksichnost odkrita samo posledlitelnogo (12 mesecev) dajanje za zelo visoke dnevni odmerek Odrasli sobakamv - 140 mg / kg [13,14].
Detalnoizuchaetsya mehanizem hondrotoksichnosti. Ta lastnost kakby stanj, povezanih predvsem z funktsieyosnovnoy kinolonov strukturo - strukturoypiridona, ki definira in antimikrobnyesvoystva. Zdaj je mogoče z dovolj stepenyuuverennosti pravijo, da poškodbe hrustanca tkiva ueksperimentalnyh živali odvisen pomanjkanja magnezija, ki je nastala v hrustančnih struktur v rezultateobrazovaniya kelatov komplekse z ionamimagniya kinoloni (sl. 4). Magnezij je bistven za DNK normalnogoformirovaniya hondrocitov [1, 2, 10, 13-17]. Torej Kakva River predvsem toksikološki podatki opredelyayutvozmozhnye stranskih učinkov in potencialne opasnostpreparata so bile uvedene kontraindikacije za uporabo CFC otrok in mladostnikov. Vendar pa stroge omejitve dlyaprimeneniya CNF v pediatriji za istega razloga tako predusmotreno- porno je - tudi obyasnimyyparadoks. CNF za precej dolgo časa, od leta 1962 do 1963, so bile uporabljene v otroških bezsuschestvennyh omejitve in kateri koli kliničnega razvoja dannyhpo hude bolezni sklepov, ahondrotoksichnost eksperiment za CNF bylaustanovlena le 1977-1978. FH so podvergnutyizucheniyu na hondrotoksichnost pred začetkom njihovega študijskega vklinike in takoj po tem kazalniku so bile prepovedane kprimeneniyu v pediatriji. Uvod v PC klinicheskuyupraktiku (zgodnjih 80. letih) in tudi sovpada z vvedeniemdostatochno stroge zahteve za varnost drog, amehanizm hondrotoksichnosti še ni bilo raziskano. Odnakozhizn včasih kar precejšnje prilagoditve nekotoryepravila. Visoko zmogljiv računalnik in horoshayaperenosimost odraslih bolnikov dovoljen poslednie10 let (!) Če želite uporabljati računalnik v pediatrični praksi in upodrostkov v okužb ineeffektivnosti prejšnje zdravljenje življenjsko nevarne, in sicer, življenjske odčitki, več kot 10 000 otrok (tomchisle v prvih mesecih življenja) in mladostnikih [1-3, 10, 17] .V pediatrični praksi v podroben klinicheskihissledovaniyah različni avtorji [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos podatki, ki potrjujejo sleduyuschihpokazateley hondrotoksichnost FH vklinicheskoy praksa, ki temelji:
-klinični tokovi in ​​prehodno harakterarazvivavshihsya v nekaterih primerih sklepih in artropatiji;
- rentgenovskihissledovany podatki in jedrska magnetna resonanca - NMR (v primerjavi s nadzor zavezujoče gruppamidetey in mladostnikov, ki niso prejele računalnik);
- Informacije gistologicheskihissledovany s smrtnim izidom pri bolnikih z aplastične anemije in smukovistsidozom prejme dlyalecheniya okužb PC;
- Po catamnesis.
Zdravniki [18-20] so raziskovali vprašanja prenašanje FC razlichnyhvozrastnyh otroške skupine in se uporabljajo pri otrocih in mladostnikih smukovistsidozom FC ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin za zdravljenje okužb z nižjo dyhatelnyhputey temeljijo na primerjalni klinicheskihissledovany, ki vključuje podatke o NMR, histologijo in rezultate analize sinovialne tekočine in rassmatrivayutartralgii artropatiji ki nastanejo med terapijo FC Samo kakproyavleniya sinovitis in sinoviopaty brez spremstva poškodbe hrustanca, kjer upatsient v ustrezno nagnjenost kartropatiyam v anamneze- pozorni na vozmozhnostrazvitiya artropatije pri dodeljevanju FH otrok srevmaticheskimi artritisa v zgodovini. Zanimivo je, da chtochastota razvoj artropatiji pri otrocih z FH neprevyshaet zdravljenje in včasih manjša od pogostosti teh reakcij uvzroslyh bolnikov.
Najbolj pogosto pri otrocih in mladostnikih za zdravje pokazaniyamprimenyalsya ciprofloksacin [3, 17], in pefloksacin, ofloksacin, norfloksacinom, vendar preimuschestvennoeispolzovanie zadnjih treh zdravil za določitev pokadostatochno težko. Na podlagi zbranih obshirnyhklinicheskih in eksperimentalnih podatkov v mezhdunarodnyhissledovaniyah, vključno z Rusijo, resne obsuzhdaetsyavopros o zakonitosti kontraindikacij FHV Pediatrics.
Omejitve VYaponii FH posnet dlyanorfloksatsina- v Angliji, če vozmozhnostprimeneniya FC hude okužbe z predvaritelnymanalizom položaja v smislu koristi / tveganja ipodrostkov pri otrocih s cistično fibrozo sta dva -tsiprofloksatsin drog in ofloksacin - že davnovklyucheny med sredstvi za zdravljenje ali profilaktikiretsidivov okužbe dihal (rekomendatsiiTsentra cistična fibroza, Danska) - PC na osnovaniiprotokola "Aplazija-99 Inštitut za hematologijo Ruske federacije"upoštevajo med zdravili za zdravljenje infektsiypri anemija apalasticheskoy pri otrocih [1-3, 10,11, 17-20]. Vmonografiii 1994 do uporabe CNF in FC pri otrocih [10], in francoski raziskovalci G.Milhaud M.Labatpolagayut da poskusni model pri psih ikrysah ki razkriva hondrotoksichnost niso primerne rezultate dlyaperenosa na osebo (primerenalidiksovoy kislino, ki je označen s vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) .
Bo razvije kinoloni, ki bodo v tem preizkusu brezpredmetna hondrotoksichnosti- gotovo nezaželene lastnosti? Zanimivi analogi FC (ciprofloksacin) soderzhaschievmesto fluor v nitro cikla 6. [21] .Ti spojine z visoko antimikrobno (vključno v eksperimentalnem bakterialnyhinfektsiyah) pri poskusih na podgane vvysokih dnevnih dozah (800 mg / kg), kadar se uporablja vtechenie mesecev ni določeno hondrotoksicheskogo deystviyapri hude poškodbe pri kontrolnih živalih, zdravljenih tsiproflo satsin ali oksolinevuyu kislina (Tabela 4). Izjemno zanimiva ocena hondrotoksichnosti etihsoedineny pri poskusih na psih.
Medtem ko naj bi FH otroci v navodilih za uporabo FHostayutsya kontraindikacije za njihovo uporabo pediatriishirokoe nenadzorovano imenovanju bytisklyucheno. Če je situacija s hudo techenieminfektsii po neuspehu standardne terapije drugimiantibakterialnymi drog, zlasti v sluchayahpolirezistentnosti kliničnih sevi bakterij, ki povzročajo okužbe, da se odloča o otrocih vozmozhnostinaznacheniya FH naj le osnovaniikonsiliuma [17]. To je zelo pomembno, da se računalnik opredeleniechuvstvitelnosti patogen za. PODROČJE vozmozhnogoprimeneniya FC pri otrocih v življenju pokazaniyamrassmatrivaetsya vrsto posebnih publikacij in vobzorah za stranske reakcije FC [1-3, 10, 11,17-20].
Ta zheprichina, ki omejuje uporabo FC pri otrocih, predvsem razlog dlyaprotivopokazany priberemennosti do uporabe drog in dojenjem. FC horoshoprohodyat skozi placento in prodrejo v grudnoemoloko. Ustrezna nadzorovano klinicheskihissledovany FC kadar se uporabljajo pripravki v beremennyhne izvesti. Pri poskusih na živalih (miši, podgane, kunci) računalnika, kadar ga dajemo živalim v odmerkih večjih od človeškega odmerka v 6-30-50-100 roki, vzbudila ženski disfunkcija kishechnogotrakta prebavil (GI) traktu, zmanjšanje sprejemanja hrane, telesne snizheniemassy kot tudi sadje hujšanje, izguba postimplantacijsko. Po klasifikaciji FDA (Foodand Drug Administration, ZDA), ki se imenuje PC preparatamgruppy C, za katera "možne koristi povezane z uporabo uberemennyh zdravila, morda potrebno kljub vozmozhnyyrisk" [22]. Na primer, namen ciprofloksacin Vsluchae oblike zdravila odpornih za tifusu [3] .Imeyuschiesya omejene klinične podatke (o uporabi ciprofloksacina za 100nablyudeny iliofloksatsina na različnih stopnjah nosečnosti) nepotrjenih negativnega vpliva na plod zdravljenje FC chelovekapri hudih okužb pri nosečnicah [3, 12].
Knastoyaschemu čas, ki temelji na uporabi računalnika pri sotenmillionov odraslih bolnikih (v bistvu skoraj techenie20 let, šteto od začetka kliničnega izucheniyanorfloksatsina), vključno s starejšimi (nad 65 let), so ta zdravila obravnavajo kakmalotoksichnye običajno dobro prenašajo [ 1-3, 11, 23-29]. Velik klinične izkušnje kažejo, da je najbolj pogosto uporablja za boj proti drogam vklinicheskoy praksa, ne kažejo oto-, igepatotoksicheskogo nefrotoksični učinek, ki je njihova suschestvennympreimuschestvom primerjavi z aminoglikozidi, tetraciklini, skupine zdravil kotrimoksazola.
Bolshinstvonezhelatelnyh reakcije FH blagi do zmerni vyrazhenyi običajno reverzibilna. Nafha pojavnost neželenih učinkov je manj kot, in v nekaterih primerih nižje od chastotapobochnyh vplivi z drugimi zdravili grupphimioterapevticheskih.
Skupno število neželenih učinkov Nafha, po katerem različni raziskovalci ot3-10 v območju do 20% ali več. Poleg tega je najnižji odstotek reaktsiyotnositsya predčasno PC: norfloksacina, ciprofloksacin, ofloksacin, levofloksacin in pefloksacin, za katere so bazičnih učinkovin sihpor PC skupina. Najpogostejše reakcije so vsegopobochnye 7-10 th dni zdravljenja, hotyanelzya popolnoma odpraviti simptome nezhelatelnyhreaktsy v prvih dneh po imenovanju zdravila. trajanje Nevsegda zdravljenja vodi do povečanja chastotyili krepitev neželeni učinki običajno etosvyazano s povečanjem odmerkov zdravil ali nestrpnega sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy pogostnosti neželenih učinkov, odvisno otvozrasta (vključno bolnikih, starih od 60-70 let), ali neotmecheno spola. Ni se je zvišala tudi pri uporabi pobochnyhreaktsy frekvence FH za zdravje Udet različne starostne skupine v primerjavi sovzroslymi bolnikov.
Glavni neželena reakcija na računalniku, kot tudi druga zdravila priprimenenii povezane reakcije s storonyZhKT, živčni sistem, zlasti CŽS, in od storonykozhnyh struktur (tabela. 5). Pogostnost teh reakcij narazlichnye FC zastopana v tabeli. 6-9. Večina vsegoregistriruyutsya neželeni učinki iz prebavil. Etokasaetsya vse PC. Ocenjevanje odziv na centralni živčni sistem, je treba paziti, da ofloksacin v smislu zreniyavozmozhnyh redke krčev reakcije ali narusheniypsihiki. Reakcije zdravljenje CNS s temi zdravili FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami kompetitivno vežejo GABA. V prikazani eksperiment za vsehFH, stopnja te aktivnosti razlikuje za raznyhFH. V zvezi s tem je mogoče napovedati usileniereaktsy CNS v kombinirano uporabo računalnika inesteroidnyh protivnetnih zdravil (NSAID), vendar klinična opažanja niso potrdili etipredpolozheniya (zlasti pri uporabi računalnika in NSAID ubolnyh revmatizem).
Kožne reakcije biti FC razdelitna kožni alergični in fototoksicheskie.Fototoksichnost FC in posledično razvitiefotodermatoza povezan z fotorazgradnjo molekul PC pod vplivom ultravijoličnih žarkov na kožo posleduyuschimobrazovaniem toksičnih prostih radikalov, ki poškodujejo strukturo kože [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey stopnja fototoksičnost značilnost novyhFH - levofloksacin, moksifloksacina itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Posebna pozornost zasluzhivayutochen redki neželeni učinki, registriruyutsyapri FC terapija 0.01-0.001% primerov, včasih manj (tabela. 10). Praviloma so bile ugotovljene le poitogam široko dolgoročno uporabo računalnika v meditsinskoypraktike. Možni vendar zelo redkimpobochnym reakcije mora vključevati vozniknovenietendinitov in tendovaginitis, oniholiza, intersticijski nefritis in kristaluriji reakcijo sostorony kardiovaskularnega sistema, kompleksni kompleksgematologichekih reakcije v kombinaciji z uropatija (opisanytolko za PC), huda hepatitis (opisano za druge PC), psevdomembranskega kolitis anafilakticheskiereaktsii (anafilaktični šok) [1-4, 11-13, 25-29].
Vnetnih reaktsiiso ročno tetive - tendinitis in tendovaginitah, pogosto Ahilove tetive, kite manj plechevogosustava ugotovljenih v postopku je široka uporaba FH.Oni vključujejo kršitev sinteze peptidoglikana vstrukture kit, opozoriti pogosteje pri bolnikih, pozhilogovozrasta, in v ozadju hormonske terapije, vendar mogutnablyudatsya in dovolj mlajšimi bolniki. Pervyesoobscheniya o tendovaginitah primeneniyapefloksatsina zadevni primeri (opažanja opisano 100) [11]. V boleepozdnih publikacijah označenih s tendovaginitis lecheniitsiprofloksatsinom (62 opazovanj), v enotnem sluchayah- za norfloksacin in ofloksacin [32]. Pri razvoju ryadenablyudeny tendovaginitis opozoriti razryvysuhozhily da je potreben kirurški vmeshatelstva.V zato priporoča previdna primenyatFH pri starejših bolnikih, ki prejemajo gormonalnoyterapii in videz tendinitis preklic računalnik. Takzhene naj bi med trenirovok.Rekomenduetsya imenovati FH športnikov (še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju) spremljati stanje kit (zlasti obrazomahillova in ramenski sklep).
Oniholiza ostaja med edinichnyhnablyudeny, in je težko analizirati vzroke etoypatologii.
Intersticijski nefritis in kristaluriji lahko proyavlyatsyav dovolj redke prehodne reakcije.
Med naredil ochenredkih vendar možnih reakcij mora vključevati hipo- ali obratno, hiperglikemije pri sladkornih bolnikih.
Po uvedbi vshirokuyu klinični praksi nekaj novega FH staloochevidna morali posvetiti pozornost na stanje ubolnyh krvotvornih sistema, strjevanje krvi, reakcije iz srčne aktivnosti v chastnostina Podaljšanje intervala QT, kot tudi o stanju funktsiipecheni.
Slozhnyykompleks reakcije, povezane s sindromom okvarjenim svertyvaemostikrovi uremičnega in razvoja je uporaba visoko prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V med njegovo široko uporabo pri 95 bolnikih s hudimi motnjami byliobnaruzheny krovetvornoysistemy strani hemolize, hude ledvične insuficience sletalnymi rezultatov [1, 2, 11-13 25-27]. To se imenuje kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina". Njeni vzroki niso jasni, mehanizem njegovega nastanka je povezana s strukturo vozmozhnyminarusheniyami drog in osobennostyamihimicheskogo z imunološke reakcije. Ko FH sindrom primeneniidrugih temafloksacin niso opazili nobenega primera vode.
Priprava trovafloksacin - ena poslednihvysokoaktivnyh računalnik, vključno z visoko aktivnostjo votnoshenii anaerobnih in dobro prodiranje v CSF [1, 2, 6]. Trenutno se zdravilo omejena kprimeneniyu v ZDA, ne velja v Evropi. Izuchaetsyavozmozhnoe negativen vpliv sintranega trovafloksacina v povezavi z registriranim pri 140 bolnikih (0,005%) v fazi hepatitisa shirokogomeditsinskogo zdravila in neskolkihnablyudeniyah smrtonosno [33]. Čeprav ni mogoče oblikovati neposredno povezavo z primeneniemtrovafloksatsina, saj govorimo o bolnikih z tyazheloysoputstvuyuschey patologijo (vključno z delovanjem jeter bolnikov snarusheniyami) vsehsluchayah, vendar preparatostavlen samo za uporabo na posebnem pokazaniyamv bolnišnico, pri bolnikih z nepoškodovanim funktsieypecheni. Glede vzrokov hepatitisa priprimenenii trovafloksacina ne izključuje vozmozhnuyusvyaz s sočasno uporabo drugih pripravkov. Pochastote razvoj hepatitisa trovafloksacina je sopostavims amoksicilina / klavulanata in flukloksacilina [28] .Given izkušnje trovafloksacin sleduetobratit pozornost na dejstvo, da je znana PC priprimenenii približno 2-3% bolnyhotmechaetsya prehodno povečanje transaminaz 1,5-3raza primerjavi z normo brez kliničnih simptomatiki.Uroven transaminaze normiranih po zdravljenju prekrascheniyakursa. V chisleredotah v pregledu dokumentov, vključno z redkimi neželenimi učinki otmechayutvozmozhnost razvoja holeletiaza [11-13, 26-29].
Med novimi FC navzdol aktivnosti proti Gram-pozitivnim koki (zlasti pnevmokokni), Mycoplasma, Chlamydia bylpreparat grepafloksatsin ki uspešno proshelmnogotsentrovye kliničnih preizkušanjih horoshimklinicheskim učinek predvsem pri vnebolnichnyhinfektsiyah spodnjih dihal, vključno priklinicheskom študiji pri Rusije [1 2, 6, 34]. Leta 1999 pa je grepafloksatsin je bila prekinjena in se ne priporoča za uporabo v shirokogoispolzovaniya zdravila pri nekaterih bolnikih bylizaregistrirovany odgovor iz srca sosudistoysistemy kot podaljšanje intervalov QT (vključno priterapii grepafloksatsinom opazili 7 primerih neozhidannyhletalnyh rezultatov), ​​vključno z več sluchaevzheludochkovoy Tip aritmije torsade de pointe, ki sotritsatelnym pojav ukrep je mogoče prav zaradi grepafloksatsina [26-28,35].
Sgrepafloksatsinom stanje takoj dvigne interesissledovateley analizirati morebitne nezhelatelnyhserdechno-žilne odzive med terapijo FH. Če vmonografiyah in kritike do 1998 in tolerance ipobochnym reakcij pri uporabi računalnika voprosukardiotoksichnosti prejeli malo pozornosti pregledi rabotahi 1999-2000. je že podrobno obravnava, in predvsem z vidika udlineniyaintervala vrednostmi QT v klinični praksi [26-28, 35] V skladu vozniknoveniyazheludochkovyh ocenjene nevarnost tahikardija in aritmije in torsade depointe zlasti v primeru dogodka znatno podaljšanje QT (500 ms). Torsade de Pointe nanaša opasnymformam aritmij (omotica, utripanje, omedlevice, srčni zastoj) [36, 37]. Znano je, da raztezek intervala QT lahko dedna, atakzhe razvije kot posledica ryadalekarstvennyh priprav koronarno serdtsai bolezen miokarditis.
Predklinične študije na psih in sobakahpokazali, da lahko FH povzroči snizheniekrovyanogo tlaka ali tahikardija, označena eritem vozmozhnostvozniknoveniya kože, tremor in šibkost mišic [2, 12, 13]. Pri proučevanju kardiotoksičnih učinkov je FHV poskusi na zajcih in psih z ispolzovaniemelektrokardiograficheskih metodami ugotovljeno chtoprakticheski vse FC v različnem obsegu lahko vyzyvat živali Podaljšanje intervala QT [13]. Dozozavisimyyeffekt in njena stopnja resnosti, povezane z strukturoyFH. Najmanj pervyhvvedennyh je značilno za opravljanje FC in je prikazan v poskusu vochen visoke odmerke (ciprofloksacina ilomefloksatsina motnje srčnega ritma zhivotnyhotmechali samo v odmerku 300 mg / kg). Med bolj pozdnihFH preizkusa najbolj izrazit učinek udlineniyaintervala QT na diftorhinolona sparfloksacin, nato umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloksacin je pervympreparatom ta skupina, za katero je bila razširitev intervalaQT prvič opisana v povezavi z klinicheskoysimptomatikoy. Raztezek interval in QT v terapiji je vozniknoveniearitmy PC mogoče, vendar je to effektotnositsya zelo redke neželene učinke, kar pomeni, za tiste, ki so registrirane v 0.01-0.001% primerov in manj. Prilechenii ciprofloksacin 250 milijonov US Medicare Bolezni ritmaotmechalis v 1 bolniku z 1 milijon opazovanj v lecheniilevofloksatsinom (aktiven izomer ofloksacina) - 11sluchaev 3 milijonov US Medicare. Pri uporabi sparfloksatsinaetot učinek so opazili pri 14,5 do 1 milijon primerov bolnyh- priprimenenii sparfloksacin na 750 pri 7 bolnikih so opazili tisoč. Sereznyekardiovaskulyarnye bolnikov nepravilnosti, in v vseh teh bolnikov je imelo za cilj FC mestota ali drugim srčnim patologije. V terapiji FHtrovafloksatsinom ni ugotoviti nobenega klinicheskihsimptomom srčne aritmije [26-29, 35].
Po Ocene [26-28, 35], uporabo moksifloksacin-New visoko FC - v shirokihmnogotsentrovyh študijah preverjeni podatki potrjujejo pojav kliničnih simptomov, povezanih s srčnimi aritmijami, ki niso označena. Vnablyudeniyah 1500 bolnikov podaljševanje intervala QT ochenneznachitelnoe (povprečna 6 + 26 ms) se je pojavila pri 9,5% bolnikov, zdravljenih z moksifloksacin, in od 9,2% vkontrolnyh skupine bolnikih, ki prejemajo druga antimikrobnyepreparaty- tem se razume, da bi nachalalecheniya pri 6,5% bolnikov, ki smo jih že poudaril raztezek intervalaQT. Pri analizi rezultatov iz 2650 bolnikih etipokazateli za moksifloksacin bila 2,7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% za drugo antimikrobnyhpreparatov - 2,2%. Okrepljen nadzor na 6000bolnyh ni pokazala povečanje frekvence nezhelatelnyhreaktsy na moksifloksacin, tudi v smislu zreniyaudlineniya interval QT. Hkrati je treba opozoriti, da so opazili hude aritmije v 1 83let bolnikov, je v enoti za intenzivno nego, ki je utrpela hudo koronarno insuficienco, hipoglikemijo, in hkrati z moksifloksacin poluchalalechenie digoksin [35]. Moksifloksacin g.zaregistrirovan leta 2000 in je odobrena za uporabo v Rossii.Preparat označen s horosheyperenosimostyu dovolj frekvenco za nezhelatelnyhreaktsy pri terapiji moksifloksacin je podana v tabeli 11.
FHgrepafloksatsin v širokem meditsinskogoispolzovaniya je bil uporabljen v več kot 30 državah (v Evropi, Kanadi, Srednji Ameriki, Avstraliji) skoraj 3 milijone bolnikov z mešanim prebivalstvom, in napačno število starejših bolnikov sserdechno-žilne patologije. Pri analizi rezultatovu 2.650.000 ameriških Medicare registriranih 7 primerov letalnogoiskhoda, kjer se je bilo nemogoče popolnoma isklyuchitprichinno-posledična povezava s tem FH.Razvitie torsade de pointe opazili v 2 primerih sletalnym izidom in v 1 primeru, brez resnih posledic je frekvenca torsade de pointe v vlogi FHvozmozhna to očitno, manj kot 0,001% sluchaev.Sleduet opozoriti, da na podlagi eksperimentalnyhdannyh da zabeležene QT udlinenieintervala izražene v živalih v dovolj majhnih odmerkih (30 mg / kg) je bila droga kontraindicirana pri bolnikih sserdechnoy patologije. V Rusiji grepafloksatsin študijo prohodilklinicheskoe pri 273 bolnikih z vnebolnichnoypnevmoniey pri dajanju zdravila 600 mg 1-krat na dan [34]. V isti publikaciji povzema rezultateŠtudije drugihklinicheskih kjer je aktivnost grepafloksatsinapri zdravljenje infekcij dihal, pridobljene puteysravnivali aktivnost amoksicilin, amoksicilin / klavulanat, klaritromicin, ofloksacin, ciprofloksacin (skupno 2979 bolnikov) - nablyudeniyapokazali visok terapevtski effektivnostgrepafloksatsina (7 publikacije analizirani za1996-1999 g). grepafloksatsina prednost je bila vsuschestvenno v dnevnem odmerku 1 in imenovanje kratno vsutki. O učinkovitosti zdravila so primerljive skontrolnymi protimikrobna sredstva. Z itogamklinicheskogo študija je bila prikazana dostatochnohoroshaya prenašanje s prevlado reakcije z storonyZhKT (11-15%), CŽS (4-5%), izpuščaj (12%), fototoksično učinek (1-2%) - reakcije z storonyserdechno- žilni sistem ni označeno.
Ti podatki klinicheskoyeffektivnosti grepafloksatsina vprašanje prekrascheniivypuska te droge zaradi potentsialnoyvozmozhnostyu v zelo redkih primerih povzroči sereznyenarusheniya srčni utrip kaže, kako pomembno Če dajemo v klinični praksi porabe kazhdogonovogo PC nenehno spremljanje egoperenosimostyu in varnosti, kot tudi redke iosobenno zelo redki neželeni učinki označene tolkopri stališča o več sto tisoč bolnikov, in še več. Posuschestvu se nanaša na vsako novo lekarstvennogosredstva.
Značilnost Udlinenieintervala QT na računalniku, ampak klinično mozhetproyavlyatsya res zelo redki, ki ne izključuje, ampak zahteva zdravniško pomoč, ko naznacheniipreparatov to skupino bolnikov s srčno-žilnih sosudistymizabolevaniyami, zlasti pri hudi bolezni in takzhepri kombinaciji z drugimi zdravili, ki lahko tudi povzroči ta učinek. Ko je treba naznacheniiantimikrobnyh sredstva opozoriti, da etosvoystvo značilna nekateri makrolidi (kot eritromicin in klaritromicin), zdravila gruppynitroimidazolov (metronidazol), skupina antimalyariynyhsredstv podaljšanje intervala QT prišlo v formulacijah, ki imajo določeno strukturno podobnost s FC (hinolinovyytsikl v molekuli). Ker FC je dovolj široka primenyayutv klinične prakse in možnosti njihove naznacheniesovmestno z antihistaminiki in po potrebi na voljo tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov in pripravki, je treba upoštevati in sposobnostudlinyat interval QT, in sicer nadzor nad EKGpri kombinirano uporabo z osebnim računalnikom. Vprašanje CNF z etoytochki pogledu ni raziskana, vendar glede kvinolonski strukturo skupnega s tistimi in drugih spojin, ni mogoče izključiti, da CNF effektdlya. Pri uporabi interval QT formulacije sposobnyhudlinyat, da bi zmanjšali raztezek interval riskaznachitelnogo in s tem tveganje za torsade de poimogoče nterekomenduetsya izogibati etihpreparatov bolnike s srčnim obolenjem (ishemicheskayabolezn, miokarditis), z označbami kombinirovannomunaznacheniyu taki pripravki za njihovo uporabo v minimalnyheffektivnyh odmerkih, v primeru visoke riskavozniknoveniya aritmij Zdravilo izvor unfollow omogoči zmanjšanje pod normalno vsebnostjo kalija, kalcija in magnezija v serumu, in kjer ECG spremljanje intervala QT raztezek, ki presega 500 ms ali epizode ventrikularno tahikardijo pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu vodi droge
Oftalmotoksichnost da otmechenav redke primere, za nekatere