Lipidnega metabolizma pri HIV

Opažene spremembe so lahko posledica okužbe z virusom HIV same, protivirusne terapije, spremembe v sestavi telesa in obnovitev imunskega sistema. Zdravljenje motnje presnovo lipidov pri bolnikih, okuženih z virusom HIV zahteva upoštevanje vseh teh dejavnikov.
HIV infekcija, zlasti v kasnejših stopnjah, je povezan z rahlim povečanjem trigliceridov in holesterola lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL). To povečanje pripisati počasno potrditev trigliceridov in (v manjši meri), povečanje proizvodnje VLDL.
Sposobnost, da poveča raven trigliceridov je število protivirusnih zdravil. Ritonavir (verjetno zaradi stimulacijo tvorbe VLDL) poveča svojo raven 2-3. V in vitro poskusih zdravilo zavira razpad apolipoproteina B, ki sodeluje pri tvorbi VLDL delcev. V drugi študiji je povečanje proizvodnje VLDL povzroči aktivacijo jetrnih proteinov, ki vežejo DNA, sterola reguliranega element. Ker ritonavir zavira encim CYP3A4 v jetrih, poveča koncentracijo drugega SP, razgradljivo z encimom. Vzdrževanje odmerki ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) poveča tudi raven trigliceridov, čeprav v manjši meri. Kombinacija lopinavirja s ritonavirja poveča koncentracijo trigliceridov in VLDL holesterola v plazmi zdravih prostovoljcih, v tem zaporedju, za 83 in 33%. V študijo amprenavir pri s HIV okuženih bolnikih postenja koncentracijo trigliceridov povečan za 90%. Opazili Več minimalno povečanje trigliceridov (za 42-50%), če ga dajemo nelfinavir. Vendar pa niso vsi IP vpliva uvedbo na ravni triglitseridov- indinavir in atazanavir pri zdravih prostovoljcih ni imela nobenega vpliva na vsebino teh lipidov.
NRTI-ji vpliv na presnovo lipidov je premalo raziskano. V nekaterih (vendar ne vseh), študij, povečanje ravni trigliceridov opazili pri uporabi stavudina- tenofovir ni toliko dejanje. Ne zazna sprememb trigliceridov presnovo in uporabo NNRTI nevirapin.
Lipoatrofija in lipohipertrofija pri okužbi s HIV je povezana tudi s povečano koncentracijo trigliceridov. V stopnjah študija trigliceridov ena populacija nad 300 mg% bilo ugotovljeno pri 57% bolnikov s temi spremembami maščobe porazdelitve. Vendar pa ni jasno, ali je to zaradi spremembe v sestavi telesa ali protivirusnimi zdravili.
V zgodnjih fazah okužbe holesterola s HIV lipoprotein z nizko gostoto (LDL) spuščena. Učinkovito zdravljenje spremlja rast kazalnika glede zdravil. Možnost neposrednega učinka SP na presnovo holesterola (ne glede na njihov vpliv na HIV) je bil preizkušen pri zdravih prostovoljcih. Indinavir, ritonavir, lopinavir / ritonavir in atazanavir ni dvignili raven LDL holesterola. Povečanje kazalnika je pri s HIV okuženih pacientov, ki so prejemali NNRTI (nevirapin). Pri zamenjavi SP na NNRTI (nevirapin in efavirenz), povišane ravni LDL holesterola vztrajal. Tako je posledica infekcije s HIV, je zaradi, po vsej verjetnosti, ne neposrednega učinka SP in supresijo aktivnosti HIV in izboljšanja stanja pacientov.
V zgodnjih fazah infekcije s HIV (pred klinične manifestacije bolezni), je holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL) zmanjša na 25-35 mg%. Z napredovanjem bolezni Ta indeks znižal za več kot polovico v primerjavi z izhodiščem. Razlog za znižanje je nejasna. V študiji populacijskih dalo znižanje holesterola HDL pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so se zdravili s PI. Vendar pa je v kasnejših študijah ni bil potrjen vpliv IP na tej sliki, bodisi s HIV okuženih bolnikih ali zdravih prostovoljcih. Dejstvo je, nelfinavir, amprenavir in atazanavir celo povečala HDL holesterola na 13-21%. V študijo NNRTI nevirapin povečalo stopnjo bolnikih, okuženih s HIV za 50%. Efavirenz je prav tako povečal na 15-23%. vzdržujemo Učinek efavirenza in nevirapina (čeprav je bila izražena nekoliko šibkejša) ob zamenjavi SP za NNRTI. Zato je povečanje ravni HDL holesterola, zaradi, po vsej verjetnosti, da je terapija NNRTI. Nekatere študije so pokazale upad tega kazalnika v HIV okuženih bolnikih s lipodistrofijo, vendar ni jasno, kako je povezan z okužbo z virusom HIV.
Mednarodni AIDS Society je razvila smernice za dislipoproteinemia diagnosticiranja in zdravljenja pri bolnikih, okuženih z virusom HIV. tešče ravni lipidov bi moral biti določiti pred začetkom ali spremembo režimov zdravljenje in ponavljanje takšnih, ki določajo 3-6 mesecev po začetku protivirusnega zdravljenja. Pri bolnikih z izhodiščno boleznijo srca ali neurejeno giperlipoproteinemiey treba spremeniti zdravila, ki povzročajo ustrezne spremembe lipidnega metabolizma. Kot začetni terapevtskih priporočenih ukrepov za uskladitev s priporočili šolstvo programu NCEP (ZDA).
Lipidov zniževanje zdravljenje mora biti v skladu dislipoproteinemia vrsto. Pri bolnikih s koncentracijo trigliceridov nad 500 mg% Uporabljajo derivatov fibrinske kisline. Izkazalo se je, da Fenofibrat gemifibrozil in nižje ravni trigliceridov pri bolnikih, okuženih z virusom HIV. V drugi vrstici zdravila vključujejo inhibitorje oksimetilglutaril-CoA reduktaze. Kot pri HIV-negativnih bolnikih z zelo visoko stopnjo trigliceridov lahko zahtevajo kombinirano zdravljenje z zdravili.
Zaviralci oksimetilglutaril-CoA reduktaze je primarni zdravljenje hiperholesterolemije. Bolnike, ki prejemajo KARVT s SP, priporočamo, zlasti, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin in XL. Te snovi so najmanj izpostavljeni sistem encima CYP3A4 S dejavnost poveča ali zmanjša pod vplivom mnogih SP. To je razlog, zakaj si ne bi smeli uporabljati simvastatin in lovastatin. Pri bolnikih, ki so prejemali PI, koncentracijo zdravilnih simvastatina poveča za 500-3200%.

HIV protiretrovirusno terapijo in tveganje ateroskleroze

Spremembe lipidov in ogljikovih hidratov presnovo opazili pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, se postavlja vprašanje, možno povečanje kardiovaskularno tveganje za okužbo z virusom HIV ali njenem zdravljenju. V retrospektivnih študijah so odkrili povečano razširjenost bolezni srca in ožilja pri bolnikih, okuženih s HIV. Nekateri avtorji in protiretrovirusno terapijo (zlasti SP) za število kardiovaskularnih dejavnikov tveganja (kot so starost, spol, kajenje, LDL holesterola in HDL holesterola). Po ZDA, intimymedii debelina (IMT) v karotidnih in stegnenice žile, tradicionalni dejavniki tveganja prispeva tudi k poškodb aterosklerotičnih plakov. Vendar pa je vloga IP v tem primeru ni dokazana. Z dolgoročno so bili ugotovljeni 121 bolnikov s HIV dokazano, da poveča TIM je odvisna od starosti in stopnje zmanjšanja C04⁺-limfocitov.

sindroma hiranja pri AIDS

Pred vnosom KARVT izgubo telesne mase so opazili pri skoraj 30% bolnikov z AIDS-om. AIDS Sindrom hiranja vključuje zmanjšanje mišične mase, ki je neposredno povezana s povečanjem bolnikov obolevnosti in smrtnosti. Pri moških, izguba mišične mase je večji od izgube maščobe. Ženske, po drugi strani, na začetku prevladuje zmanjšanja mase maščobe. Izguba teže se lahko pojavi postopoma ali hitro. Postopno hujšanje značilne za bolezni prebavil, medtem ko je ostra - za oportunistične okužbe.

} {Modul direkt4

Vzroki izčrpanosti v AIDS niso dobro razumeli. Je prevzel vlogo stradanje, kaheksija, hypermetabolism in hipogonadizem. Tešče, t. E. zmanjša vnos kalorij lahko povzroči poslabšanje apetita ali izgube hranilnih snovi zaradi želodčno-črevesnih okužb in drisko. Kaheksije je značilno predvsem z zmanjšanjem mišične mase kot posledica mnogih dejavnikov, povezanih s prvotnim bolezni. Hypermetabolism kot vzrok sindroma hiranja pri AIDS-a je bilo pričakovati na osnovi, da s HIV okuženih pacientov s samo stroški dvižna energije (EZP). Vendar pa je povečanje EZP kot pri bolnikih brez izgube teže. Pri s HIV okuženih bolnikih s oportunističnih infekcij ali primanjkljaj kalorij prebavil se ne izravna z zmanjšanjem EZP, kot je to primer pri normalni postu. Zato izčrpanost pri AIDS-u, zaradi kombinacije znižanem kalorij s hypermetabolism. Shranjevanje hipermetabolizem prepreči obnovitev telesne teže.
Skoraj 50% bolnikov z moške in ženske, obstajajo znaki hipogonadizem. Zmanjšanje v mišicah in maščobne mase je neposredno povezana s stopnjo znižanja ravni testosterona. Pri bolnikih z izgubo teže za več kot 10% od opazovanega odpornosti proti GH.
Ker je izguba teže več kot 10% je povezana z večjim obolevnosti in smrtnosti pacientov, okuženih s HIV, prizadevanja zdravniške namenjen ponovni apetit in telesno težo (zlasti nemastne) pri teh bolnikih. Dronabinol (njen kanabinol derivat), povečana bolnikov apetit z AIDS sindroma hiranja, vendar praktično nobenega vpliva na telesno težo. Pod vplivom tako megestrola povečanje apetita in telesne teže, kar pa je predvsem posledica maščobe.
Edini način, ki ga je FDA trenutno odobreni povečati mišično maso s tem sindromom, je rekombinantni GH. Tri-mesečni postopek zdravljenja z visokimi odmerki GH (0,1 mg / kg na dan) je privedlo do povečanja pusto telesno maso 3 kg in skupno težo - 1 kg. Vendar pa so bili stranski učinki, kot so otekline in bolečine v sklepih. Manjše doze GH (1,4 mg / dan) dajali 12 tednov, skoraj ni povečala masnih bolnikov pusto telo. Zdravljenje z rekombinantnim GH zelo drage, zlasti ob uporabi visokih odmerkov zdravila.
Ker skoraj 50% bolnikov z AIDS-om je pokazala nizko raven testosterona, za njeno zdravljenje se pogosto uporablja androgenov. Glede na meta-analize kliničnih raziskavah 6, testosteron zdravljenje (zlasti kadar intramuskularno, namesto transdermalnega) povečuje in maščob skupna telesna teža. Vendar testosterona zmanjšuje HDL holesterola, zato lahko dolgotrajno zdravljenje androgen poveča tveganje za bolezni srca in ožilja.
Podoben učinek je pri uporabi anaboličnih steroidov opazili. V kronično odpovedjo ledvic uporablja injiciranje nandrolon decanoate. Dve študije so pokazale, da je to zdravilo bistveno poveča maščobe brezplačno mase in mišične moči, brez toksičnih učinkov. Ustna formulacij anaboličnih steroidov, oxandrolone in oksimetalon povečala tudi brez maščob in popolno telesno težo za moške in ženske, vendar je njihova uporaba skupaj s toksičnimi učinki na jetra in dyslipoproteinemia.
Uporaba terapije proti citokinov od tipične AIDS zapravljaš sindromom ne daje spodbudne rezultate. V dveh študijah, je bila slaba telesne mase je pokazala pri zdravljenju bolnikov z talidomida (zaviralec imena). Vendar pa je raven Lang tako povečalo, in pri bolnikih z opaženih škodljivih učinkov, kot so izpuščaji, vročina in naraščajoče koncentracije virusne RNA.

Prerazporeditvijo telesnega maščevja pri okužbi s HIV

Kmalu po uvedbi opis KARVT sindroma vključujejo trebušne debelosti, lipoatrofija udov in obraza, odpornost in dislipoproteinemia insulinom, t. E. Podobno metabolični sindrom. Druge študije so pokazale, maščobne obloge na zadnji strani vratu ( "bivolja grba"), ginekomastija, in lipoma. Taka prerazporeditev maščobe v kombinaciji z nekaterimi metaboličnih motenj imenovanih HIV lipodistrofija.
Treba je opozoriti, da je bila izguba ali kopičenje telesne maščobe ocenila z različnimi metodami. Prej se je oprla na subjektivnih opisov sami ali njihov videz bolnikov. Tudi s pomočjo DXA ne more razlikovati med podkožnega maščevja na trebuhu in trup iz trebušne. Kasneje, za to je bila uporaba CT ali MRI. Ker prerazporeditvijo maščevja razvija iz leta v leto, od se presoja predvsem na podlagi rezultatov, ki temeljijo na prebivalstvo, ne pa prospektivne študije ne puščajo nobenega dvoma o ustreznosti "nadzor" skupine.
Glede na kriterijih HIV lipodistrofija njene razširjenosti v območju od 11 do 83%. Maščobne obloge na zadnji strani glave in prsnega koša, kot tudi lipomov pojavljajo različno pogosto in so bili opisani pred uvedbo KARVT. Kljub temu pa na izgubo maščob ozadja KARVT v okončinah in obrazu pojavi z večjo frekvenco. Izguba podkožnega maščevja ni v korelaciji s povečanjem števila svojih notranjih organov.
Mehanizem prerazporeditvijo maščevja pri okužbi s HIV še vedno nejasen. Periferna lipoatrofija je najbolj pogosto videti pri uporabi analoge timidina, zlasti stavudin. NRTI lahko povzroči lipoatrofija z inhibicijo mitohondrijske DNA polimeraze ali zmanjša stopnjo mitohondrijske DNA. Eden od mehanizmov je lahko, da SP-1 proteina da inhibira vezave ojačevalec elementa steroli reguliranih genov (SREBP1). Ta protein vpliva na diferenciacijo adipociti, aktiviranje retinoid X receptor (RXR) receptorja in ima, peroksisom-proliferator aktiviran (PPAR y). Drugi dejavniki patogenezo lipoatrofije v aidsa lahko vključujejo starost, in strm upad števila CD4⁺-celice. Lahko igrajo vlogo pri zmanjševanju telesne teže.
Vzroki za centralno lipohipertrofija je še manj jasno. To je običajno pripisujejo dejanja SP računa, čeprav so podatki v zvezi s tem v nasprotju. Opazili Prve ugotovitve "bivolja grba" na polovici bolnikov, ki niso prejemali IP ali KARVT. Trenutni podatki kažejo, da se lahko poveča količino trebušne maščobe zaradi izboljšanja bolnikov in normalno staranje.
Posebna pozornost je namenjena obravnavi sprememb v maščobnem tkivu in AIDS. Fat izguba, zlasti na obrazu, bi lahko razumeli, drugi kot znak okužbe z virusom HIV, in vodi do socialne izključenosti ljudi. Lipoatrofija je povezano tudi z metaboličnih motenj, kot so diabetes in ateroskleroza. Eden od pristopov k njenem zdravljenju je zamenjava protiretrovirusnih zdravil. Zamenjava stavudin ali tsitovudina drugim NRTI povezano z majhnim, a statistično značilno povečanje podkožnega maščevja. V eni študiji pri prevajanju bolnikov abakavir (Ziagen) vsebnost maščobe v okončinah 24 tednov povečala za 0,4 kg, in 104 za en teden - 1,3 kg. Celotna odpoved NRTI posledico povečanje virusne koncentracije RNA. Nova NRTI-ji, tenofovir in emtricitabin, ki se imenuje lipoatrofija manj izrazit kot stavudina. Zamenjava SP na nevirapin, efavirenz ali abakavir ne oslabi periferno atrofijo maščevja.
Za njeno zdravljenje, kot tudi za povečanje občutljivosti na inzulin se lahko uporabijo tiazolidindione. Te snovi, PPARy čemer ligande transkripcijski faktor teoretično spodbujanje diferenciacije adipocitov. Prav tako je verjetno, da tiazolidindioni inhibirajo inhibicije SREBP1 in njegovo interakcijo z heterodimer pxp / PPAR y. Vendar pa v dveh od treh randomiziranih študijah je dalo nobenega izboljšanja po zdravljenju lipoatrofija tiazolidinil 24 tednov ali več, čeprav je bilo povečanje občutljivosti za insulin stalno beleži.
Obstajajo načini za zdravljenje lipoatrofija rekonstruktivno obrazne kože z uporabo polnil. Take absorpcijska polnila, kot so poli-L-ocetna kislina, stimulira nastajanje kolagena. V eni študiji 43% bolnikov debeline kože z injekcijami ekscipientom za 96 tednov povečala za več kot 10 mm. Vpliv na proizvodnjo kolagena ostalo okoli 18 mesecev. Manj pogosti z istim namenom je bila uporabljena hialuronsko kislino. Stranski učinki so modrice, pordelost in otekanje tkiv obraza. Z začasno pomožno snov učinek je njihova uporaba ni priporočljiva v periferni lipoatrofije. Več invazivna metoda avtologne maščobno tkivo.
Ko se osrednja lipohipertrofija uspešno uporabljajo GR. Visoki odmerki GH (6 mg / dan) znižala visceralno vsebnost maščobe. Vendar pa je veliko število bolnikov s skupnimi oteklin pojavil, zastajanje tekočine in motene tolerance za glukozo. Manjše doze GH (3 mg / dan) tudi zmanjša količino trebušne maščobe, čeprav šibkejše. GH v odmerku 1 mg / dan zmanjša vsebnost splošno maščobe, vendar praktično nobenega vpliva na količino trebušne maščobe. Nov pristop je uporaba GHRH, ki povečuje impulzno GH izločanje brez stranskih učinkov, povezanih s prekomerno povečanje njegove koncentracije. GHRH dajemo v odmerku 2 mg / dan za 12 tednov, zmanjšano raven maščobe v telesu, ne da bi to vplivalo na občutljivost za inzulin in ne povzročajo otekanje sklepov in zadrževanje tekočine. Treba je poudariti, da je zdravljenje obeh GH in GHRH zelo drago.