Zunajmaternična Cushingov sindrom

Število ACTH zadostuje za razvoj Cushingovega sindroma, izločajo le majhno število tovrstnih tumorjev. Sprva, ektopična Cushingov sindrom najdemo le v tumorji endokrinega tkiva (trebušne slinavke Otoček raka ali feokromocitom), kasneje pa je bilo ugotovljeno, da je lahko ta sindrom spremljajo različne tumorje.
sindrom zunajmaternične ACTH je bil opisan v začetku leta 1960, ki ga Grant in Liddle et al. Pri bolnikih z malignimi tumorji (ovsyanokletochnym ali NSCLC). Kasneje je bil ta sindrom odkrili in benignih tumorjev (zlasti karcinoidni). Takšni tumorji lahko ostanejo skrite za mesece in celo leta. Postopni razvoj znakov Cushingovim sindromom in razmeroma šibke biokemične spremembe bistveno oteži diferencialno diagnozo. Tumorji lahko proizvajajo in kortikoliberin (CRH), in v takih primerih, paraneoplastični Cushingov sindrom je bolj težko razlikovati od hipofize Cushingove bolezni. Nekateri tumorji izločajo CRH z ACTH. Zunajmaternična proizvodnja CRH ugotovijo pri karcinoidnega bronhijev, medularni rak ščitnice in metastatskim rakom prostate.

diferencialna diagnostika

Cushingovim sindromom (znaki in simptomi, ki jih nenadzorovano proizvodnjo glukokortikoidi povzročajo), imajo lahko različne vzroke, od katerih določitev je potrebno za uspešno zdravljenje. Vzroki vključujejo hipofize ACTH hipersekrecije (Cushingov bolezni), tumor nadledvične žleze (ali ACTH-neodvisne Cushingov sindrom) in sindrom ektopična ACTH. Pri 50-80% bolnikov s simptomi Cushingovim sindromom s patološkega procesa povzročeno hipofize, pri 5-30% - adenomov (in rakom zelo redko) nadledvičnih žlez in 10-20% - zunajmaternične izločanja ACTH.
sindrom Zunajmaternična ACTH lahko spremlja različnih tumorjev. V prvih klasičnih opisov tega sindroma prevladujejo malignih tumorjev, posebno drobnoceličnim pljučnim rakom. Vendar pa je v večini primerov sindroma zunajmaternične ACTH povezana z benignih tumorjev, vključno s pljučnim mikrokartsinoidom, ki so zelo težko odkriti.
Diagnozo Cushingovim sindromom so prilagojeni na osnovi kliničnih znakov in biokemične podatki potrjujejo: znatno povečanje prostega raven kortizola pri dnevnem urinu, in pomanjkanja zmanjšanja plazmi po noči omejevalno preskusom z 1 mg deksametazona. Potem ko so ugotovili povečano koncentracijo kortizola je treba določiti stopnjo ACTH v plazmi. V obliki sindroma klasični ektopičnim ACTH (običajno pri bolnikih z malignimi tumorji pljuč) znatno zvišana raven ACTH. Vendar pa so rezultati njene določitve v počasi rastočih benigne tumorje in hipofiznih Cushingov prekrivajo bolezni, ki zahteva poglobljeno diferencialno diagnostiko biokemične študije. Pri klinično očitni tumorji ACTH nivo določi radioimunskim, ponavadi posebno visoki [390-2300 pg / ml (87-511 pmol / L)]. Bolniki s tumorji enaka skrito praktično ne razlikuje od tistega v hipofize Cushingov bolezni [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Stopnja ACTH v plazmi nad 200 pg / ml (44,4 pmol / l) običajno kaže sindrom ektopična ACTH. Vendar pa je v takih primerih, vizualizacija tumorja.
Če zazna povišane vrednosti kortizola in ACTH testirali stopnja zatrta ACTH eksogenih glukokortikoidov. V klasični Cushingov deksametazon običajno zmanjša ACTH in kortizola. Vendar, tumorji, ki jih spremlja sindrom ektopičnim ACTH, običajno ne reagirajo na sorazmerno majhno dozo deksametazona. V takih primerih omejevalno vzorec z visokim odmerkom deksametazona. Deksametazon dajemo bodisi 2 mg vsakih 6 ur 2 dni (z merjenjem prostega kortizola v urinu ali plazmi raven kortizola v dnevu) ali v odmerku 8 mg čez noč (s določanje kortizola v plazmi 8h). V obeh primerih je treba zmanjšati za vsaj dvakrat s Cushingovim bolezni prostega kortizola v urinu in njegovo koncentracijo v plazmi. Vendar pa je enako opazili pri 15-33% bolnikov s sindromom zunajmaternične ACTH (lažno pozitivnih rezultatov). Poleg tega se 10-25% bolnikov s parametri Cushingov bolezni proučevali zmanjšana v manjšem obsegu (lažno negativen). Noč vzorec, očitno bolj specifični in natančni kot klasične dvodnevnem sojenju.

} {Modul direkt4

Hipofize Cushingov bolezen kortikotrofy ohranijo občutljivost na AWG, medtem zunajmaternične izločanje ACTH ali ACTH nadledvične ravni Cushingov nastanku, ko dajemo CRH praktično ne poveča. Vzorec je pozitiven, če je raven ACTH v plazmi poveča za najmanj 50%, in koncentracijo kortizola v periferni krvi - ne manj kot 20%. Povečanje ACTH in kortizola 100% več kot 50%, praktično izključuje diagnozo sindroma zunajmaternične ACTH. Vendar pa je v takih primerih, skoraj 10% bolnikov najdemo lažno pozitivnih in lažno negativne rezultate tega testa. Poleg tega so lažno pozitivni rezultati so opazili pri tumorji CRH izločanje, kar je privedlo do napačne diagnoze hipofize Cushingov bolezni.
Iz teh razlogov, veliko klinike raje opredeliti ACTH v krvi nižjih sinusov (ki dobi kri teče iz hipofize) pred in po uvedbi KRG, in da je tak poskus trenutno velja za zlati standard. Kri je sestavljen hkrati petrosal sinusov in s periferno veno in izračun vrednosti ACTH v plazmi teh virov. V Cushingov bolezni, bi bilo to razmerje na začetku vsaj 2,0, in po uvedbi AWG - ne manj kot 3,0. Ko je sindrom ektopična ACTH izhodiščno običajno manj kot 2,0 in ne po dajanju AWG povečuje. V redkih primerih ektopičnim CRH razmerje izhodnega sindrom je lahko 2.0. Stimulacija preskus z CRH omogoča razlikovanje med hipofize in zunajmaternične proizvodnja ACTH v skoraj 100% primerov. Praviloma pred sevanji pregledom poskušajo vzpostaviti biokemično diagnoze, ki združuje različne vzorce.
Več kot 70% bolnikov s sindromom ektopična ACTH izloča peptidom in tumorskih markerjev, kot karcinoembrionski antigen, somatostatin, kalcitonin, gastrin, glukagon, VIP, bombezin, pankreasa polipeptid, alfa-fetoproteina in mnogi drugi. Izločanje teh spojin kaže vnegipofizarny vir ACTH. Vendar pa glede na različne teh peptidov, in visoke stroške za njihovo opredelitev, se ustrezne študije za sumom na sindrom zunajmaternične ACTH komaj upravičena.
Ugotoviti lokalizacija tumorjev, ki so odgovorni za razvoj tega sindroma se običajno začnejo z rentgensko slikanje prsnega koša, ki pogosto omogoča odkrivanje drobnoceličnega pljučnega raka. Po drugi strani pa, bronhialna karcinoidni za tak študij težko odkriti. Včasih je tumor odkrijejo šele po 4-5 letih po pojavu simptomov Cushingovim sindromom. V vseh primerih je treba opraviti CT slikanja prsnega koša (s katerim je mogoče zaznati timusnega karcinoidni). Uporaba CT trebuha Potrdimo lahko dvostransko širitev nadledvične žleze (sinusni manifestacija ACTH hipersekrecija) in identifikacijo drugega tumorja (npr feokromocitoma in pankreasnih otočkov tumorji), ki so lahko vzrok sindroma zunajmaternične ACTH. Z uporabo tehnik sevanja je treba spomniti, da je hipofiza odkrivanje microadenomas MRI ne izključuje sindrom zunajmaternično ACTH, saj takšni microadenomas naključno identificirati in 10-20% zdravih posameznikov.
Skoraj 80% tumorjev, zunajmaternične proizvajajo ACTH, hitre somatostatinskih receptorjev in zato pomembno vlogo pri njihovem odkrivanju lahko igrajo oktreotid skeniranje. skeniranje z ¹²³I- ali ¹¹¹V-oktreotidom lahko zazna medularni rak ščitnice, drobnocelični pljučni rak, otočkov tumorji celic, feokromocitoma in drugih tumorjev.
Ko sindrom zunajmaternične ACTH (dokazano s kateterizacijo nižja petrosal sinusov) tsozitronno emisijska tomografija z ¹⁸F-deoksiglukoze (PET-RDG) ni nad CT ali MRI. Vendar skeniranje somatostatinski analog [¹¹¹V-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] v povezavi s CT ali MRI pri tem ima višjo občutljivost.

klinične manifestacije

Cushingov sindrom se kaže debelih moškega tipa, nalaganje maščob na ploskvi (Luna obraza), vratu in ramenskega obroča (bivolja grba), vijolična strije, hipertenzija, utrujenost, motene tolerance za glukozo, osteopenija, šibkost mišic, motnje krvavitev, depresija, hirzutizem, in edem. Če sindroma zunajmaternične ACTH, se lahko glede na vrsto tumorja pride do vseh teh znakov, in nekateri od njih so. Včasih so odsotni. Dejansko je za prvi opis tega sindroma je poudaril njene manifestacije kot miopatija, hujšanje in presnove elektrolitov motenj, namesto klasične znake počasi razvija Cushingov bolezni. Hiperpigmentacija je tudi pogostejša pri sindromu zunajmaternične ACTH kot za Cushingov bolezni. Presežek kortizola pri starejših moških, pogosto določena s sindromom zunajmaternične ACTH, medtem ko je mladi in srednjih let je v večjem deležu primerov, povezanih s proizvodnjo ACTH adenoma hipofize. Tipični znaki sindroma ektopična ACTH so poslabšana glukozna toleranca (eksplicitno ali diabetes) in hypokalemic alkaloza. Pri teh bolnikih se raven kortizola ponavadi poveča v zelo veliki meri, in so zato predmet številnih oportunističnih okužb (pogosto glivična).
Počasi in razvoj latentne tumorje, ki proizvajajo ACTH lahko popolnoma enake simptome kot klasična Cushingov bolezni, ki močno otežuje diferencialno diagnozo teh pogojev.
Vedno bolj odkriti primere, v katerih je vzrok za povečane ravni kortizola (in klasičnih manifestacije Cushingovim sindromom) ektopična ekspresija receptorjev za druge hormonov skorje nadledvične žleze celice. Cushingov sindrom je v tem ACTH-neodvisne, saj je izločanje glukokortikoidov, drugi hormoni spodbujajo vrstice. V središču teh primerih ležijo z gensko mutacijo "funkcionalni prevzem» (dobiček funkcije), pogojno na konstitutivni aktivacije receptorjev, povezanih z G-proteinom. Opisano ektopična ekspresija GIP receptorjev vazopresina (V.₂ in V.₃), Serotonina (5-HT7) in adrenoceptor. Za izboljšano izločanje kortizola povzroča tudi poveča aktivnost ali povečanje števila eutopic serotoninske receptorje (5-HT₄), LH in vazopresin (V,) na celicah nadledvične skorje. Ko je zunajmaternične izraz GIP receptorjev povzroča kortizola čezmernim obrok. Izražanje LH receptorje v adrenalni hiperplaziji spremlja makrouzelkovoy te žleze. Med nosečnostjo pri teh bolnikih opazili svetlobne funkcije Cushingoidne, in po menopavzi se postopoma razvija jasno Cushingov sindrom. Pomembno je poudariti, da veliko bolnikov s Cushingovim sindromom, posredovanih zunajmaternične ali eutopic receptorje drugih hormonov, je makrouzelkovaya nadledvične hiperplazija.