GuruHealthInfo.com

Farmakologija glibenklamid (maninil): možnosti za uporabo na robu stoletja XXI

L.V.Nedosugova

Moskva Medical Academy. IMSechenov

Diabetes mellitus tipa II, iliinsulinonezavisimy diabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolezen označena z insulinsko narusheniemsekretsii ki postane nezadostna dlyapreodoleniya obodni inzulinske rezistence delovanja tkaneyk hormona. To zmanjšuje biologicheskiyeffekt inzulina in hronicheskayagiperglikemiya razvija. Dva glavna povezava INSD- patogeneza insulinske rezistence perifernih tkiv izločanja insulina inarushenie - odvisno vretsiproknoy so: nižji občutljivost kinsulinu, večja mora vyrabatyvatbeta hormon celico premagati to oviro, in obratno, večja je koncentracija insulina v krvi je nizhechuvstvitelnost nanj perifernih tkivih . Vrezultate razvije začarani krog, rezultat kotorogostanovitsya relativno pomanjkanje inzulina neuspeh vsledstviegeneticheskoy beta celic za nadaljnje egogipersekretsii. Obstajata dva podtipa NIDDM, čeprav je provestichetkuyu meja med njima precej težko: a) NIDDM ubolnyh normalne teže, medtem ko kotorompreobladaet izločanje zlorabo insulina- b) ubolnyh NIDDM debeli, če je več vyrazhenainsulinorezistentnost periferna tkiva, akompensatornaya hiperinsulinemije značilno tuchnyhbolnyh, ne zadostuje .

zdravljenje NIDDM zahteva primeneniyatakih sredstev, da bi lahko narushennuyusekretsiyu normalizacijo občutljivost na inzulin in povečanje nemuperifericheskih tkiva. Od vseh priprav arsenalaprotivodiabeticheskih (tabela 1). Tolkoproizvodnye sulfonilsečnine lahko delujejo na obaosnovnyh patogenetske povezavo NIDDM. Ena naiboleeeffektivnyh sulfonilsečnine ostaetsyaglibenklamid napaja predvsem z&ldquo-Berlin Chemie&rdquo- (Nemčija) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny generacije II. To sintetizira je ivnedren v prakso leta 1969. Do konca svoje aplikacije tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh bilančnega informacij o zdravila, ki trebuetpodvedeniya nekaj rezultatov in pregled možnosti.

Tabela 1. pripravki vozila peroralnyhprotivodiabeticheskih

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy

Utilizatsiyaglyukozy

Sekretsiyainsulina

občutljivost kinsulinu

Bigvanidi (metformin)

navzdol

navzgor

;

navzgor

inhibitorji Kishechnyha-glukozidaze (akarboze, miglitola)

navzdol

;

;

;

Sensitayzery""insulina (troglitazon)

;

;

;

navzgor

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I generacije (tolbutamid, klorpropamid, karbutamid)

;

navzgor

navzgor

navzgor

II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikidon, glipizida,

;

navzgor

navzgor

navzgor

Mehanizem delovanja

Derivati ​​sulfonilmochevinystimuliruyut izločanje insulina z interakcijo sospetsificheskimi receptorjev membranybeta plazemske celice [1,2], da zamrežena iliintegrirovany ATP-odvisne K + -kanalovplazmaticheskih membrana struktura (sl. 1) [3].

Sl. 1. Mehanizem deystviyaproizvodnyh sulfonilsečnino (y / m)

Slednji igrajo ključno vlogo vprotsesse depolarizacijo celične membrane. Ko izmeneniikontsentratsii kanali ATP K + zaprta, kar vodi kdepolyarizatsii membrano, odpiranje kanalov napetost-zavisimyhSa + in vstop kalcijevih ionov v celico. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya povečanje koncentracije, pri čemer je sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina filamente in stimulira beta celice, ki jih eksocitoze [4]. Privzaimodeystvii sulfonilsečnine sretseptorami beta celic pojavi zaprtje K + -channels iinitsiiruetsya celotno verigo dogodkov, opisanih zgoraj, zaključku stimulacijo izločanja insulina [1] .Neodinakovoe vezavo na specifični retseptoramiproizvodnyh sulfonilsečnine povzroči njihovo razlichnuyusposobnost stimulira izločanje insulina- naiboleevyrazhen učinek glibenklamida v [5].

Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu insulin v skladu s stopnjo glyukozyblagodarya poveča občutljivost celic beta kglyukozo odvisni insulinotropni polipeptid (GIP) [6,7]. Povečanje izločanja inzulina in chuvstvitelnostibeta celice na raven glukoze, patogeneticheskiopravdannoe pri bolnikih NIDDM z normalno telesno težo, se zdi povsem sprejemljivo, pri bolnikih z NIDDM iozhireniem kot hiperinsulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, in smo tako le vyvodimporochny krog na višjem prelomu spirale. Lismysl ima v tem primeru uporabljeno glibenklamid v bolnyhozhireniem? Ne, ali bo to prispevalo k uvelicheniyumassy telo z izboljšanjem apetit za izločanje vliyaniempovyshennoy insulina?

To precej razumno somneniyabyli pregnale raziskave, ki je potrdil&ldquo-ekstrapankreatične&rdquo- effektglibenklamida. Izkazalo se je, da povyshaetchuvstvitelnost tkiva insulinu zaradi povysheniyachisla receptorje inzulina in njihovo afiniteto za gormonudazhe v pogojih hiperinsulinemije [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti insulina vozrastaniemaktivnosti povezujejo z receptorsko tirozin kinaz initsiiruyuscheybiologichesky učinek hormona [8], da proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogena v mišičnem tkivu [10], zmanjšajo produkcijo glukoze v jetrih [11], poveča porabo glukoze v perifernih tkivih.

Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na insulin v perifernih tkivih isposobnost ustrezno izločanja insulina v zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya vpliva patogenezo NIDDM. Tako dolgo lechenieglibenklamidom insulinav povezana s se je v primerjavi s koncentracijo pred obravnavo nafone zmanjšanje glikemije in odpornost na inzulin.

Kardiotoksičnost ilikardioprotektivnost?

Diabetes povyshaetsmertnost od bolezni srca in ožilja v 4 raza.V predvsem nanaša NIDDM poskolkuharakternaya zanj hiperinsulinemija iinsulinorezistentnost pospešiti progressirovanieateroskleroza. Nadomestilo ogljikovih hidratov obmenasposobstvuet preprečevanje napredovanja sosudistyhoslozhneny, vključno makroangiopatije [12,13]. Kot uzheupominalos, hipoglikemično učinek preparatovsulfonilmocheviny povezan s stimulacijo sekretsiiinsulina, zaradi njihove sposobnosti zakryvatATF odvisnih K + kanalov membranybeta plazmi celic in povzroči odprtje napetosti zavisimyhSa + kanalčke in s tem povečuje kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija in sproži sproščanje ATP-odvisen insulina.Odnako K + kanali so prisotne naplazmaticheskih membrane mnogih tkivih, tak kakgladkaya in skeletnih mišicah, možganih imiokardialnye celic. Seveda predpolozhitvozmozhnost negativen vpliv zapiranje K + -channels ipovysheniya medceličnega kalcija koncentraciji nasostoyanie infarkt, zlasti pod ishemičnih stanj. Prigipoksii ali zmanjšanje miokardno ishemijo vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP pripelje do odkritja ATP zavisimyhK + kanalov. Dobitek kalijev ion iz celic miokardainitsiiruet Repolarizacija celične membrane, kar preprečuje vstop kalcijevih ionov ukorachivayapotentsial ukrepe in krčenja amplitudno myocardiocytes ki učinkovito zmanjšuje miokardni potrebo po kisiku kasnejše poškodbe. Poleg tega otkrytieK + kanalov zmanjšuje vaskularni upor, povyshaetkoronarny pretok krvi in ​​miokardni oskrbo s kisikom [14]. Tako je vloga ATP-odvisne K + -kanalčke igrayutprotektivnuyu proti miokardni poškodbami priishemii in potencialni negativni vpliv na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika infarkt.

V sredini 70-ih poyavilispublikatsii, kažejo povečano tveganje smertiot kardiovaskularne bolezni pri primeneniiproizvodnyh sulfonilsečnin prve generacije, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliko namenskega issledovaniybylo in glibenklamida. Dannyedostatochno prejela protislovno, ki je najbolj verjetno, je pojasnil razlike v metodoloških eksperimentov. V vsehissledovaniyah, dokazane učinke otritsatelnyekardialnye glibenklamid, je vvysokih drog intravenozno ali intrakoronarne odmerke, ki nikakor ni mogoče primerjati z ustnim bolnikih priemompreparata NIDDM ko glibenklamid bystrookislyaetsya in kroži v krvi, povezane z obliko belkamiplazmy (vezava 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, nasprotno, je pokazala kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Ugotovljeno je bilo chtochuvstvitelnost ATP-odvisne K + kanale v myocardiocytes kglibenklamidu bistveno nižje kot vbeta pankreatičnih celic [20,21]. Etimobyasnyaetsya zmanjšanje smrtnosti pri bolnikih z NIDDM infarktom otinfarkta 24% ob prevzemu sem preparatovsulfonilmocheviny generacije do 8% pri lecheniiglibenklamidom [22].

Eden od glavnih razlogov gibelibolnyh v akutni miokardni infarkt aritmije yavlyayutsyazheludochkovye povzročil snizheniemkontsentratsii intracelularni kalijev na ishemii.Glibenklamid določa antiaritmik učinek v primerjavi z drugimi sulfonilsečninami [23,24]. Antiaritmik učinek glibenklamidaobuslovlen njegovo sposobnost, da zapre ATP zavisimyeK + kanale in preprečuje prekomerno izgubo kaliyakletkami miokardno ishemijo.

Če povzamemo čim vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sistem, mozhnozaklyuchit tem, da ima priprava skoreekardioprotektivnym učinek mehke deystvieego na ATP-odvisen K + kanali myocardiocytes neusugublyaet miokardialne ishemije pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in predotvraschaetchrezmernuyu izgubo kalija, in s tem priishemii miokardnega aritmije. Vse to omogoča rekomendovatglibenklamid za zdravljenje bolnikov NIDDM z boleznijo koronarnih arterij.

Praktična uporaba: Novi stari ali neznano o slavni

Cilj zdravljenja NIDDM Izboljšan kvalitete življenja zmanjšanja korrektsiimetabolicheskih kršitve klinicheskoysimptomatiki in preprečevanje pozne sosudistyhoslozhneny. Na žalost, le 20% NIDDM vnovvyyavlennogo je ta cilj mogoče doseči čez schetizmeneniya življenjskega sloga, prehrane in povečanje fizicheskoyaktivnosti. V drugih primerih, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstva.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho znano endokrinologamkak učinkovite hipoglikemična sredstva [25] .Farmakokinetika in farmakodinamiko zdravila odvisna otmnogih dejavnikov, kot so raven glikemije in vozrastpatsienta odmerka [25-27]. Za doseganje potrebne optimalnogoeffekta titracije odmerka, t.e.postepenny izbor najbolj učinkovit minimalnoydozirovki. Na žalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblika glibenklamid sostavlyaet24-69% in koncentracija v krvi doseže maksimumacherez 4-6 ur po doziranju vnutr.Ckorost absorpcijo zdravila odvisno od razpoložljivosti skorostioporozhneniya želodcu in avtonomne nevropatije [28]. Razpolovni čas je od 10 do 12 ur, asaharosnizhayuschy učinek traja 24 ch.Glibenklamid 99% vezana na plazemske proteine. Egookislennye metaboliti se izločajo ledvice in kishechnikomprimerno v enakih razmerjih. Glede na informacije, ofarmakokinetike nemikronizirovannoy obliki priprave, lahko sklepamo, možnost nekotoryhpobochnyh učinkov in jih opozori. Najbolj pogosto razvijejo eksplicitno priispolzovanii glibenklamid iliskrytye hipoglikemičnega stanju kotoryesposobstvuyut povečajo bolnikove telesne mase in narastaniyuinsulinorezistentnosti poslabša kardiovaskularne sosudistyhnarusheny (kapi pospeškov, hipertenzivnih kriz, itd). Vse to je posledica prevelikega odmerka glibenklamidu simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya ogljikovih hidratov presnovo povezana srikoshetnoy hiperglikemijo in prenajedanje, oshibochnorastsenivayutsya zdravnika kot znak neučinkovitosti lecheniyai podlage za povečanje odmerka. Kot je navedeno zgoraj, največji učinek z minimalnim oslozhneniymozhno tveganja doseže le s postopnim in medlennogouvelicheniya odmerka. Nujen pogoj pravilnostipodbora odmerek je dosledno spoštovanje patsientomnizkokaloriynoy (debelost pri NIDDM) in isocaloric (na normalne telesne mase) dieto. Prekomerno insulina stimulyatsiyasekretsii opazili pri primeneniiglibenklamida samo prenajedanje, saj preparatpovyshaet občutljivosti celic beta SDI [16,17] istimuliruet izločanja insulina v skladu s urovnemglikemii. Pri ustrezno izbrani odmerek glibenklamida nafone terapijo pravilni prehrani, v nasprotju s tem, daje na dlitelnomprimenenii zmanjšanje tsirkuliruyuschegoinsulina če zaradi vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernih tkiv na insulin, zniža nivo krvne glukoze [28]. Zdravljenje Maninilomrekomenduetsya začenši z 2,5 mg na prineobhodimosti odmerka jutranjem hours- poveča pri tedenskem intervalamine več kot 2,5 mg / dan, da se doseže zahtevana odmerek kompensatsii.Kogda preseči 10 mg / dan, luchshegoeffekta mogoče doseči z dvojnim primeneniipreparata.

Seveda je želja spetsialistovimet učinkovito zdravilo, manj vyzyvayuschiynezhelatelnye reakcijo na prvem mestu, hipoglikemije, telesne mase in narastanieinsulinorezistentnosti. V ta namen razrabotanymikronizirovannye obliki glibenklamida (1,75 mg Mannino i3,5 mg), ki ima v celoti biološka, ​​farmakokinetiko in farmakodinamiko mehka, bolsheyeffektiv- NOSTA na nižji dozi. Blagodaryabystromu raztapljanje in absorpcijo (polni vysvobozhdeniedeystvuyuschego snov v 5 minutah po rastvoreniyaza računa mikronizacijo aktivne sestavine), lahko mikronizirana oblika sprejme neposredstvennopered moko in doseže gladko maksimalnoykontsentratsii nad 1,7 h (1,75 mg) in 2,5 ure (3 5 mg), tj. na vrhuncu obroku hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat tveganje hipoglikemije držav mezhdupriemami hrano. mikronizirovannyhform glibenklamid Razpolovni čas je 10 ur in dlitelnostsaharosnizhayuschego ukrepi - 24 ur kot obliko unemikronizirovannoy. Polna biodostupnostpreparata zmanjšuje dnevne potrebe vglibenklamide za 30-40%. Izbor Root dozymikronizirovannogo glibenklamida priporočljivo sodnokratnogo sprejemu 1,75 mg pri zajtrku-dozuuvelichivayut ne prej kot po 7-10 dneh dodostizheniya najboljši učinek. Zdravilo ne sleduetnaznachat v odmerku 20 mg / dan.

Sčasoma bolnyhINSD stanje lahko poslabša zaradi zmanjšanja sposobnostibeta celic, da izločajo insulin in / ali progressirovaniyainsulinorezistentnosti da manifestira uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolno in razvoj vtorichnoyrezistentnosti jo oralno hipoglikemičnega preparatam.Glibenklamid podaljšuje obdobje od začetnega narusheniyobmena dokler ni potreben ciljni zamestitelnoyinsulinoterapii sekundarna odpornost zaradi kperoralnym hipoglikemičnimi sredstvi [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na insulinu OAPC yaet snizitdozu njimi in prepreči znatno uvelicheniyamassy telo [31]. Inzulin ponoči dlyapodavleniya prekomerno produkcijo glukoze v jetrih in priemglibenklamida podnevi - Today schitaetsyanaibolee učinkovit režim zdravljenja bolnikov s sekundarnim odpornosti srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim drog [32]. Glibenklamideffektiven v majhnih odmerkih (ki ne presega 2,5-5 mg) vsochetanii metformin [33] in akarbozo. [34] Podobnyekombinatsii lahko dosegli boljše metabolicheskogokontrolya uporabi veliko manjše dozglibenklamida. Za boj proti vtorichnoyrezistentnostyu ustnem hipoglikemičnega preparatamglibenklamid se uporablja v kombinaciji z drugimisredstvami da poveča občutljivost za inzulin (npr troglitazon) [35]. Tako glibenklamid učinkovito kompenzira presnovo netolko ogljikovih hidratov kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antidiabetiki.

Možne slabosti zdravljenje INSDglibenklamidom, kot je tveganje hipoglikemije, v uvelicheniyamassy telesa in poslabšanje miokardno ishemijo pri bolnikih z NIDDM, kombiniranih s koronarno arterijsko bolezen podrobni rassmotreniiokazyvayutsya posledica nepravilne taktikilecheniya (prevelikem in nezmožnost dietyobuslovlivayut hipoglikemijo in telesne mase) ali preveč pretiranim (predpolagaemayakardiotoksichnost droge) . Ravno nasprotno, vyyavlenkardioprotektivny aritmiji effektglibenklamida, ki nam omogoča, da se priporoči etotpreparat, zlasti njenega mikronizirovannnye obliki dlyalecheniya bolnikih z NIDDM in koronarne srčne bolezni (kot pri običajni massoytela in debelost) srednjega in starega izbire vozrasta.Pravilny omogoča odmerek izbezhatriska hipoglikemijo je in srčno-žilnih bolezni idostignut največ povzroči za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid se lahko uporablja vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami drugo, kar vodi do povečanja effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, ionskih kanalčkov in sadne mušice. Diabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. et al.Effects gliburida na beta celične toglucose v odvisni diabetes mellitus. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Zdravljenje Groop L. zasvojenosti odvisni diabetes mellitus ofnon-insulina. V: G.Williams, J.Pickup (eds). Textbook of Diabetes BlackwellScientific publikacije, Oxford, 1997, 1-38.

4. bolniki Beck-Nielsen H. Zdravljenje ofNIDDM z peroralnih antidiabetičnih zdravil. V: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologija diabetesa: sedanja praksa in obeti za prihodnost. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Karakterizacija in pomen ofsulphonylurea receptorjev. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-pepel M. et al. Učinek gliburida občutljivost beta celic toglucose odvisni insulinotropni polipeptid. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. et al.Synergistic učinki SDI in glibenklamida o insulinand sekrecijo somatostatinski. Diabetologia 1992, 35 (Suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., siva R., ShpiroG. s sod. Akutnih in kroničnih učinkov sulphonylureatherapy pri diabetikih tipa II. Diabetes, 1984,33, 346-354.

9. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. inzulinski receptor pri diabetikih withsecondary popuščanja do sulfonilsečnine, obdelamo withinsulin in s kombinacijo inzulina + glibenclamide.IV Intern. Simpozij inzulinski receptor in InsulinAction. Molekularni in Klinični vidiki. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. et al. Skeletne mišice glikogen sintaza aktivnost insubjects z ne-inzulinsko odvisnem diabetes zdravljenja mellitusafter gliburida. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Učinki ofglyburide na in vivo inzulina posredovano glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekaterih perifernih arterijskih ugotovitev v sladkorno bolezen moških andwomen: izkušnje iz študije Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. Role ofsulphonylureas v inzulina odvisnega diabetesmellitus. Del II. Izkušnje. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP občutljivih kalijevih kanalov Modulacija morski prašiček akcijskega ventrikularna potenciala in krčenja. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C Knotterud G., Meinert C, Prout T. Študija učinkov ofhypoglycemic zastopnika na vaskularnih zapletov hospitaliziranih z diabetesom odraslih nastopom. Diabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. Sulfonilsečnine inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., veže Kemp S.Glyburide beljakovine in učinek albuminglication pri otrocih, mlajših otrocih, mlajših odraslih, andolder odraslih s sladkorno boleznijo. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne odpravi preconditioningeffect na omamljanje v izoliramo prežetega podgane heart.Cardiovasc. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-občutljiv kalijev channelblocker glibenklamid (gliburid) ne abolishpreconditioning v izoliranih ishemičnih podganjih srcih. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., cerasi E.Sulphonylurea zdravljenje NIDDM pacienta withcardiovascular bolezni: mešani blagoslov? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. Učinki ofsulphonylureas kalijevega izgube med myocardialischemia in metabolični inhibicije. Kroženje, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. al. V roleof antidiabetičnimi sulfonilsečnine v arrhythmiascontributing na umrljivosti pri akutnih myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M. Ballagi-Pordany G. Vpliv hypoglycaemicsulphonylurea spojin na pojavnost ventricularectopic utripov v NIDDM pacientih zdravljenih z digitalis.Curr. Tam. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction sulfonilsečnine derivatov s vascularand pancreatis K-ATP kanalov pri človeku. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander A., ​​Bitzen P-O. et al. Sulfonilsečnino antidiabetična zdravila. Posodobitev theirclinical farmakologijo in racionalne terapevtskih use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. et al. Učinek hiperglikemije na absorpcijsko ofgllibenclamide pri bolniku z neinzulinsko dependentdiabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics in farmakodinamiko gliburida inyoung in starejših nondiabetic odraslih. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. et al. Učinki kratko- in dolgoročne glibenclamidetreatment na odziv trebušne slinavke alfa in beta cellsto peroralno obremenitev z glukozo pri odraslih nastopom diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. et al.The funkcije beta celic pri pacientih z NIDDM z secondaryfailure: triletna nadaljevanje kombinirane oralhypoglycaemic in inzulinske terapije. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J. Cockram C. Primerjava insulina s orwithout nadaljevanje peroralnih antidiabetikov v thetreatment sekundarne okvare NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Vpetje M., Del Prato S. et al. Bedtime insulin / dnevna glipizida. Učinkovite therapyfor napake sulfonilsečnino v NIDDM. Diabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. Glibenklamid in spanjem NPHinsulin vs intenzivno zdravljenje z insulinom v sulphonylureafailure: eno leto spremljala. Diabetologia 1994, 37 (Suppl. 1), A163.

34. Wright A., Izločene C. et al.Efficacy zgodnje dodatkom metformina proti sulphonylureain 614 bolnikov. Diabetična Med., 1996, 13 (Suppl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theuse iz akarboze pri preprečevanju in zdravljenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. in sod. Učinek kombinacije oftroglitazone zdravljenje in sulfonilsečninami pri bolnikih s tipom IIdiabetes ki jih sulphonylureatherapy slabo uravnavati. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.

L.V.Nedosugova

Moskva Medical Academy. IMSechenov




Diabetes mellitus tipa II, iliinsulinonezavisimy diabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolezen označena z insulinsko narusheniemsekretsii ki postane nezadostna dlyapreodoleniya obodni inzulinske rezistence delovanja tkaneyk hormona. To zmanjšuje biologicheskiyeffekt inzulina in hronicheskayagiperglikemiya razvija. Dva glavna povezava INSD- patogeneza insulinske rezistence perifernih tkiv izločanja insulina inarushenie - odvisno vretsiproknoy so: nižji občutljivost kinsulinu, večja mora vyrabatyvatbeta hormon celico premagati to oviro, in obratno, večja je koncentracija insulina v krvi je nizhechuvstvitelnost nanj perifernih tkivih . Vrezultate razvije začarani krog, rezultat kotorogostanovitsya relativno pomanjkanje inzulina neuspeh vsledstviegeneticheskoy beta celic za nadaljnje egogipersekretsii. Obstajata dva podtipa NIDDM, čeprav je provestichetkuyu meja med njima precej težko: a) NIDDM ubolnyh normalne teže, medtem ko kotorompreobladaet izločanje zlorabo insulina- b) ubolnyh NIDDM debeli, če je več vyrazhenainsulinorezistentnost periferna tkiva, akompensatornaya hiperinsulinemije značilno tuchnyhbolnyh, ne zadostuje .

zdravljenje NIDDM zahteva primeneniyatakih sredstev, da bi lahko narushennuyusekretsiyu normalizacijo občutljivost na inzulin in povečanje nemuperifericheskih tkiva. Od vseh priprav arsenalaprotivodiabeticheskih (tabela 1). Tolkoproizvodnye sulfonilsečnine lahko delujejo na obaosnovnyh patogenetske povezavo NIDDM. Ena naiboleeeffektivnyh sulfonilsečnine ostaetsyaglibenklamid napaja predvsem z&ldquo-Berlin Chemie&rdquo- (Nemčija) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny generacije II. To sintetizira je ivnedren v prakso leta 1969. Do konca svoje aplikacije tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh bilančnega informacij o zdravila, ki trebuetpodvedeniya nekaj rezultatov in pregled možnosti.

Tabela 1. pripravki vozila peroralnyhprotivodiabeticheskih

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy

Utilizatsiyaglyukozy

Sekretsiyainsulina

občutljivost kinsulinu

Bigvanidi (metformin)

navzdol

navzgor

;

navzgor

inhibitorji Kishechnyha-glukozidaze (akarboze, miglitola)

navzdol

;

;

;

Sensitayzery""insulina (troglitazon)

;

;

;

navzgor

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I generacije (tolbutamid, klorpropamid, karbutamid)

;

navzgor

navzgor

navzgor

II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikidon, glipizida,

;

navzgor

navzgor

navzgor

Mehanizem delovanja

Derivati ​​sulfonilmochevinystimuliruyut izločanje insulina z interakcijo sospetsificheskimi receptorjev membranybeta plazemske celice [1,2], da zamrežena iliintegrirovany ATP-odvisne K + -kanalovplazmaticheskih membrana struktura (sl. 1) [3].

Sl. 1. Mehanizem deystviyaproizvodnyh sulfonilsečnino (y / m)

Slednji igrajo ključno vlogo vprotsesse depolarizacijo celične membrane. Ko izmeneniikontsentratsii kanali ATP K + zaprta, kar vodi kdepolyarizatsii membrano, odpiranje kanalov napetost-zavisimyhSa + in vstop kalcijevih ionov v celico. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya povečanje koncentracije, pri čemer je sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina filamente in stimulira beta celice, ki jih eksocitoze [4]. Privzaimodeystvii sulfonilsečnine sretseptorami beta celic pojavi zaprtje K + -channels iinitsiiruetsya celotno verigo dogodkov, opisanih zgoraj, zaključku stimulacijo izločanja insulina [1] .Neodinakovoe vezavo na specifični retseptoramiproizvodnyh sulfonilsečnine povzroči njihovo razlichnuyusposobnost stimulira izločanje insulina- naiboleevyrazhen učinek glibenklamida v [5].

Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu insulin v skladu s stopnjo glyukozyblagodarya poveča občutljivost celic beta kglyukozo odvisni insulinotropni polipeptid (GIP) [6,7]. Povečanje izločanja inzulina in chuvstvitelnostibeta celice na raven glukoze, patogeneticheskiopravdannoe pri bolnikih NIDDM z normalno telesno težo, se zdi povsem sprejemljivo, pri bolnikih z NIDDM iozhireniem kot hiperinsulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, in smo tako le vyvodimporochny krog na višjem prelomu spirale. Lismysl ima v tem primeru uporabljeno glibenklamid v bolnyhozhireniem? Ne, ali bo to prispevalo k uvelicheniyumassy telo z izboljšanjem apetit za izločanje vliyaniempovyshennoy insulina?

To precej razumno somneniyabyli pregnale raziskave, ki je potrdil&ldquo-ekstrapankreatične&rdquo- effektglibenklamida. Izkazalo se je, da povyshaetchuvstvitelnost tkiva insulinu zaradi povysheniyachisla receptorje inzulina in njihovo afiniteto za gormonudazhe v pogojih hiperinsulinemije [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti insulina vozrastaniemaktivnosti povezujejo z receptorsko tirozin kinaz initsiiruyuscheybiologichesky učinek hormona [8], da proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogena v mišičnem tkivu [10], zmanjšajo produkcijo glukoze v jetrih [11], poveča porabo glukoze v perifernih tkivih.

Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na insulin v perifernih tkivih isposobnost ustrezno izločanja insulina v zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya vpliva patogenezo NIDDM. Tako dolgo lechenieglibenklamidom insulinav povezana s se je v primerjavi s koncentracijo pred obravnavo nafone zmanjšanje glikemije in odpornost na inzulin.

Kardiotoksičnost ilikardioprotektivnost?

Diabetes povyshaetsmertnost od bolezni srca in ožilja v 4 raza.V predvsem nanaša NIDDM poskolkuharakternaya zanj hiperinsulinemija iinsulinorezistentnost pospešiti progressirovanieateroskleroza. Nadomestilo ogljikovih hidratov obmenasposobstvuet preprečevanje napredovanja sosudistyhoslozhneny, vključno makroangiopatije [12,13]. Kot uzheupominalos, hipoglikemično učinek preparatovsulfonilmocheviny povezan s stimulacijo sekretsiiinsulina, zaradi njihove sposobnosti zakryvatATF odvisnih K + kanalov membranybeta plazmi celic in povzroči odprtje napetosti zavisimyhSa + kanalčke in s tem povečuje kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija in sproži sproščanje ATP-odvisen insulina.Odnako K + kanali so prisotne naplazmaticheskih membrane mnogih tkivih, tak kakgladkaya in skeletnih mišicah, možganih imiokardialnye celic. Seveda predpolozhitvozmozhnost negativen vpliv zapiranje K + -channels ipovysheniya medceličnega kalcija koncentraciji nasostoyanie infarkt, zlasti pod ishemičnih stanj. Prigipoksii ali zmanjšanje miokardno ishemijo vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP pripelje do odkritja ATP zavisimyhK + kanalov. Dobitek kalijev ion iz celic miokardainitsiiruet Repolarizacija celične membrane, kar preprečuje vstop kalcijevih ionov ukorachivayapotentsial ukrepe in krčenja amplitudno myocardiocytes ki učinkovito zmanjšuje miokardni potrebo po kisiku kasnejše poškodbe. Poleg tega otkrytieK + kanalov zmanjšuje vaskularni upor, povyshaetkoronarny pretok krvi in ​​miokardni oskrbo s kisikom [14]. Tako je vloga ATP-odvisne K + -kanalčke igrayutprotektivnuyu proti miokardni poškodbami priishemii in potencialni negativni vpliv na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika infarkt.

V sredini 70-ih poyavilispublikatsii, kažejo povečano tveganje smertiot kardiovaskularne bolezni pri primeneniiproizvodnyh sulfonilsečnin prve generacije, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliko namenskega issledovaniybylo in glibenklamida. Dannyedostatochno prejela protislovno, ki je najbolj verjetno, je pojasnil razlike v metodoloških eksperimentov. V vsehissledovaniyah, dokazane učinke otritsatelnyekardialnye glibenklamid, je vvysokih drog intravenozno ali intrakoronarne odmerke, ki nikakor ni mogoče primerjati z ustnim bolnikih priemompreparata NIDDM ko glibenklamid bystrookislyaetsya in kroži v krvi, povezane z obliko belkamiplazmy (vezava 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, nasprotno, je pokazala kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Ugotovljeno je bilo chtochuvstvitelnost ATP-odvisne K + kanale v myocardiocytes kglibenklamidu bistveno nižje kot vbeta pankreatičnih celic [20,21]. Etimobyasnyaetsya zmanjšanje smrtnosti pri bolnikih z NIDDM infarktom otinfarkta 24% ob prevzemu sem preparatovsulfonilmocheviny generacije do 8% pri lecheniiglibenklamidom [22].

Eden od glavnih razlogov gibelibolnyh v akutni miokardni infarkt aritmije yavlyayutsyazheludochkovye povzročil snizheniemkontsentratsii intracelularni kalijev na ishemii.Glibenklamid določa antiaritmik učinek v primerjavi z drugimi sulfonilsečninami [23,24]. Antiaritmik učinek glibenklamidaobuslovlen njegovo sposobnost, da zapre ATP zavisimyeK + kanale in preprečuje prekomerno izgubo kaliyakletkami miokardno ishemijo.

Če povzamemo čim vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sistem, mozhnozaklyuchit tem, da ima priprava skoreekardioprotektivnym učinek mehke deystvieego na ATP-odvisen K + kanali myocardiocytes neusugublyaet miokardialne ishemije pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in predotvraschaetchrezmernuyu izgubo kalija, in s tem priishemii miokardnega aritmije. Vse to omogoča rekomendovatglibenklamid za zdravljenje bolnikov NIDDM z boleznijo koronarnih arterij.

Praktična uporaba: Novi stari ali neznano o slavni

Cilj zdravljenja NIDDM Izboljšan kvalitete življenja zmanjšanja korrektsiimetabolicheskih kršitve klinicheskoysimptomatiki in preprečevanje pozne sosudistyhoslozhneny. Na žalost, le 20% NIDDM vnovvyyavlennogo je ta cilj mogoče doseči čez schetizmeneniya življenjskega sloga, prehrane in povečanje fizicheskoyaktivnosti. V drugih primerih, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstva.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho znano endokrinologamkak učinkovite hipoglikemična sredstva [25] .Farmakokinetika in farmakodinamiko zdravila odvisna otmnogih dejavnikov, kot so raven glikemije in vozrastpatsienta odmerka [25-27]. Za doseganje potrebne optimalnogoeffekta titracije odmerka, t.e.postepenny izbor najbolj učinkovit minimalnoydozirovki. Na žalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblika glibenklamid sostavlyaet24-69% in koncentracija v krvi doseže maksimumacherez 4-6 ur po doziranju vnutr.Ckorost absorpcijo zdravila odvisno od razpoložljivosti skorostioporozhneniya želodcu in avtonomne nevropatije [28]. Razpolovni čas je od 10 do 12 ur, asaharosnizhayuschy učinek traja 24 ch.Glibenklamid 99% vezana na plazemske proteine. Egookislennye metaboliti se izločajo ledvice in kishechnikomprimerno v enakih razmerjih. Glede na informacije, ofarmakokinetike nemikronizirovannoy obliki priprave, lahko sklepamo, možnost nekotoryhpobochnyh učinkov in jih opozori. Najbolj pogosto razvijejo eksplicitno priispolzovanii glibenklamid iliskrytye hipoglikemičnega stanju kotoryesposobstvuyut povečajo bolnikove telesne mase in narastaniyuinsulinorezistentnosti poslabša kardiovaskularne sosudistyhnarusheny (kapi pospeškov, hipertenzivnih kriz, itd). Vse to je posledica prevelikega odmerka glibenklamidu simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya ogljikovih hidratov presnovo povezana srikoshetnoy hiperglikemijo in prenajedanje, oshibochnorastsenivayutsya zdravnika kot znak neučinkovitosti lecheniyai podlage za povečanje odmerka. Kot je navedeno zgoraj, največji učinek z minimalnim oslozhneniymozhno tveganja doseže le s postopnim in medlennogouvelicheniya odmerka. Nujen pogoj pravilnostipodbora odmerek je dosledno spoštovanje patsientomnizkokaloriynoy (debelost pri NIDDM) in isocaloric (na normalne telesne mase) dieto. Prekomerno insulina stimulyatsiyasekretsii opazili pri primeneniiglibenklamida samo prenajedanje, saj preparatpovyshaet občutljivosti celic beta SDI [16,17] istimuliruet izločanja insulina v skladu s urovnemglikemii. Pri ustrezno izbrani odmerek glibenklamida nafone terapijo pravilni prehrani, v nasprotju s tem, daje na dlitelnomprimenenii zmanjšanje tsirkuliruyuschegoinsulina če zaradi vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernih tkiv na insulin, zniža nivo krvne glukoze [28]. Zdravljenje Maninilomrekomenduetsya začenši z 2,5 mg na prineobhodimosti odmerka jutranjem hours- poveča pri tedenskem intervalamine več kot 2,5 mg / dan, da se doseže zahtevana odmerek kompensatsii.Kogda preseči 10 mg / dan, luchshegoeffekta mogoče doseči z dvojnim primeneniipreparata.

Seveda je želja spetsialistovimet učinkovito zdravilo, manj vyzyvayuschiynezhelatelnye reakcijo na prvem mestu, hipoglikemije, telesne mase in narastanieinsulinorezistentnosti. V ta namen razrabotanymikronizirovannye obliki glibenklamida (1,75 mg Mannino i3,5 mg), ki ima v celoti biološka, ​​farmakokinetiko in farmakodinamiko mehka, bolsheyeffektiv- NOSTA na nižji dozi. Blagodaryabystromu raztapljanje in absorpcijo (polni vysvobozhdeniedeystvuyuschego snov v 5 minutah po rastvoreniyaza računa mikronizacijo aktivne sestavine), lahko mikronizirana oblika sprejme neposredstvennopered moko in doseže gladko maksimalnoykontsentratsii nad 1,7 h (1,75 mg) in 2,5 ure (3 5 mg), tj. na vrhuncu obroku hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat tveganje hipoglikemije držav mezhdupriemami hrano. mikronizirovannyhform glibenklamid Razpolovni čas je 10 ur in dlitelnostsaharosnizhayuschego ukrepi - 24 ur kot obliko unemikronizirovannoy. Polna biodostupnostpreparata zmanjšuje dnevne potrebe vglibenklamide za 30-40%. Izbor Root dozymikronizirovannogo glibenklamida priporočljivo sodnokratnogo sprejemu 1,75 mg pri zajtrku-dozuuvelichivayut ne prej kot po 7-10 dneh dodostizheniya najboljši učinek. Zdravilo ne sleduetnaznachat v odmerku 20 mg / dan.

Sčasoma bolnyhINSD stanje lahko poslabša zaradi zmanjšanja sposobnostibeta celic, da izločajo insulin in / ali progressirovaniyainsulinorezistentnosti da manifestira uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolno in razvoj vtorichnoyrezistentnosti jo oralno hipoglikemičnega preparatam.Glibenklamid podaljšuje obdobje od začetnega narusheniyobmena dokler ni potreben ciljni zamestitelnoyinsulinoterapii sekundarna odpornost zaradi kperoralnym hipoglikemičnimi sredstvi [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na insulinu OAPC yaet snizitdozu njimi in prepreči znatno uvelicheniyamassy telo [31]. Inzulin ponoči dlyapodavleniya prekomerno produkcijo glukoze v jetrih in priemglibenklamida podnevi - Today schitaetsyanaibolee učinkovit režim zdravljenja bolnikov s sekundarnim odpornosti srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim drog [32]. Glibenklamideffektiven v majhnih odmerkih (ki ne presega 2,5-5 mg) vsochetanii metformin [33] in akarbozo. [34] Podobnyekombinatsii lahko dosegli boljše metabolicheskogokontrolya uporabi veliko manjše dozglibenklamida. Za boj proti vtorichnoyrezistentnostyu ustnem hipoglikemičnega preparatamglibenklamid se uporablja v kombinaciji z drugimisredstvami da poveča občutljivost za inzulin (npr troglitazon) [35]. Tako glibenklamid učinkovito kompenzira presnovo netolko ogljikovih hidratov kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antidiabetiki.

Možne slabosti zdravljenje INSDglibenklamidom, kot je tveganje hipoglikemije, v uvelicheniyamassy telesa in poslabšanje miokardno ishemijo pri bolnikih z NIDDM, kombiniranih s koronarno arterijsko bolezen podrobni rassmotreniiokazyvayutsya posledica nepravilne taktikilecheniya (prevelikem in nezmožnost dietyobuslovlivayut hipoglikemijo in telesne mase) ali preveč pretiranim (predpolagaemayakardiotoksichnost droge) . Ravno nasprotno, vyyavlenkardioprotektivny aritmiji effektglibenklamida, ki nam omogoča, da se priporoči etotpreparat, zlasti njenega mikronizirovannnye obliki dlyalecheniya bolnikih z NIDDM in koronarne srčne bolezni (kot pri običajni massoytela in debelost) srednjega in starega izbire vozrasta.Pravilny omogoča odmerek izbezhatriska hipoglikemijo je in srčno-žilnih bolezni idostignut največ povzroči za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid se lahko uporablja vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami drugo, kar vodi do povečanja effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, ionskih kanalčkov in sadne mušice. Diabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. et al.Effects gliburida na beta celične toglucose v odvisni diabetes mellitus. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Zdravljenje Groop L. zasvojenosti odvisni diabetes mellitus ofnon-insulina. V: G.Williams, J.Pickup (eds). Textbook of Diabetes BlackwellScientific publikacije, Oxford, 1997, 1-38.

4. bolniki Beck-Nielsen H. Zdravljenje ofNIDDM z peroralnih antidiabetičnih zdravil. V: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologija diabetesa: sedanja praksa in obeti za prihodnost. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Karakterizacija in pomen ofsulphonylurea receptorjev. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-pepel M. et al. Učinek gliburida občutljivost beta celic toglucose odvisni insulinotropni polipeptid. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. et al.Synergistic učinki SDI in glibenklamida o insulinand sekrecijo somatostatinski. Diabetologia 1992, 35 (Suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., siva R., ShpiroG. s sod. Akutnih in kroničnih učinkov sulphonylureatherapy pri diabetikih tipa II. Diabetes, 1984,33, 346-354.

9. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. inzulinski receptor pri diabetikih withsecondary popuščanja do sulfonilsečnine, obdelamo withinsulin in s kombinacijo inzulina + glibenclamide.IV Intern. Simpozij inzulinski receptor in InsulinAction. Molekularni in Klinični vidiki. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. et al. Skeletne mišice glikogen sintaza aktivnost insubjects z ne-inzulinsko odvisnem diabetes zdravljenja mellitusafter gliburida. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Učinki ofglyburide na in vivo inzulina posredovano glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekaterih perifernih arterijskih ugotovitev v sladkorno bolezen moških andwomen: izkušnje iz študije Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. Role ofsulphonylureas v inzulina odvisnega diabetesmellitus. Del II. Izkušnje. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP občutljivih kalijevih kanalov Modulacija morski prašiček akcijskega ventrikularna potenciala in krčenja. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C Knotterud G., Meinert C, Prout T. Študija učinkov ofhypoglycemic zastopnika na vaskularnih zapletov hospitaliziranih z diabetesom odraslih nastopom. Diabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. Sulfonilsečnine inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., veže Kemp S.Glyburide beljakovine in učinek albuminglication pri otrocih, mlajših otrocih, mlajših odraslih, andolder odraslih s sladkorno boleznijo. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne odpravi preconditioningeffect na omamljanje v izoliramo prežetega podgane heart.Cardiovasc. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-občutljiv kalijev channelblocker glibenklamid (gliburid) ne abolishpreconditioning v izoliranih ishemičnih podganjih srcih. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., cerasi E.Sulphonylurea zdravljenje NIDDM pacienta withcardiovascular bolezni: mešani blagoslov? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. Učinki ofsulphonylureas kalijevega izgube med myocardialischemia in metabolični inhibicije. Kroženje, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. al. V roleof antidiabetičnimi sulfonilsečnine v arrhythmiascontributing na umrljivosti pri akutnih myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M. Ballagi-Pordany G. Vpliv hypoglycaemicsulphonylurea spojin na pojavnost ventricularectopic utripov v NIDDM pacientih zdravljenih z digitalis.Curr. Tam. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction sulfonilsečnine derivatov s vascularand pancreatis K-ATP kanalov pri človeku. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander A., ​​Bitzen P-O. et al. Sulfonilsečnino antidiabetična zdravila. Posodobitev theirclinical farmakologijo in racionalne terapevtskih use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. et al. Učinek hiperglikemije na absorpcijsko ofgllibenclamide pri bolniku z neinzulinsko dependentdiabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics in farmakodinamiko gliburida inyoung in starejših nondiabetic odraslih. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. et al. Učinki kratko- in dolgoročne glibenclamidetreatment na odziv trebušne slinavke alfa in beta cellsto peroralno obremenitev z glukozo pri odraslih nastopom diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. et al.The funkcije beta celic pri pacientih z NIDDM z secondaryfailure: triletna nadaljevanje kombinirane oralhypoglycaemic in inzulinske terapije. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J. Cockram C. Primerjava insulina s orwithout nadaljevanje peroralnih antidiabetikov v thetreatment sekundarne okvare NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Vpetje M., Del Prato S. et al. Bedtime insulin / dnevna glipizida. Učinkovite therapyfor napake sulfonilsečnino v NIDDM. Diabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. Glibenklamid in spanjem NPHinsulin vs intenzivno zdravljenje z insulinom v sulphonylureafailure: eno leto spremljala. Diabetologia 1994, 37 (Suppl. 1), A163.

34. Wright A., Izločene C. et al.Efficacy zgodnje dodatkom metformina proti sulphonylureain 614 bolnikov. Diabetična Med., 1996, 13 (Suppl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theuse iz akarboze pri preprečevanju in zdravljenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. in sod. Učinek kombinacije oftroglitazone zdravljenje in sulfonilsečninami pri bolnikih s tipom IIdiabetes ki jih sulphonylureatherapy slabo uravnavati. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný