Onkologiya-

A.A.Tryakin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Skupna drobnocelični pljučni rak (SCLC): brez velikih proryvovZa zadnjem desetletju izvedla vrsto kliničnih issledovaniypo ocenjuje vlogo paklitaksela pri zdravljenju pljučnega raka (SCLC). V monoterapiji, njegova učinkovitost je 30 - 60% od medianoyvyzhivaemosti primerljivih s cisplatinom + etopozidom (1.2) -to kombinaciji z etopozid in cisplatina dosegla mediano vyzhivaemosti11 mesecev. z 1-letno preživetje 43% (3). Osnovaniemdlya To je bila naključna študija za oceno effektivnostikombinatsii paklitaksela zdravljenja pri bolnikih MRL.587 Prva vrstica premika z drobnoceličnim pljučnim rakom v bila dva meseca randomizirovanyna standardni način EP (etopozid 80 mg / 2 1-3 dni, cisplatina 80 mg / 1 2.dan) ali trojna kombinacija paklitaksela + EP, v zgoraj kombinaciji kotoroyk dodane paklitaksel (175 mg / m2 na dan 1) z G-CSF podprt (4 - 18 dni) (4). Na žalost, povečano toksičnost, niso izboljšali preživetje bolnikov (tabela 1).

Tabela 1.
Etopozid / cisplatin v primerjavi z paklitakselom / cisplatin / etopozidom.

	PET	EP
polni učinek	17%	8%
mediana preživetja	10.35 mesecev.	9.86 mesecev.
1-letno preživetje	37%	36%

V eksperimentalni skupini je bilo bistveno več trombocitopenija? 3. stopnja (21% in 11%), nevrotoksičnost (25% in 10%) in toksichnosti5 stopnja (6,4% in 2,7%) kot pri standardnem načinu EP.

Dvojni in trojni kombinacije: poskusi dodati etoposida.

Filippo de Marinis et al. (5) v primerjavi gemcitabin / cisplatin (PG) + etopozid (PEG). Odmerek cisplatina v obeh rezhimahsostavlyala 70 mg / 2 2. dan vsake 3 tedne. V dvojno kombinatsiigemtsitabin dajemo v dozi 1200 mg / 2 1 8 dni, medtem ko je v troynoyego odmerku znižanem do 1000 mg / 2 1 8 dni. Etopozid dobavlyalsyav majhno dozo 50 mg / 2 za 1-3 dni. 47% bolnikov je bilo bolnyes omejeno z drobnoceličnim pljučnim rakom, ki je po 4 hodi himioterapiiprovodilas radioterapijo.

122 bolnikov so sodelovali v raziskavi. obektivnogootveta stopnje je bila podobna v skupinah PG in PEG - 69% in 70%, v tem zaporedju, čeprav celotnega učinki trojne kombinacije znachitelnochasche (24% in 4%) dosežena. Seveda, trojni način povzročil bolshuyutoksichnost? 3. stopnja kot PG: nevtropenija (44% in 24%), febrilnayaneytropeniya (9% in 0%), anemija (16% in 8%), anemija (42% in 26%), čeprav so razlike ni dosegla statistične dostovernosti.Dannye preživetje ni predstavljena zaradi majhne obdobju nablyudeniyaza bolniški.

Japonski raziskovalci predyduschegoissledovaniya na podlagi rezultatov, ki so pokazali premoč kombinacije irinotekan in cisplatinom preko standardnega EP (6) je narejen nov protokol, kjer je vključen v irinotekan, etopozid in način cisplatinom (7) .Ispolzovalis dva načina: načinu sestavljena iz tedenskega tsisplatina25 mg / 2 irinotekan z 90 mg / 2 1, 3, 5, 7 in 9 tednov + etopozidom 60 mg / 2 1-3 dni 2, 4, 6 in 8 tednov. V načinu B tsisplatin60 mg / dan 1 2 + etopozid 50 mg / 2 dni 1-3 vsake 4 tedne primenyalsyav kombinaciji z irinotekanom 60 mg / 1, 2, 8, 15 dni. Provodilosdo 4 tečaje s podporo G-CSF v obeh načinih. opazili Razlichiyv pomembno toksičnost. Skupna učinkovitost za tedensko (skupina A), skupaj je bilo 84% za štiri teden (gruppaV) - 77%. 4-tedensko kombinacija pokazala koristi v otdalennyhrezultatah: mediano preživetje in 1-letno preživetje vgruppah A in B je 8,9 meseca. in 13.8 mesecev. 40% in 56%, sootvetstvenno.Ona in priporočajo avtorji za nadaljnje raziskave v IIIfaze.

Terapija z drobnoceličnim pljučnim rakom, s slabo prognozo

Eno zanimivih sporočil v zdravljenju te kategorije bolnyhyavilos raziskavi iz Velike Britanije, v katerem James et al (8), v primerjavi gemcitabinu faze III (1200 mg / 21 8 dni) / karboplatin (AUC 5 na dan 1) (GC) in standardna etopozid / cisplatin (EP). Merila za vključitev so bila pri bolnikih z napredovalim SCLC ogranichennymili ima status ECOG > 1 ali fosfataze urovenschelochnoy > 1,5 x zgornjo mejo normale. Uchastie241 bolnik je bil 43% postopka omejena. Gematologicheskayatoksichnost obeh režimi niso bistveno razlikovali, nato kakpo hematološke, vključno z bolnišnico, izrecne preimuschestvabyli za eksperimentalno kombinacijo. Frekvenca cilj answer- 58% in 63%, kot tudi mediano. - 8,1 in 8,2 mesecev, v tem zaporedju, in GC skupin EP ne razlikujejo. Tako je, glede na boljšo kombinacijo prenosljivosti GC, je lahko rekomendovanadlya tej skupini bolnikov.

Paklitaksel / karboplatin / topotekana: obetavne rezultate?

SWOG izvedel študije faze II kombinacija topotekana (1 mg / 2 1-4 Dni) paklitaksela (175 mg / 2 dni 4) + karboplatin (AUC5 4den) + G-CSF (9). 82 bolnikov z napredno zabolevaniembylo, vključenih v raziskavo. Mediana časa do progressirovaniyasostavila 7 mesecev, mediano celotno preživetje - 12 mesecev s1godichnoy stopnja preživetja 50%. Samo 4 bolniki razvili febrilnayaneytropeniya, čeprav trombocitopenija? 3. stopnje se pojavlja v 44%, in anemijo? Stopnja 3 - 15% bolnikov.

Kljub dobrim rezultatom, pridobljenih v ispolzovaniikombinatsii vključiti topotekana, izkušnje kažejo, chtomnogie drog in načinov, ki dokazujejo izjemne lastnosti, faze faze II, v celoti jih izgubili med randomizirovannyhissledovany. Primer tega je druga študija SWOG, ki je pokazala, da pri uporabi kombinacije cisplatin, paklitaksel etopozidai doseže mediana preživetja 11 mesecev in 1-godichnayavyzhivaemost 43% (3). Na žalost, v rezultatih randomizirovannogoissledovaniya so bili skromni in ne presegajo rezultatovstandartnoy kombinirano EP (4).

Nove droge: razočaranje rezultate.

Izražanje c-Kit (CD117), je na voljo v 50 - 70% od MRL.V opravljeno študijo Johnson in sodelavci (10), izuchalaseffektivnost imatinib mezilat (STI-571) - nizkomolekulyarnogoingibitora c-kit odvisnega od tirozin kinaz. Pri 19 bolnikih, 9 smo dobili še prej od koder ye kemoterapije ni dostignutoni enega objektivnega odziva. Pri preučevanju tumorskih blokov le pri 4 (21%) je bila odkrita imunohistokemično ekspressiyac-kit.

V drugi študiji, Severne Amerike, vodil Heymach (11), farnezil zaviralec transferaze, R115777 nadzorovane patsientams potencialno občutljive na kemoterapijo je bolezen ponovila MRL.22 bolniki so prejeli zdravilo v odmerku 2 x 400 mg enkrat na dan vtechenie 2 tedna sledi interval teden. Obektivnyheffektov tudi ni bilo pridobljeno, čeprav 1 zafiksirovanadlitelnaya pacientov (6 mo.) Stabilizacijo. Mediana preživetja tega gruppysostavila le 65 dni, kar je seveda manj od rezultatov iz raneedostignutyh destinacijo topotekana in irinotekan imajo analogichnyhbolnyh. Dobljeni negativni podatki niso nepričakovano: IRL ne velja za tumorje močno povezane z ekspressieyras - ciljno R115777.

IRL Limited: Nov pogled na stare raziskave.

Lechevalier prej pokazali, da je stopnjevanje tsiklofosfanana odmerkov cisplatina in 33% za prvi ciklus kemoterapije pri bolnikih z ogranichennymMRL izboljšuje preživetje. V poskusni skupini naznachalsyatsiklofosfan 400 mg / februar 02-05 dni, cisplatin 100 mg / 2 1 dan doksorubitsin40 mg / 2 1 dan, etopozid 75 mg / 2 1-3 dni v prvem ciklu. V posleduyuschih5 ciklusov odmerek ciklofosfamida zmanjša na 225 mg / 2 2 - 5 dni atsisplatina - do 80 mg / 2.

Na ASCO posodobljen letošnje rezultate so predstavili etogoissledovaniya, ki se ga je udeležilo 295 bolnikov (12). Obegruppy bili dobro uravnoteženi bil napovedni priznakam.Ne nobene razlike v dejanskem intenzivnosti terapije frekvence polnyheffektov in celokupno preživetje, ki je bila mediana 19 Mes.v obeh skupin. 5-letno preživetje v visokem rezhimesostavila 16%, v primerjavi z 18% pri standardnem načinu. Etidannye pokazala nobenega vpliva na rezultate zdravljenja s kemoterapijo eskalatsiidoz višji standard. Morda issledovaniepostavit točka poskuša okrepiti izvajanje zdravljenja lecheniiMRL.

Vendar vloga stopnjevanja pri radioterapiji IRL več neopredelenna.Choi s sodelavci (13) je poročalo o rezultatih majhnega daljinskem upravljalniku (50 bolnikov) I-fazni Rando SCM GALGB 8837.V študije je bil raziskan stopnjevanje vrednost doze za dve različni skhemoblucheniya (enkrat ali dvakrat na dan ). Vsi bolniki so prejeli in-duktsionnuyuterapiyu etopozid (80 mg / 2 1-3 dni), cisplatin (33 mg / 2 1-3dni) in ciklofosfamidom (2 500 mg / 1 dan) in na 4. in 5. tečajev (ciklofosfamid brez ) dodatno izvedemo terapiya.V radioterapija žarek obeh skupinah je bila izvršena pokogortnaya eskalatsiyadoz na najvišjem dovoljenem (MTD), ki se pospešeno v skupini (2-krat dnevno) frakcioniranja bila 45 Gy (30 frakcij), in ni bila dosežena standardni filter pri 70 ODS Gy (45 frakcij) Rezultati .Otdalennye so prikazani v tabeli 2.

Tabela 2.
Dolgoročni rezultati raziskovalnega GALGB 8837 (13).

	Mediana vyzhi; vaemosti	2-letno obschayavyzhivaemost	6-letni obschayavyzhivaemost
pospešeno frakcionirno	24 mesecev.	52%	20%
standardna frakcionirno	29,8 mesecev.	55%	36%
Vsi bolniki	25,4 mesecev.	53%	28%

Glede na obetavne rezultate, je bilo predlagano, provedeniidalneyshego študiji so primerjali standard (enkrat na dan, 70 Gy), s hitrim (dvakrat na dan, 45 Gy) radioterapijo.

Dodajanje novih agentov na standardni način.

Mori et al (14) poskuša uvesti irinotekan standartnuyuterapiyu omejeno SCLC. 31 Bolniki so prejeli sočasno luchevuyuterapiyu (45 Gy), cisplatin (80 mg / 2 Dan 1) in etoposida (100 mg / 2 iz 1-3 dni), čemur sledi 3 ciklusom irinotekana (60 mg / 2 1,8, 15 dni) in cisplatinom (60 mg / 2 dan 1) vsak 4 nedeli.1-letno preživetje je bilo 79,3% vseh bolnikov in 87,5% - za dokončanje celotno terapijo. Mediana preživetja je ne dostignuta.Osnovyvayas o teh podatkih, japonski Klinični Onkologicheskayagruppa (JCOG) načrtuje, da primerjajo ta način s standardno EP + radioterapijo.

V drugi študiji s podobnimi Satio sodelavci (15) sravnilibolnyh omejena IRL sprejel kemoradioterapijo - kursstandartnogo radioterapijo EP (1,5 Gy x 2-krat dnevno, 45 Gy), ki ji sledi tri tečaje ali IP (irinotekan 60 mg / 2 1, 8, 15 dni, 60 mg cisplatina / 2 dan 1) ali IPE (analogichnyyIP + etopozid 50 mg / 2 2-4 dni). Zadnja okazalasdostatochno strupena kombinacija: samo 3 od 9 bolnikov so lahko povsem zavershitterapiyu, 1 umrl zaradi toksičnosti. Skupna učinkovitost tako gruppahsostavila 92%, čeprav celotnega učinka v frekvenčnem pasu IPE dostigla33% v primerjavi z 9% v OP. Glede na to, nesprejemljiv način toksichnosteksperimentalnogo, njegova uporaba v tej obliki ni predstavlyaetsyavozmozhnym.

SWOG poročali Faza II študija kombinaciji tirapazamina- edinstveno zdravilo, ki zmanjšuje hipoksijo v tumorskih tkivih, pri čemer način-EP + lu chevaya terapijo (1,5-2 Gy / dan, ODS 61 Gy) (16) .Tirapazamin dajemo v dozi 260 - 330 mg / 2 pred vsako vvedeniemtsisplatina med fazo zdravljenja chemoradiation. Primerjava soskhodnym študija SWOG 9713, kjer raziskano EP / radioterapijo, dodajanje novega formulacije privedlo do povečanja slabost / bruhanje (35% v primerjavi z 10%) in frekvence ezofagitisom (35% v primerjavi z 23%). Otdalennyerezultaty še niso ocenili.

Gray sodelavci (17) so preučevali kombinacijo paklitaksela (135 mg / 21 dni), karboplatin (AUC 5), topotekana (0,75 mg / 2 1-3 dni) sovmestnos radioterapiji (ODS 61,2 Gy) se začne pri tretji kursehimioterapii. 78 bolnikov je sodelovalo v protokolu. Stopnja polnyheffektov je bilo 51% z 1-letno preživetje brez progressirovaniya65% in pričakovanega povprečnega preživetja 20 mesecev. Bylaumerennoy toksičnost, le 3 bolniki umrli zaradi zapletov zdravljenja (dva otluchevogo pljučnice in eden nevtropenijo / pljučnice). Poluchennyerezultaty ne izstopajo, pa je med drugim študije, h kateri se je radioterapija hkrati začela s kemoterapijo.

Nazadnje Videtič sodelavci (18) so preučevali učinke kajenja na otkazaot rezultatov terapije pri bolnikih z omejenim drobnoceličnim pljučnim rakom. Raneebylo je pokazala, da je nadaljevanje kajenja v tej skupini razvoj povyshaetrisk sekundarnih tumorjev, ki ga 60-krat v primerjavi s tistimi, ki so prenehali kaditi pred diagnozo. vyzhivaemost215 bolniki so raziskovali sprejel alternativnih načinov ciklofosfamid / doksorubicin / vinkristin EP in radioterapijo in dosegel 2-in 5-letno preživetje 22,7% in 7%, v tem zaporedju (tablitsa33). Podatke o kajenju zberemo iz 186 (86,5%) bolnikov. je Vyzhivaemostprodolzhavshih kajenja bistveno slabša kot pri soznatelnyhpatsientov (p = 0,0017).

Tabela 3.
Stopnja preživetja kajenja in nekadilske bolnikih z omejeno drobnoceličnim pljučnim rakom.

	nekadilcev	kadilci
število bolnikov	107 (58%)	79 (42%)
Preživetje brez bolezni
mediana	14,8 mesecev.	15,8 mesecev.
2. letnik	32%	18%
5-letni	18%	7%
Celokupno preživetje
mediana	18 mesecev.	13.6 mesecev.
2. letnik	28%	16%
5-letni	8,9%	4%

Ta retrospektivna študija je pokazala, da končujem kuritnikogda ni prepozno!

Zaključki.

Kljub temu je treba številne poskuse priznati, da zaposlednie 10 let ni bistveno izboljšala rezultate lecheniyaMRL. Kombinacija EP (etopozid, cisplatin) ostaja 'zlato standartom`provedeniya prve izbire kemoterapijo. Issledovaniyapo bo še za uvedbo novih zdravil v prvi liniji kemoterapijo in radioterapijo ihkombinatsiya, raziskati potencialno vlogo konsolidiruyuscheyterapii cepiv ali nevropeptidov. Tako je pričakovati študija rezultatyrandomizirovannogo da določi znachenie`adyuvantnoy` imunoterapije z monoklonskimi protitelesi za weight2 BCG primerjavi opazovanja bolnikov uspešno zdravljenih ogranichennymMRL. Veselimo se, da rezultate druge raziskave in izSevernoy Ameriki, kjer je v naprednih SCLC primerjavi kombinatsiiirinotekan / cisplatin in etopozid / cisplatin.

Literatura.

1. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, Johnson DH. Faza IIstudy paklitaksela pri bolnikih z obsežnimi-bolezni majhnih celllung raka: študije Eastern Cooperative Oncology Group. J ClinOncol. 1995-1913: 1430-1435.

2. Kirschling RJ, Žar JP Marks RS, et al. Paklitaksel in G-CSFin predhodno nezdravljenih bolnikov z obsežnimi stadiju raka mali celllung: študiji faze II North Central raka TreatmentGroup. Am J Clin Oncol. 1999-1922: 517-522.

3. Kelly K, Bunn PA, Lovato L, Crowley J, Livingston Rb, GandaraDR. Končni rezultati Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705: faze II preskušanje cisplatin, etopozid in paklitaksela (PET) z G-CSF v nezdravljenih bolnikih (PTS) z obsežnimi odru smallcell pljučni rak (SCLC). Program in povzetki 36. AnnualMeeting Ameriškega združenja za klinično Oncology- Lahko 20-23,2000- New Orleans, Louisiana. Povzetek 1923.

4. Niell HB, Herndon JE Miller AA, s sod. Randomiziranih IIIintergroup preskušanje (CALGB 9732) etopozid (VP-16) in cisplatina (DPI) s paklitakselom (davčne) ali brez nje in G-CSF pri bolnikih withextensive faza drobnocelični pljučni rak (ED-SCLC). andabstracts Programske American Society of Clinical Oncology 38. AnnualMeeting, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1169.

5. Filippo de Marinis Cesare Gridelli Marco Lombardo et al.A multicentrična randomizirana faze II študija cisplatin, etopozid, gemcitabin (PEG) v primerjavi s cisplatinom, gemcitabin (PG) kot FIRSTLINE zdravljenja pri bolnikih z drobnoceličnega pljučnega raka (SCLC) : predhodni rezultati. Program in povzetki letnem srečanju ameriške Societyof Clinical Oncology 38., maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1219.

6. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotekan plus cisplatincompared z etopozidom skupaj s cisplatinom za obsežne raka mali celllung. N Engl J Med. 2002-346: 85-91.

7. Sekine Ikuo, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, s sod. Randomizedphase II študija cisplatin (P), irinotekan (I), in etopozid (e) kombinacije dajemo enkrat na teden ali vsake štiri tedne extensivesmall pljučnega raka (ESCLC): JCOG9902-DI. Program in abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1223.

8. James LE, Rudd R, Gower NH, s sod. Faze III randomisedcomparison za gemcitabin / karboplatin (GC) s cisplatinom / etopozidom (PE), pri bolnikih s slabo prognozo drobnoceličnega pljučnega raka (SCLC) .Program in izvlečki Ameriškega združenja za klinično Oncology38th letnem srečanju, maj 18-21, 2002 - Orlando, Florida. Abstract1170.

9. Dunphy F, Hesketh P Chansky K, Gandara DR. Southwest OncologyGroup preskušanje (SWOG) 9914: preskušanje faze II paklitaksela, carboplatinand topotekana (PCT) pri nezdravljenih bolnikih (PTS) s extensivesmall pljučnega raka (SCLC). Program in povzetki v AmericanSociety za klinično onkologijo 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002-Orlandu na Floridi. Povzetek 1184.

10. Johnson BE, Fisher B Fisher T et al. Faza II ofSTI571 (Gleevec [TM]) pri bolnikih z majhno pljučnega cancer.Program in povzetki American Society of Clinical Oncology38th letnem srečanju, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Abstract1171.

11. Heymach JV De Porre PM DeVore RF III et al. Faza II studyof je farnezil transferaze inhibitorja (FTI) R115777 (Zarnestra) pri bolnikih s ponovitvijo pljučnega raka malih celic (SCLC). Programand povzetki American Society of Clinical Oncology 38thAnnual delničarjev, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1275.

12. Le Chevalier T Riviere A Pignon JP et al. Ali obstaja anoptimal odmerek za terenskega kemoterapijo (CT) v omejenem smallcell pljučnega raka (SCLC)? Rezultati randomizirani sojenja v 295patients iz francoskega raka centrov skupine. Program in abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1172.

13. Choi NC, Herndon J Rosenman J, et al. Dolgoročno survivaldata od CALGB 8837: doza sevanja stopnjevanje in concurrentchemotherapy (CT) v omejeni fazi drobnocelični pljučni rak (LD-SCLC) .Possible sevanje razmerja med odmerkom in preživetje. Program in abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1190.

14. Mori K, Kubota K, Nishiwaki Y, et al. Cisplatina in etoposideplus sočasno pospešeni hiperfrakcionirne torakalne radioterapiji (TRT) čemur sledi tri cikle irinotekan in cisplatina forthe zdravljenje omejeno stadiju drobnocelični pljučni rak (SCLC) -updated rezultati: JCOG 9903-DI. Program in povzetki v AmericanSociety za klinično onkologijo 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002-Orlandu na Floridi. Povzetek 1173.

15. Saito H Takada Y, Eguchi K, et al. Randomiziranih II studyof cisplatina, etopozid in sočasno torakalne radioterapijo (TRT), čemur sledi irinotekan in cisplatin ali irinotekan, cisplatinand etopozid pri bolnikih z omejeno fazi drobnocelični pljučni rak (SCLC): poskusno West Japonska Prsna Oncology Group. andabstracts Programske American Society of Clinical Oncology 38. AnnualMeeting, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1240.

16. Le Q, T, Chansky K, Williamson SK, s sod. SWOG 0004 - pilotstudy od tirapazamin (TPZ) in cisplatina / etopozid (PE) andconcurrent torakalne radioterapijo (RT) v omejenih celic pljučni rak majhnih (LSCLC). Program in povzetki letnem srečanju ameriške Societyof Clinical Oncology 38., maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1174.

17. siva JR, Hainsworth JD, Burris HA III et al. Paklitaksel / karboplatin / topotecanwith sočasnega zdravljenja visokim odmerkom sevanja (RT) za treatmentof omejen fazi drobnocelični pljučni rak (SCLC): Minnie PearlCancer raziskovalna mreža faza II preskušanju. Program in abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 1189.

18. Videtič GM, Stitt L. Bolniki, ki kadijo med concurrentchemoradiation (CHT / RT) za omejeno drobnoceličnega pljučnega raka (LSCLC) imajo zmanjšano preživetje. Program in povzetki v AmericanSociety za klinično onkologijo 38. letnem zasedanju, maj 18-21, 2002-Orlandu na Floridi. Povzetek 1176.