Hematologija-plazminogena aktiviranje sistema kot pokazatelj metastatskega aktivnosti tumorja in potencialnega cilja terapiji proti raku za

Stopnja izražanja in je razmerje različnih komponent sistemyaktivatsii plazminogena za tumorsko tkivo lahko nespremenljivi in ​​pokazatelemmetastaticheskoy-invazivna tumorja aktivnost, pri čemer vsledstvieetogo biološko pomemben prognostični dejavnik v različnih novoobrazovaniyah.Krome Poleg tega inhibiranje aktivacije plazminogena na različnih ravneh (inhibicija aktivatorja, zaviranje njihove vezave na receptorji) bi lahko bil eden od pristopov k razvoju novih terapij.

Namen študije, izvedene v tem trenutku v laboratoriiklinicheskoy biokemijo RCRC. NN RAMS je otsenkaroli UPA PAI-1 in tPA v tumorjih različnih lokalizacije in ihpotentsialnogo vrednosti kot tarče za nove sheme protivoopuholevoyantimetastaticheskoy terapijo. Vse raziskave PREVERITE dyatsya v komplekses ustreznih kliničnih oddelkov in oddelek človeških tumorjev patologicheskoyanatomii Clinical Oncology.

Za določitev koncentracije sestavin v tsitozolyahissleduemyh proučevanih tumorja in ne-tumorsko tkivo uporablja naborydlya imunoencimski študije "sendvič" tipom, ki temelji na štirih protiteles, razvitih in Predosa-javnim in zasebnim laboratorieyendokrinologii Univerze v Nijmegen, Nizozemska.

Prvi rezultati so bili dobljeni pri bolnikih z rakom jajčnikov in dobrokachestvennyminovoobrazovaniyami. V raziskavi je sodelovalo 69 bolnikov, pri katerih je bila ugotovljena koncentracija v celici uPA. Na 40 bolnyhbyl različnih fazah raka na jajčnikih in histološke zgradbe, pri 19 bolnikih - benigno ovarijski tumor, Y3 - pogranichnyeopuholi, Y4 - zasevkov različnih rakavih tumorjev vyaichniki-vanje, in 3 bolnikih brez jajčniki bili proučeni priznakovopuholevyh bolezni. Raziskali smo 47 bolnikov z obeh jajčnikov, in pri 43 bolnikih, ki so raziskovali strukturo večje omentum.

Urokinaznega tipa aktivator plazminogena najdemo v vseh obraztsahyaichnikov. Povprečna uPA vsebnost v citosolu uvelichivaetsyapri postopoma prehod od nor mal jajčnikih benignih mejnih končno malignih tumorjev. Vsebnost uPA pri bolnikih ovarijskih rakavih tumorjev izmenennomvtorom nekoliko nižja kot v pervichnoyopuholi, vendar je bilo bistveno višja od vsebnosti uPA pri bolnikih z rakom jajčnikov Postopek nezatronutyhopuholevym. Podobno je bilo kontsentratsiyauPA v metastaz prizadetih žlez dvakrat višja od neizmenennomsalnike. Tako uPA vsebin na zasevkov raka jajčnikov vbolshoy žleze je skoraj enaka kot v primarnem opuholi.Takim poti do malignih procesov, ki se pojavljajo v yaichnikahi okoliških tkivih, povečanje tkiva kontsentratsiiuPA značilnost.

uPA vsebnost v fazi I rak jajčnikov (0,26 ng / mg proteina) izkazalo, da je 2,5-3-krat nižja kot v fazi II in III, več chemv 5-krat nižja kot v koraku IV in praktično smučarski sootvetstvovalopokazatelyam za Edge tumorjev. Tako je mogoče otmetitsuschestvovanie rasprostranennostyuraka določena razmerja med vsebnostjo uPA in ovarijski tumor.

S histološko strukturi večini so issledovannyhzloka kakovosti-ovarijski tumorji seroznyetsistadenokartsinomy. uPA vsebina je bila 1,5-3-krat večja pri tumorjih, ki gistologicheskogotipa kot v tumorjih gistologicheskogostroeniya drugi, vendar so razlike statistično nezadostna, pravilna. Ne udalosvyyavit tudi odvisno od koncentracije uPA v raka citosol yaichnikovot stopnjo diferenciacije tumorja. Koncentracija uPA v tumorjih pozitivno-negativno-estrogenski receptor (ER +) in ER-otritsatelnyhopuholyah (ER-) podobna. Ob istem času, vyyavlenadostovernaya negativno korelacijo med soderzhaniemretseptorov stanja in progesterona (PR) in koncentracije uPA v tumor.

Vsebnost uPA v tumorjih bolnikov, ki so naknadno bylvyyavlen retsi div-ovarijski rak, skoraj trikratnik vsebino tumorjev pacientov, ki niso imeli vrnitve bolezni (p = 0,02). Prisravnenii tumorji umrlih bolnikov in tistih, ki ostanejo v zhivyhza opazovanje časom, je podoben trend, ampak razlichiyastatisticheski nezanesljivi. Poleg tega, če primerjamo citosolno jajčnikov učinkovitost rak koncentracije tsiiuPA s primarnim himioterapiiobnaru odložena da ta indeks tumorjev bolnikov lechivshihsyas učinkom skoraj dvakrat nižja kot v tumorjih pacientov kotoryhhimioterapiya neučinkovito. Analiza s Kaplan-Meyerapokazal da koncentracija uPA v primarnega tumorja večji pokazatelyamediany (>0,45 ng / mg proteina) opazili splošno znatno uhudsheniekak in preživetje brez bolezni bolnikov z rakom na jajčnikih.

Več predstavnik material, pridobljen z nas s molochnoyzhelezy raka na vsebino Koto-rum treh komponentovsistemy aktivacije plazminogena smo preiskovali vzporedno (uPA, PAI-1 in TPA). V issledovaniebyli vključenih 102 bolnikov s I-IV. Pri 35 jih je bilo sopostavlenysrednie koncentracija proučevanih parametrov v tumorjih in tkivih gistologicheskineizmenennyh.

Ugotovili smo, UPA pri vsi vzorci raziskano, PAI-1 v opuholyah64 (63%) bolnikov, in tPA v 76 tumorji (75%) bolnikov. Povprečna kontsentratsiyauPA tumorjev je 3,9-krat večja kot nemodificirani tkanimolochnoy žleze in PAI-1 koncentracija v tumorju presežena egokontsentratsiyu tkivo v nespremenjena pri 5,2-krat. Ob istem času, kontsentratsiitPA v tumorjih in histološko nespremenjenih tkiv dostovernone drugačna. Le 4 od 35 bolnikov v koncentraciji uPA-telno normalnoytkani neznatno višji kot opuholi.Dlya PAI-1 je razmerje opazili le v enem od 20 obsledovannyhbolnyh in razlike za tPA po vsej razmerju kontsentratsiyv nemodificirana tumorja in tkivo dojk.

Najvišja koncentracija uPA dalo v tumorjih bolnyhIIb stopnji, ta številka bistveno višja kot pri bolnikih s III-IVstady in višje kot pri bolnikih s stadijem I in IIa. Lahko vydelitdve težnje na relativno zgodnjih fazah bolezni (I-llb) koncentracije uPA v dojke povečuje z uvelicheniemrasprostranennosti procesu v nadaljnje razmnoževanje rakamolochnoy koncentracije uPA v tumor na prostati tkiva snizhaetsya.Analogichnye ugotovljena gibanja za PAI-1. Za tPA vyyavlenyprotivopolozhnye trend: najvišjo koncentracijo fermentaobnaruzhena pri tumorjev bolnikih s stadijem I in najnižjo - opuholyahbolnyh v koraku IIIa. Z razširjeno postopku (IIIb in IVstadii) koncentracija tPA je v bistvu enaka kot pri bolezni rannihstadiyah. Kot velikosti tumorja kontsentratsiyauPA nenavadno postopoma zmanjšuje zanesljivo yavlyaetsyarazlichie med tumorji, ki ustrezajo T1 in T4. KontsentratsiyaPAI-1 je znatno povečal s T1 do T3, ampak spet snizhaetsyapri T4. Koncentracija tPA, nasprotno, bistveno zmanjša, če uvelicheniirazmerov tumorja T1 do T3, vendar poveča na T4. Kaj kasaetsyasostoyaniya bezgavk, koncentracija najbolj Chiyah uPAi PAI-1 in najnižja koncentracija tPA v primarnega tumorja otmechenypri enojnih metastaz v aksilarna bezgavk v storoneporazheniya (N1).

Tako nasprotno smer Zaznali izmeneniyvnutriopu-holne koncentracije uPA in PAI-1, na eni strani, itPA drugi, glede na fazo raka dojke. Naibolsheyinvazivnostyu in metastatskih potenciali, ostanki, merjeni z razmerjem urovnyui preučevali komponent za aktivacijo plazminogena sistema, imajo tumor v zgodnjih fazah metastaz.

Po mnenju nekaterih avtorjev, UPA in tPA so estrogen-reguliruemymibel kami. Koncentracija uPA v ER + - tumorji skoraj polovico njena koncentracija razaprevyshala-vanje v RE-- tumorjih kot ER + tPAv koncentracija -opuholyah več kot dvakrat kot v ER-. tPA Razlichiedlya statistično pomembna. Poleg tega je zaznal šibko vendar pomembno pozitivno korelacijo med koncentracijo vsebnosti tPAi RE v tumorjih.

Bistveno povečanje uPA in PAI-1 in kontsentratsiitPA redukcijo v tumorskem tkivu v primerjavi z normalno identificirati in koncentracije prinemelkokletochnom pljučnega raka (NSCLC). 58 bolnyhI korak-IV so bili pregledani. UPA vsebina je bila povečana za 1,3-43-kratno opuholyah93% bolnikov, vsebnost PAI-1 se poveča na 84-krat 1,1-12,5% opuholey.Soderzhanie tPA smo reducirali 1,1-121-krat v 84% opuholey.Vyyavlena zelo pomembna neposredna povezava med kontsentratsiyamiPAI-1 v tumorjih in histološko nespremenjeni tkiva legkogoi med koncentracije PAI-1 in uPA v tumorskem tkivu.

Ni znatne koncentracije odnosi UPA, PAI-1 in tPA ustanove-vanje s kliničnimi kazalcev NSCLC (stopnja, oblika rasti, lokalizacije, oblika in histološko tumorja stepenyudifferentsirovki). Vendar prodemonstri-Rowan dostovernoeuvelichenie visoke koncentracije in razmerja uPA TPA (coeffi-sevalni koeficient uPA / TPA) v smeri normalnega tkiva (0,19) na svetlobo nizkodifferentsiro vannomunemelkokletochnomu raka (9,11). Tako, to koeffitsientmozhet gledati kot najverjetnejšega dejavnik napovedi priNMRL.

Znatno povečanje koncentracije uPA in PAI-1 in kontsentratsiitPA zmanjšanje v tumorskem tkivu primerjavi z običajnim prodemonstrirovanonami tudi v raka kolona. Spremembe so tembolee izrazita kot bolj oddaljene od tumorja, odvzetem za issledovaniyauchastok nepoškodovano debelo črevo.

Tako smo dokazali, da je zgoraj izmeneniyav ex pritisne posamezne komponente sistema za aktivacijo plazminogena, zlasti so povečanje koncentracije uPA prakticheskiuniversalnymi za več vrst malignih tumorjev. V svyazis je mogoče domnevati, da je urokinaznogotipa gen aktivatorja-plazmina obetaven in zadosten selektivna mishenyudlya antimetastatsko proti raku terapija za številne bolezni.