Patogeni vloga bistvenih fosfolipidov v zdravljenju jeter alkogolnoybolezni

Oksidacija etanola osuschestvlyaetsyaglavnym v jetrih se presnavljajo od 75 do 98% alkohola, uvedenega v telo.
Bioremediacija alkohol predstavlyaetsoboy kompleksnega biokemičnega procesa, ki sodeluje celičnih ciklov osnovnyemetabolicheskie.

	Sl. 1. Etanol predvsem faza se pretvori v acetil-taldegid z vysvobozhdeniemvodoroda. To reakcijo katalizira encim alkoholno dehidrogenazo (ADH), ki koencim je NAD +. Degidrirovanieetanola zgodi, acetaldehid oblikovana in vrniti kofermentNADN. V drugi fazi preko mitohondrialnogofermenta acetaldehid acetalno degiddegidrogenazy (ALDG) kofermentomkotoroy služi tudi kot NAD + pretvorimo acetatom. NAD + prietom kot v preteklem obdobju, se zmanjša na NADH. Do 85% etanol oksidiran z ADH. Obstajajo tri Izoencim od ADH: ADG1, ADH2, ADGZ. Sinteza presežne ADH inducirane ne kolichestvomalkogolya. Genetski polimorfizem ADG2 opredeljuje razlichnuyustepen elimanatsii alkohola. Približno 15% etanola metaboliziruetsyapri pomoč mikrosomal klorovodikovo etanolokislyayuschey sistem (MEOS), ki vključuje citokrom P450 2E1. Pod količinah vozdeystviemizbytochnyh alkoholnih inducirane MEOS da povyshaetchuvstvitelnost drog, gepatotoksichnostkotoryh povezano s tvorbo reaktivnih metabolitov iusilivaet peroksidacijo lipidov (LPO). Indukcija kroničnih MEOS alkogolizmeprivodit za povečano produkcijo acetil-taldegida hepatotoksičnost. Pri zastrupitvi z alkoholom kontsentratsiyaatse-taldegida acetat in povečanje večkrat, spremenila tudi razmerja Obnovljeni in okislennyhform CoA dehidrogenaza (NADH / NAD +) zaradi nakopleniyaNADN. Povečana NADH / NAD + privoditk sprememba razmerja redoks gepatotsita.Etot pojav igra ključno vlogo pri razvoju primarnega stadiyalkogolnoy zamaščena jetra.
	Sl. 2. Povečanje koncentracije NADNsoprovozhdaetsya povečanje jeter triglitseridovi sintezo maščobnih kislin in njihovo zmanjševanje (mitohondriyamigepatotsitov 3-oksidacijo. Pod sta vplivom alkohola suspendiramo drugieokislitelnye procese vključno cepitvenem zhirnyhkislot. Hitrost (b-okisleniyazhirnyh kisline je zmanjšana zaradi zmanjšanja aktivnostikarnitin-palmitilnega-iltransferazy lokalizirani na vnutrenneymembrane mitohondrijih. Povečana plazemska maščobno zajemanje kislotiz s povečanjem sintezo transportnogobelka vezave. Moten vključitev nizko gostoto lipoproteinovochen trigliceridov, ki vodi do njihovega kopičenja v jetrih.
	Slika 3.Na voljo so naslednji neposredni in posredni učinki na jetra vozdeystviyaetanola osnovnega alkohola porazheniypecheni: • Kršenje sintezavazhneyshego strukturnega elementa membrane - fosfolipidovi prilagoditvenih sprememb sestave lipidov, ki vodi k njihovi povyshennomuokisleniyu povzroči zmanjšanje fluidnosti membran. • Poškodovane membrane niso sposobni obespechitsvyazyvanie in vključevanje velikih ligande in prometno melkihligandov. Poleg tega fosfolipidi poskusil aktivne procese presnove Rolv, aktivirajo s tem povezano membranoyenzimy - adenilattsik-jašek, fosfatidiletanolaminovuyu metiltransferaze (celična membrana) in citokrom oksidazo (mitohondrije-rialnayamembrana). Atsetaldsgid je strupen in reaktivnymmetabolitom. To vodi do uvedbe LPO, ki povzroča razrusheniekletochnyh membrane, se veže na tubulov gospod škodljive mikrotrubochkitsitoskeleta. Povezovanje z drugimi proteini in encimi, povzroči nastanek acetaldehida in neoantigenov istoscheniezapasov glutationa - osnoveantioksidant v jetrih. Inga-Bir popravljalni procesi v jedru prispeva k karcinogenezo. Pogonski mehanizem fibrozoobrazovaniya vpecheni v alkoholnem škode - aktivacija Ito celic (lipocytes, zvezdastih celic), ki so osnovnymistochnikom sintezo kolagena. Acetaldehid povzroča nekrotično-vospalitelnyeizmeneniya stimulira sintezo citokinov, vključno TGFB1 (transformirajočega rastnega faktorja beta!) - ena osnovnyhaktivatorov sintezo kolagena ITO celic. Mehanizmomfibrozoobrazovaniya Drug razlog je povečanje genske ekspresije rezultat kollagenav začeti acetaldehida LPO in stimulacijo kletokKupfera. V patogenezi alkoholno boleznijo jeter (ALD) imunski mehanizmi so tudi vključeni.
	Sl. 4. Kršitev humoralni immunitetapri ABP se kaže s povišanim nivojem serumskega imunoglobulinov, IgA odlaganje vzdolž stene jetrnimi sinusoids, obrazovaniemantitel da neoanti-geni alkohola hialina, antiyadernyhi antiglad-komyshechnyh protiteles. poškodbe jeter, katerega posledica narusheniyakletochnogo imunost povezan z Preobčutljivost T kletokatsetaldegidom ali alkoholno hialina in povečane limfocitov produktsieytsitotoksicheskih T. To vodi do povečane mezhkletochnyhvzaimodeystvy med celicami T, monociti endoteliyasinusoidov celic Kupfferjevih celice (CC) in vysvobozhdeniyubolshogo številom citokinov, vključno s proinflamatornimi usmerjen v hepatocitih.
	Sl. 5. Sodobna klassifikatsiyaABP temelji na morfoloških merilih. Dodeliti 4 formyABP. Zamaščena jetra harakterizuetsyadiffuznym patološkega znotraj in zunajcelične otlozheniemzhirovyh kapljice. Alkoholni hepatitis - akutne ali degenerativne in vnetne hronicheskoeprogressiruyuschee povrezhdeniepecheni alkoholne bolnikov. Morfološke oblike proyavleniyamietoy ABP so: hepatocitov balon degeneracija, nekroza z infiltracijo nevtrofilcev philous, perivaskulyarnyyfibroz, steatoze, alkoholne hialina usedline v atsinarnoyzone III. V zadnji fazi bolezni je določena MO-nonuklearnayainfiltratsiya parenhim in portala predele, ki so sestavljeni izCD4- in CD-limfocite. V cirozo jeter razvije pomembno patogeneticheskimfaktorom skupaj z vnetno-nekrotične izmeneniyamiyavlyaetsya pericellular in Pariz-sinusoidno fibroze.
	Slika 6. LechenieABP - dolg in zapleten proces. Vključuje kot predpogoj za popolno abstinenco priemaalkogolya, popolno prehrano z dovolj beljakovinami (1 g na 1 kg telesne teže) in visoko vsebnostjo nenasyschennyhzhirnyh kislin in elementov v sledovih. V zgodnjih fazah izvajanja teh ŽSP terapije usloviyi zdravilna lahko privede do skoraj polnomuobratnomu razvoj patoloških sprememb v jetrih. Vtsentre terapija za vse oblike ABP nahodyatsyapreparaty "essetsial-vanje" fosfolipidov (EPL snovi), ki so visoko očiščen ekstrakt iz soje. Standardne sheme vključujejo intravensko uporabo EPL od odmerka 500-1000 mg na dan v prvih 10-14 dni idlitelny sprejem - za 2-6 mesece na dnevni navznoter doze1800 mg (2 kapsuli 3-krat na dan). V hudi povrezhdeniipecheni v prvih tednih zdravljenja z intravensko preparatakombiniruetsya zaužitju. Uporabljajo glukokortikoidi Samo pri zdravljenju hepatitisa ostrogoalkogolnogo povezano z razvojem pechenochnoynedostatochnosti.
	Slika 7. akcijski mehanizem EPL na UPS - vpliv nekaterih fazah patogenezo. Eden od glavnih patogenetske zvenevpovrezhdeniya jeter pri živalskih stranskih proizvodov je kletochnyhmembran uničenje. EPL, pri čemer je pomembno komponento kletochnyhmembran obnoviti svojo integriteto. To vodi funkcijo knormalizatsii membrane in povečanje vsebnosti alkohola, aktivatsiimembrannyh encime in poveča sintezo endogenih fosfolipidov. Povečanje razstrupljanja in ekskretornogopotentsiala hepatocitov pod EPL zmanjšuje razrusheniemembran oksidaptnom pod stresom.
	Sl. 8. Slabljenje izražanja oksidantnogostressa in antifibrozna učinka polienilfos-fatidilholina (TFC) je prikazana v eksperimentalnem delu poteka C.Lieber. Študija je bila izvedena v opicah. Zhivotnyeezhednevno za dalj časa poluchalivysokie dozi etanola, etanol odnovremennos eno skupino dajemo TFC. osnovaniidannyh opazovanja izvedemo na jetrni biopsiji. TFC označena zaščitni učinek: pri živalih, obdelanih le etanol, fibroza razvili cirozo, v skupini, zdravljeni z etanolom in TFC, razvitietsirroza in fibroze niso opazili. Antifibrozni Mehanizem delovanja priprimenenii EPL je povezano z inhibicijo transformacije kletokIto do celic, ki proizvajajo kolagen.
	Sl. 9.. Dolgotrajna upotrebleniealkogolya vodi do stimulacije oksidacije alkohola v tsitohromeR450 2E1. To povzroča povečano atsetaldegidai tvorbo prostih radikalov in posledično izstrelitvi povysheniegepatotoksichnosti LPO in nekaterih zdravil. Poskusi so pokazali zmanjšanje aktivnostitsitohroma P450 2E1 in preprečuje oksidativni stressapri uporabo TFC. Uporaba EPL vodi do nasprotnega distrofijo razvitiyuzhirovoy jeter. V zadnjih nekaj letih takzhepokazan zaščitni učinek TFC pri razvoju aterosklerozau alkoholikih, ki je povezana z zaviranjem gostote oksidacije lipoproteidovnizkoy (LDL) pod vplivom etanola, tj EPL mogutnayti svojo vlogo na področju kardiologije, ne samo za jetrne lecheniyaporazheniya v kongestivnega srčnega popuščanja, ampak tudi kot antiatherogenic zdravilo.
	Slika 10. Ena izmed najpomembnejših faz patogenezo ALD je vyrabotkaneparenhimatoznymi jetrne celice vnetnih citokinov, ki delujejo na hepatocitov, ki vodi do začetka in podderzhaniyuvospaleniya. V nedavni eksperimentalnyhissledovany izkazalo, da zmanjšanje stimulirani produktsiifaktora nekroze alfa (TNF) In interlevkina 1 priprimenenii EPL Čeprav je mehanizem tega učinka razkriti okonchatelnone, očitno, je lahko pomembna pri lecheniiteh tvori ABP, ko bolezen napreduje, nesmotryana zavračanje alkohola. Tako dejanje mehanizem EPL priABP povezan z vplivom na osnovnem patogenezo: metabolicheskienarusheniya, peroksidacije lipidov, poškodbe membrane ter Lagati-rogenez immunnyenarusheniya.