Hematološki-temeljna vprašanja regulacije rasti tumorja, posredovane s kompleksa receptorja IL-6

Odsotnost citokinov specifičnih membranskih receptorjev (npr receptorja IL-6) ni ovira za aktivacijo molekule procesov rasti gp130kletochnyh (orožja), diferenciacijo belkovogosinteza ali anti-apoptozo: v tem primeru vključeni tsirkuliruyuschimiv krvi gp130 komplekse z topne oblike citokinske receptorje. Bolan, v zadnjih letih izkazala možnost neposrednih iskusstvennoyaktivatsii molekul gp130 tudi brez sodelovanja citokinov.

Nazadnje, uvedba mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri z uporabo specifičnih monoklonskih protiteles poyavilasvozmozhnost oceno funkcionalnega stanja kompleksa receptorja: aktivirana ali ne aktivira. Pot od 6-6 citokinov semeystvaIL aktivirano molekulo pretvornik, ne igrajo vlogo pri tem kontekstepervostepennoy.

Interlevkin-6 receptor (IL-6R) sestoji iz dveh polipeptidnyhtsepey: a-vezje - je sam IL-6 receptor (drugo ime gp80, CD126) - b-vezje - skupaj transdutsernaya molekula (gp130, CD130) za 6 različnih citokinov [ 8] IL-6, leykemicheskogoingibitornogo faktor (LIF), onkostatina M (OM), kardiotrofina-1 (CT-1), ciliarni nevrotrofni faktor (CNTF) in interlevkin-11 (IL-11). Citokini prenosnega signala v celico oposredovannocherez gp130 molekule, znanega citokinov IL-6 družini citokinov gp130-iliprosto [9].

OM in LIF receptorje imenujemo gp190 in gp180, imajo vysokuyustepen homologijo z gp130 in pod vplivom specifičnih ligandov (LIF, OM, CT-1) ali kompleks CNTF z ustrezno retseptoromobrazuyut z gp130 heterodimernega strukturo. Interakcija IL-6i IL-11 s specifičnimi receptorji vodi do naslednjih svyazyvaniyuobrazovavshihsya kompleksov z gp130 in njene homodimerizacijo.

Zaporedje interakcij pri posredovanju IL-6 vnutrkletki signal: vezavo IL-6 v verigi IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R, da gp130- kovalentno homodimerizacijo gp130-kaskade fosforilacije dogodkov intracitoplazemski uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , stat3.

Regulatorno vlogo gp130 v tumorjih je premalo raziskano. Isklyucheniemyavlyayutsya nekaterih hematopoetskega tumorja, in zlasti mnozhestvennayamieloma pri kateri prepričljivo dokazano, da je aktivacija gp130pod vpliv IL-6 pospešuje širjenje malignih celic ovira apoptoze v teh procesih [5,7,10]. IL-6 - je moschnyyrostovoy ter razlikovanje celic Faktor B [14]. To igraettsentralnuyu vlogo pri rasti tumorskih celic pri multipli mielom [7] ter tudi pri razvoju Castleman bolezni [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym okolje z velikocelični limfom, lahko assotsiirovannyhso AIDS [3], in njegovo zaviranje zagotovi protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 je izražena v velikem deležu bolnyhV-KLL in nekaterih bolnikih z B-celični limfom, nizko stopnjo [11].

Ugotovili smo za prvo časovno spremembo epitopično strukture IL-6R (gp80 / gp130) pod vplivom določenega liganda IL-6 [2,17] .Na poenostavljeni obliki epitop mozhetbyt receptorski kompleks struktura je, kot sledi. Na gp80 molekula trigruppy epitope [12] v aktivno mesto vezave IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi protitelo / MCA / M164 in M195), v območju interakcije med gp130 (mAb M182) ni povezan z delovanjem gp80 (M91) o je molekula bolj gp130 polimorfna antigensko obsega 10 epitop skupine, ki imajo črke oznake za Ota J [13]. Nekatere epitopi ne vpliva na gp130-tsitokinovvoobsche (skupina G in H) ali s funkcijo IL-6 (epitop C). Vzaimodeystvies gp80 povezan z epitopom B in dimerizaciji - A. Podvliyaniem epitopov IL-6 je sprememba epitop gp130.Na strukturo, ki temelji na kombinaciji epitopov na voljo za ICA vydelit2 gp130 lahko tvorijo na celični membrani: molekula v neaktivnem stanju (vsi epitopi so dostopne ICA - a + B + C +) molekula aktivirovannomsostoyanii (nizek ali ne izraža funkcionalno epitopov- a-B-C +).

Pri preučevanju ekspresije gp130 / 80 v malignih celicah hematoloških malignosti 118bolnyh smo ugotovili, da IL-6 receptorjev naiboleeharakteren za perifernih limfomov B-celic. Aktivirovannayaforma gp130 je značilno mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV limfomov in limfomi.

Približno polovica bolnikov preučiti z B-linearno leykozamii maligni limfom celic izraženih gp80 / gp130retseptor. V 47% primerov odkrijejo gp80 in v 54% primerov - gp130.Naibolee pogosto? in? IL-6 receptorjev verige so ekspressirovanyodnovremenno. V B-kompleks linearni tumorja gp130 / gp80ne opazili s pro-B ALL vnaprej in pre-B ALL. Najbolj chastotaekspressii gp130 označena limfomov foliklov plaščnih celic (80%), pri velikih B-celični limfom (75%) in B-KLL (62%).

Podrobnejši immunophenotypic Študija je bila izvedena v 76 bolnyhs V-line levkemije in limfomi. Izražanje sdostoverno CD5 antigena dalo večjo frekvenco in gp80 + gp130 + gruppahv primerjavi z antigen negativnih skupin.

"aktivirana" fenotip gp130, tj odsotnost (maskiranje) antigena razporejena v oddelkih v dimerizatsiiili kovalentno vezavo strani z gp80, znaša 28% bolnikov z B-epitopov HLL.Sovokupnost gp130 in gp80 molekule razlikujejo od tipične"aktivirana" fenotipom gp130, ki se pojavljajo pri mielomnyhkletkah pri učinkovanju IL-6. V vseh primerih označena maskirovkaekspressii A1 epitop (dimerizacijo). Vendar prisotnost B1-epitopaili nimajo gp80 molekule ne izključujejo možnosti aktivatsiigp130 razen IL-6 družini citokinov gp130.

Večina bolnikov z B-KLL v prisotnosti membranskega ekspressiigp80 ​​/ receptorja gp130 kompleksnih epitopov vse vizualizirovaliss uporabi ICA. V nekaterih primerih je sprememba gp80 / gp130proiskhodilo vitro epitop strukturo pod vplivom IL-6. To kaže ofunktsionalnoy zreli IL-6R z B-KLL in opuholevyhlimfoidnyh sposobnost celic za interakcijo z IL-6. Znatno odkrivanje bolshayachastota "aktivirana" gp130 / 80 otmechenapri periferni B-celični limfom. V limfomov foliklov kletokmantii bezgavk "aktiviranje" gp130imela mesto v 75% primerov, da je 2,5-krat pogosteje kot pri B-HLL.Vo vsi primeri velikih B-limfomov gp130 je v aktivirovannomsostoyanii.

Tako lahko podatki v našem delu v razumevanju okazatsyapoleznymi-gp130 posredovano mehanizmov ryadanehodzhkinskih rasti B-celičnih limfomov. Posebno zanimiva je prva visokofrekvenčnega ustanovlennyyfakt izražanja in aktivacijo ?? - ?? akceptor kompleksaIL-C6 limfomov foliklov plaščni celic limfnega uzlov.Klinicheskaya ustreznosti študije tega vprašanja obuslovlenatem da limfom plaščnih celic, diagnosticiran na osnoveprintsipov realnem razvrstitev [6], so značilni najslabše prognozomsredi B-celični limfom. 5-letno preživetje v limfom izkletok plaščem ne presega 30% [15], in ustrezne pristope lecheniyuna danes ne obstaja.

Preiskovanje funkcionalnega stanja kompleksaIL-6 receptorjem, pri tumorjih je zelo praktičen pomen. V nastoyascheevremya razširjeno multiplim mielomom, nekotoryhV-celičnih limfomov in v številnih solidnih tumorjev pridobivajo immunoterapevticheskayataktika zdravljenje, ki temelji na blokado-6 biološke aktivnosti. Ta blokada lahko izvedemo na različnih ravneh: Na ravni IL-6, IL-6 receptor, pretvornik gp130. Prvi dve tipaimmunoterapii že pogosto uporablja v kliniki, tretji prohoditpoka le eksperimentalno preverjanje. Izolacija bolnikov kotoryhretseptor IL-6 v aktiviranem stanju, bo sdelatnovye imunoterapevtsko pristopi so bolj usmerjeni in zato bolj produktivna.

Reference:

1. 1.Tupitsyn NN / Proc. Imunohistokemijsko diagnostikaopuholey oseba. (vodnik-morphologists zdravniki), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "tiskarna", Kazan leta 1998, -C.138 - 153.

2. Autissier P. De Vos J. Liautard J. Tupitsyn N. in sod. // International imunologijo. 1998. - Vol.10.

3. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M. C. et al., J. // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. s sod. // krvi. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes M. Jourdan M., Liautard J. s sod. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe E.S. Stein H. et al. // krvi. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano M., Hirano T., Matsuda T. in sod. // Nature. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto T., Akira S., Narasaki S. s sod. // krvi. -1995.Vol.86, 4. P. 1243-1254.

9. Klein B. // Curr. Mnenji. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Klein B., Zhang specifične gostote, Jourdan M. s sod. // krvi. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand T., Exbrayat C, Liautard J. s sod. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J. Gaillard J.P., Mani J.C. s sod. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., ned R.X., Cotte N. in sod. // citokinov. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Non-Hodgkin`s projekt klasifikacija limfom. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. N., Frenkel M.A., Rudinskaya T.D. s sod. //Int.J. Rak. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. s sod. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimoto N. in sod. // krvi. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.