Patogeneza Hirschsprung je embriogeneze bolezen, morfogenezi

Najbolj intenzivno raziskovali vidik debelega črevesa - mehanizem nastanka Hirschsprung bolezen, ki je označen s tem, da ni notranjih celic parasimpatično gangliji ki se nahajajo v Submukozno pletežu (Meissner) in intermuscular pleksusa (Auerbach) epigastru. Razvoj bolezni je povezana z odpovedjo nevronskih grebena celice migrirajo proti distalnemu črevesno cevi in ​​klinično bolezen je najbolj običajna oblika obstrukcije prirojene črevesja.

Raziskava o Vzorec mutant miši, mogoče razložiti vzrok bolezni. V študiji miši s prisotnostjo letalnih mutacij končnih, distalne intestinalne cev označen s prirojeno odsotnosti ločimo ganglije. Odsotnost gangliji v steni debelega črevesa je posledica nezmožnosti selijo živčne vršne celice prodrejo v neobičajno zgoščen bazalno ploščo in razvoju običajno kolonizirajo črevesno cev. Laminin sodeluje z bazalne plošče receptorje živčnih grebena celic in migracije postanki začetku.

na drugačen mutant seva miške To je pokazala, da prirojena megakolonom v transgenih miših prekomerno Hoxa-4, verjetno nastane zaradi nenormalnega interakcije med predhodnikov enteričnimi nevronov in gladke mišične celice.

Genska in molekularna stroji, osnovnih bolezni, so predmet intenzivnega študija, kar se odraža v velikem številu publikacij, katerih število stalno narašča. Identificirane številne mutacije, katerih prisotnost je posledica razvoja Hirschsprung bolezni. Najdeno mutacije, ki kodirajo regije, vključno s tako imenovano točko missense in neumnosti mutiranje, kar pomeni kršitev funkcij beljakovin, proizvedenih zaradi genov. genske mutacije so preučevali najbolj intenzivno, ki kodira tirozin kinaze receptorja za (ret gena) receptorja in endotelin-B.

Ret gen protooncogen, kodira transmembranski tirozin kinaze receptorja za. Ligand za receptor je označeno nevrotrofični faktor, ki ga glialnih celic (GDNF), izražen v razvoju črevesni cevi. Sedaj je bilo ugotovljeno, da GDNF veže tudi na druge receptorje - GDNFRa - in oba molekule skupaj tvorita signalno kompleks s Ret proteina. Je homozigotna miši z Ret nenormalnih beljakovinskih izdelkov, označenih s pomanjkanjem kinazo, ki so potrebni za tvorbo enteralne ganglijev. Pri bolnikih z Hirschsprung boleznijo pokazala prisotnost več mutacij v genu ret. Podroben pregled strukture in funkcije receptorja Ret-objavljeno Manie et al ..

usmerjena škoda gen, ki kodira receptor za endotelin-B, skupaj z oblikovanjem miši s pomanjkanjem megakolonom in ganglijev, kar kaže na pomembno vlogo tega receptorja, vključno procesov migracije in diferenciacije nevronskih grebena celic, ki se tvorijo in gastrorezistentno ganglijev. Poleg tega defekti RET-receptorja in receptorja za izpad endotelin-B GDNF ligandi in endotelinski 3 ter pomanjkanjem encima pretvori endotelin, povzroči fenotipu tvorbe pri miših, ki so podobni Hirschsprung boleznijo. Ne glede na kompleksov opisan receptor / ligand pri bolnikih z mutacijo Hirschsprung bolezen odkrije faktor Sox-10 - transkripcijski faktor, izražen v celice nevrološkega grebenu v zgodnjem razvoju.

V nasprotju s predhodno uporabljenih laboratorijskih modelih nedavnih eksperimentalnih študij, opravljenih na miših, ki jim primanjkuje RET-receptorja zaradi mutacij, ki imajo prevladujoč negativen učinek. Kot rezultat te miši so fenotipsko kopije ustreznega Hirschsprung bolezni pri ljudeh. V tem trenutku je oseba opredelila 11 genov Hirschsprung bolezen, kar je pomembno pri razvoju bolezni ni isto, in več drugih genov, opredeljenih v miših, v katerem so mutacije spremlja razvoj bolezni, Hirschsprung bolezni enako.

Glavni dejavnik, ki vodi do Razvoj Hirschsprung bolezni, - ret genske mutacije. Ta mutacija je dalo pri frekvenci do 50% v primeru dedno obliko bolezni in le 20% - v sporadični izvedbi. Prav tako je bilo v zadnjem času kažejo, da mutacija v genu ret regulativnega fragmentom vpliva tudi na dovzetnost za zadevno bolezen.

Video: dekleta pogledati do konca!

analiza ret sekvenca gen lokusa mogoče ugotoviti obstoj polimorfizma, skupaj z razvojem bolezni in lokalizirane v konservativnem regiji, odgovoren za vezavo na faktor transkripcije in je verjetno sodeluje pri regulaciji transkripcije. Podroben opis trenutnega stanja raziskav o genetskih osnovah Hirschsprung bolezni je mogoče najti v baze podatkov na spletu Mendlovo dedovanju v podatkovni bazi Man (Mendlovo dedovanju v Man).

Določitev vrednosti medsebojno povezanih procesov širjenje, migracije in funkcija nevronskih grebena celic je bil eden izmed korakov pri razumevanju mehanizmov razvoja Hirschsprung bolezni. Študija izoliranih nevronskih vršni izvornih celic po modelu laboratorijski miši je bilo izhodišče za razumevanje nekaj postopkov. Iwashita in sod. izolirani nevralne greben matične celice iz embrionalnega črevesju podgan in raziskovali izražanje genov z uporabo mikromrež. Znanstveniki so odkrili, da so bile predhodno ugotovljene gene, povezane z razvojem Hirschsprung bolezni v izvornih celicah živčne grebenu aktiviran.

Rezultati so potrdili metode Verižna reakcija s polimerazo reverzno transkripcijo, pretočno citometrijo in funkcionalna analiza. V poskusov in vitro je pokazala, da GDNF spodbuja migracijo celic, vendar nima nobenega vpliva na celično proliferacijo in sposobnosti preživetja celic. Podatki kažejo tudi interakcijo signalnih poti GDNF in endotelinski pri urejanju migracij nevronskih greben matičnih celic. Sposobnost matičnih celic v nevralne terapije crest so preučevali pri poskusih, pri katerih je bilo dokazano učinkovito integracijo transplantiranih celic v črevesju miši z napakami endotelinskih receptorjev in RET receptorjev.

trenutno nameščeni glavni regulatorji prebavnega trakta, kot tudi nekaj genov, ki so potrebni za interakcije epitelijskih-mezenhimskih - temeljnih mehanizmov razvoja zarodka. Analiza izražanja genov vzorcev polju nakazuje njihovo sodelovanje pri oblikovanju prebavnega trakta. Družinske jež beljakovine vplivajo na več vidikov oblikovanja prebavnega trakta v času zgodnjega razvoja zarodka. Ciljno izbris posameznih genov, ki sodelujejo pri nastanku razjed, zaradi ustvarjanja mutiranih živali pokazala pomembno regulativno vlogo BMP v proizvodnih procesih celične proliferacije, morfologije značilne videz resic in grobnica položaja. Nadaljnja študija genov, ki sodelujejo pri uravnavanju prebavil razvojnih mehanizmov, bi morala omogočiti boljše razumevanje patogeneze procesov in novih pristopov k zdravljenju bolezni prebavil.