Klinefelterjev sindrom (XXY dysgenesis semenskih tubulov), simptomi in zdravljenje

Dodatna X kromosom najdemo v približno 0,2% plodov moških in 0,1% živorojenih fanti. Med moškimi bolj retardiran kromosoma X Zaznali frekvenca 0,45-2,5%. Klasična za Klinefelterjev sindrom velja za genotip XXY. Drugi genotipi - XXXY, XXXXY ali XXYY, ali XXY / Mozaicizem - se štejejo kot različic tega sindroma.

Etiologija in patofiziologija Klinefelterjev sindrom

Genotip XXY tvorjen najpogosteje zaradi kromosomsko non-disjunkcije med celicami mejoza mater, pri čemer se tvori jajce z dvema X kromosomov. mejotskih stopnja napak je v pozitivni korelaciji z materine starosti. Takšen ne disjunkcije kromosomov lahko med spermatogeneze opaziti tudi.
Po rojstvu otroka in pri bolnikih z Klinefelterjev sindrom niso posebej stigma bolezni. Kromosomska napaka pojavi med puberteto. Semenskih tubulov ne razvijejo v odgovor na povečanje koncentracije gonadotropinov, vendar fibrozna in gialiniziruyutsya ki omogoča moda majhen in tesen. Zaraščenost od seminifernih tubulov, ki izhajajo iz azoospermiji.
Poleg seminifernega cevkami dysgenesis se opazuje in poraz Leydigovih celic. Ko modih biopsije Leydigove celice predstavila grozdov in poglej hiperplastični. Vendar celične mase poveča, je razvidno hiperplazija povezan predvsem z zmanjšanjem prostornine cevkah. Funkcija celica je oslabljeno tudi. izločanje testosterona zmanjša in s tem označi kompenzacijsko povečano izločanje LH. Eksogeno stimulacijo Leydigovih celic vodi do horionskega gonadotropina naraste subnormalni koncentracija testosterona. Klinični znaki androgene difitsita zelo spremenljiva. Nekateri bolniki so popolnoma odsotni sekundarne spolne značilnosti, drugi pa poglej ne razlikuje od zdravih posameznikov.
Povečano koncentracijo LH stimulira povečala proizvodnja estradiola in njegovih predhodnikov Leydigovih celic. Relativno visoka razmerje estradiola / testosterona rezultati koncentracij v številu bolnikov z razvojem feminizaciji in ginekomastija. Povečane koncentracije estradiola tudi povečanje proizvodnje GPSG jeter. Koncentracija celotnega testosterona pri bolnikih, običajno je v spodnji meji normale, vendar koncentracija prosti testosteron je bistveno zmanjšalo.
Patogenezo določenih simptomov, povezanih s tem sindromom - tudi kot eunuchoid deležih telesa, duševne motnje - še ni popolnoma znan.

mod patologija
Večina seminifernih tubulov in fibrozirovana hyalinized, lahko nekateri deli so na voljo izolirani Sertolijeva Celica in spermatogonije. Odsotnost elastičnih vlaken v tulec seminifernega tubulov potrjuje disgeneticheskuyu motenj narave. Leydigove celice so predstavljene grozdov in poglej hiperplastični, čeprav je njihova skupna teža normalna.

Simptomi in znaki Klinefelterjev sindrom

Ni posebnih simptomov, razen slabim učnim uspehom pri nekaterih predmetih, dokler se pubertete ni opaziti. To je lahko zamuda pubertete, vendar običajno ne več kot 1-2 let. Med puberteto, penis in moda, različne stopnje razvoja, nekateri bolniki ne razlikuje od zdrave. Večina bolnikov (80%), pa je zmanjšana rast dlak na obrazu in telesu. Glavni očitek je pogosto ginekomastija, ki je prisotna v več kot polovici bolnikov. Moda so zelo majhna (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Modul direkt4

Bolniki z Klinefelterjev sindrom spremenila razmerja v telesu, ki pa niso v resnici eunuchoid. nižji dolžina krak večja od dolžine trupa in zgornji konechnostey- torej tako velika kot pubis na tla (kar kaže na dodatno rast skeleta) telo je večja od razdalje od pubis kroni (ki odraža osno rast ogrodje), in nihalna kraka manjša od višine. Tako spremembe v telesnih razmerjih niso posledica androgene pomanjkanjem po sebi (kot naslonjalo span večja od končne višine).
Bolniki z Klinefelterjev sindrom pogosto označeni intelektualne probleme, vendar natančno število bolnikov z zmanjšanjem neznano inteligenco. Značilna socialne izključenosti. Bolniki običajno zmanjšanje kompleksnosti in željo, da ostanejo na stalnem delovnem mestu.
Opisano več kliničnih in genotipske variante Klinefelterjev sindrom. Bolniki s tremi ali več X kromosomov, poleg majhnih testisih s seminifernih cevkami hyalinized, hipoplazija sekundarnih spolnih znakov, azoospermiji in povišanih koncentracij gonadotropinov, običajno označijo hude duševne zaostalosti. Prisotnost dodatnega kromosoma Y je povezana z agresivnim nesocialno vedenje in izrazite akne. V različnih izvedbah, Klinefelterjev sindrom pogosto označene skelet deformacijo - kot synostosis žarka ramen, komolca deformiranja clinodactyly. Pri bolnikih z Mozaicizem (XX / XXY) običajno označeni z manj brazde Klinefelterjev sindrom. Ti posamezniki imajo lahko mod normalne velikosti ali celo plodna, če moda vsebujejo genotip XY.
Druge bolezni, več kot v frekvenci prebivalstva pojavlja na Klinefelterjev sindrom vključujejo: kronična pljučna bolezen (emfizem, kronični bronhitis), krčne žile, tumorji vnegonadnyh terminalnih celic, cerebrovaskularnih bolezni, motene tolerance za glukozo, primarni hipotiroidizem in taurodantizm z zgodnjih poškodb zob. Tveganje za nastanek raka na dojkah povečalo za 20-krat.

laboratorijske značilnosti
Koncentracije testosterona v serumu znižala ali normalno koncentracijo LH in FSH poveča. Azoospermiji. Spolna kromatin pozitivno (več kot 20% celic ima bar meča) kromosomska analiza kariotipa razkriva XXY.

Diferencialna diagnoza Klinefelterjev sindrom

Klinefelterjev sindrom je treba razlikovati od drugih oblik hipogonadizem. Mala gosto testisi so znak Klinefelterjev sindrom. Na sekundarni hipogonadizem, moda so majhna, vendar prilagodljiv - če je bil prvenec bolezen pred puberteto, ali atrofični - če hipogonadizem prvenec prišel po puberteti. Ko usklajenost sindroma testisov Klinefelterjev ni všeč v pridobljene poškodovanja seminifernih tubulov. Povečane ravni gonadotropinov označuje stopnjo poškodb na modih in kromosomska analiza omogoča pravilno diagnozo. Potrebne so tudi genetske študije razlikovati klasični sindrom Klinefelterjev variant.

Klinefelterjev sindrom in njegove različice: seminifernega tubuli dysgenesis -vrozhdennoe kromosomov DRP

Klinefelterjev sindrom je eden izmed najpogostejših oblik primarni hipogonadizem in moške neplodnosti. Ko novorojenčkov neselektivna kariotip pokazala, da XXY neonatalno moških zarodkov je pogostost pojava genotipa 47 1: 700. Kljub temu, da je presenetljiva razlika med razširjenosti Klinefelterjev sindrom pri dojenčkih z diagnozo kariotip pri pregledu, in odraslih. Izkazalo se je, da se diagnoza postavi le 25% posameznikov s Klinefelterjev sindrom v svojem življenju in manj kot 10% - v otroštvu. Bolniki s tem sindromom imajo običajno kariotip 47, XXY in pozitivno X-kromatin v lično strganje, čeprav imajo različne izvedbe opisano spolno vsebino kromosomsko vključno Mozaicizem. V bistvu, vse te možnosti za zmanjšanje vsebnosti dveh X kromosomov in en Y, razen v redkih primerih, le vsebino XX-extension spolnih nizov kromosomov (3-4%).
Koncentracije hormonov lahko spreminja in testosterona lahko segajo od nizkih do normalnih mejah. Poleg tega različne fenotipov pomeni delno Mozaicizem spolnih kromosomov v normalnih XY celice kot tudi drugačno občutljivost na androgenov. Receptorji androgen liganda odvisni transkripcijski faktorji, ki imajo ponovitev polimorfizma trinukleotidno CAG. Povečanje dolžine CAG ponovitev zmanjša trans-aktiviranje aktivnost receptorjev veže ligande. Zinn sod. 35 preučil bolnikov z Klinefelterjev sindrom in ugotovil, da je edini genetski dejavnik, ki vpliva na fenotip trajanje CAG ponovitvami v funkcionalno aktivne androgenih receptorjev. Trajanje podvajanje povezana obratno z dolžino testosterona odvisna od organa - penisa. Raziskovalci niso pokazale vpliva kateregakoli od staršev podedoval kromosom X (vtisk) ali dokazilo o svoji asimetrične inaktivacije. Po drugi strani pa, Zitzmann et al. V študiji 77 bolnikov z Klinefelterjev sindrom pokazala prevladujočo inaktivacijo kratke OAS alelov potrdili in povratne informacije med podvajanje OAS in občutljivost na androgenov.
Najpogostejši znaki Klinefelterjev sindrom so majhne atrofične moda zaradi semyavynoeyaschih žlez tubulov in povezanih azoospermiji. Klinefelterjev sindrom redko pojavi zastoj, verjetno zaradi prisotnosti treh genov SHOX / PHOG. Odrasli samci z kariotip 47, XXY ponavadi visok in doseči rast blizu 75 percentil, predvsem zaradi nesorazmerne dolžino nog, ki se pojavljajo v pred puberteto obdobju. Neobdelane odrasli samci, posebno tiste z zmanjšano koncentracijo spolnih steroidov, obstaja visoko tveganje za razvoj osteoporoze skupino. Poleg tega je pri bolnikih z Klinefelterjev sindrom izrazito povečanje incidence sladkorne pljučnega pretoka, avtoimunskih lezij ščitnice, zgodnje karies, krčne žile, zastoj dermatitis, cerebrovaskularne bolezni, kronične pljučne bolezni in karcinomov dojke. Obstajajo nasprotujoča si poročila o raka na prsih. Znanstveniki so ugotovili, brez primere v kohorti 696 moških z Klinefelterjev sindrom iz danskega citogenetičnem registrska pa švedska študija 7 od 93 moških z rakom na dojki je utrpela Klinefelterjev sindrom. Pričakovano trajanje življenja se zmanjša v povprečju za 2,1 leta v primerjavi s kontrolno skupino, ampak iz koronarne srčne bolezni in smrtnosti zaradi raka prostate je nižja kot v populaciji.
Pre-mladostnik Klinefelterjev sindrom je značilna majhna velikost undescended testisov in jih mošnjo nesorazmerno dolgo spodnje okončine, vedenjske in osebnostne težave in nižjo povprečno besedni IQ. Skupni IQ lestvice ni bistvenih razlik. Obstajajo težave predvsem na določenih področjih, kot sta jezik in reševanje problemov. Ni značilna znatno razvojnega zaostanka, ki zahteva posebno usposabljanje. V post-pubertetnim ginekomastija pojavijo in drugi znaki pomanjkanja androgena, kot so pomanjkanje telesne dlak na obrazu in telesu, majhen penis, šibke mišice in evnuhovidnoe postavo.
Bolniki z Klinefelterjev sindrom pogosto označena v puberteti zamudo, in obstaja veliko tveganje za razvoj raka na lokacijah, terminalnih celic ekstragonadnih, vključno centralnega živčnega sistema, za mediastinuma, na področju križnice. Ti tumorji pogosto izločajo hCG in povzroči prezgodnji spolni razvoj pred puberteto bolnikov. V skladu s tem je priporočljivo kariotip fanta s tumorji terminalnih celic.
testisov sodelovanje je progresivna in se gonadotropin odvisni.
Po puberteta gonadne številom terminalnih celic hitro zmanjša in se dogaja blokira nadaljnje nastajanje spermatogeneze. Moda pri odraslih, označen s splošnim fibroza in semenskih tubulov hyalinization, odsotnosti ali hude kršitve spermatogeneza in psevdoadenomatoznymi grozdov Leydigovih celic. Čeprav hyalinization tubulov se pogosto uporabljajo, se lahko razlikujejo v različnih bolnikih in drugačna, tudi v testisih istega bolnika. Značilno je, da sedanji azoospermiya- pacienti, katerih plodnost je bila opisana, ima Mozaicizem 46, XY / 47, XXY. Z uporabo kirurških tehnik sperme so ugotovili pri 50% "nemozaichnyh" bolnikov s Klinefelterjev sindrom. ICSI, izvelechennoy kirurško iz testisov bolnikov z Klinefelterjev sindrom, delni pozitiven učinek, ki se uporablja za oploditev. Pri uporabi teh injekcij večino otrok, rojenih očetov z Klinefelterjev sindrom, je imela normalen kariotip. Vendar pa je povečanje v primerih Aneu-ploidii spolnih kromosomov in autosomes. Trenutno je v takšnih primerih je priporočljivo izvesti preimplantiranih genetsko analizo. Možno je (čeprav ni natančno določeno), lahko da eyaku-lyaty pridobljene v zgodnji puberteti, vsebuje majhno količino izvedljivo sperme, ki je lahko kriokonser-virovat. V kasnejših poskusih pogosto pozitivnega rezultata (t.j. priprava spermijev iz seminifernega tubul) je možno le pri bolnikih z Mozaicizem 46, XY.
Nondisjunction v prvi ali drugi fazi gametogenezo Mayo igra pomembno vlogo pri nastanku kariotipa 47, XXY. V 53% primerov je to posledica nondisjunction paternaiističnih kromosomov v prvem mejotskih fazo, 34% - nondisjunction mater kromosomov pri prvi mejotskih fazi, in 9% - rezultat nondisjunction med mejozo drugi fazi. Le 3% primerov so posledica postzigotnogo mitotićnega nondisjunction. Zgodnje študije kažejo, da je očetova starost pomemben etiološke dejavnik Klinefelterjev sindrom. Vendar Lafranco sod. V študiji pri 228 bolnikih z Klinefelterjev sindrom niso ugotovljene bolezni zaradi visoke starosti od očetov.
Diagnozo Klinefelterjev sindrom temelji na fenotipskih značilnosti in hormonskih motenj. Diagnozo potrdimo z detekcijo X-kromatin v bukalno strganja in prisotnosti 47 XXY kariotip krvnih celic, kožo ali spolne žleze. Po puberteti gonadotropinov vsebinskih (zlasti FSH) poveča. proizvodnja testosterona, vsebnost celokupnega in prostega testosterona in presnovnega očistka testosterona in estradiola ponavadi zmanjša, medtem ko je koncentracija estradiola v normalnem območju, ali povečana. Ko testisov biopsije kaže karakterističen vzorec hyalinization seminifernega cevke, spermatogonije zelo izrazit primanjkljaj in psevdoade nomatoznaya-Leydigovih celic agregacijo.
Zdravljenje bolnikov z Klinefelterjev sindrom androgen nadomestno zdravljenje, še posebej pri bolnikih z zamudo ali pomanjkanja spolnega razvoja, ali osebam z omejeno glede na starost in stopnjo razvoja vsebnosti testosterona. Testosteron formulacije lahko vpliva na razvoj sekundarnih spolnih znakov, preprečuje razvoj osteoporoze, preprečevanje ali spodbuja regresijo ginekomastije in izboljšanje splošnega zdravja. V navzočnosti pomanjkanje testosterona in visokih odmerkov pripravkov gonadotropini zdravljenja testosterona treba zgodnje pubertete začeti s 50 mg testosteron enanthate olja intramuskularno vsake 4 tedne, s postopnim povečanjem odmerku, kot je potrebno za dosego koncentracije testosterona, ki ustreza starosti in stopnji razvoja. Po obdobju rasti in zorenja za pripravke zdravljenje transdermalni testosterona se lahko uporablja pri odraslih (patch ali gel). Glede na zdravljenje z testosterona lahko zmanjša ginekomastii- če pride zdravljenje z znatnim regresijo ginekomastija pri velikih izrazov ali psihološkega nelagodja bolnika lahko uporabljajo operacijo (mammoplasty). Do sedaj ni študije o uporabi in učinkovitosti zaviralci aromataze pri zdravljenju ginekomastija z Klinefelterjev sindrom. Zgodnje odkrivanje, spremljanje in zdravljenje izboljša prognozo.

Kromatin pozitivnih variante dysgenesis seminifernega cevke

Variante Klinefelterjev sindrom
Pri izvedbah Klinefelterjev sindrom nanaša Mozaicizem 46, XY / 47, XXY in pacienti z bolj X in Y kromosomov. Z naraščajočim številom X-kromosoma začeli prevladovati duševno zaostalost in druge motnje, kot so radioulnar synostosis.

46, XX samci
Fenotipske moški z kariotip 46, so XX prvi opisal leta 1964. Pojav je okoli 1: 20.000 rojstev. Značilno je, da ti posamezniki imajo moški fenotip, moški psihološko spolno identiteto in moda s histološko strukturo, podobno značilnost bolnikov z kariotip 47, XXY. Manj kot 10% bolnikov je dalo hypospadias ali nedoločen strukturo zunanje genitalije. 46, XX moški imajo normalno razmerja tela- njihova povprečna višina je nižja od 47, XXY ali zdravih moških, vendar višja kot pri ženskah. Enako kot pri bolnikih z 47, XXY je testosteron zmanjša ali spodnjo mejo normale, je vsebina gonadotropini povečala in naglušne spermatogeneze pri naknadnem puberteto. Ginekomastija je prisoten v približno eni tretjini primerov.
Prisotnost testisov in moške spolne diferenciacije pri bolnikih z 46, je bil XX velika skrivnost. Vendar pa je paradoks pojasnjeno v raziskavah rekombinantne DNA. Kot je bilo prikazano v študijah z definicijo polimorfizma dolžino restrikcijskih fragmentov (RFLP), človek s kariotip 46, XX ima en kromosom X od vsakega od staršev. Približno 80% moških ima XX specifično za Y-kromosoma segmenta DNA distalnega kratkem kraku Y-kromosoma prenesenimi na distalnem delu kratkem kraku X kromosomu staršev. To prenesen del lahko različnih dolžin, vendar vedno vsebuje SRY gen, ki kodira faktor pri nastanku testisov, in psevdo-avtosomih odsek Y kromosom. Pri 30-40% primerov pri moških odsek translokacije 46, XX obsega PRKX / PRKY, nedavno določena gen protein kinaza, homologna za X in Y kromosomov. Tako je 80% moških XX izmenjava gost XY odseki med mejozo matičnih celic, s čimer bi proizvedli dva izdelki: X kromosom gen SRY F in Y-kromosomskih brez gena (če je zadnja rodil punca z XY-gonadne dysgenesis ). Manj kot 20% moških s pregledom XX pokazala nobenih odsekih DNA, ki so specifični za Y-kromosoma, vključno SRY gena in psevdoautosomnye odseki Y-kromosoma. Takšne XX, Y DNA-negativne moški so običajno označeni Hipospadija in ima lahko sorodnike z resnično hermafroditizem.
Dejstvo, da obstaja pomanjkanje moškega XX specifična za Y-kromosomskih genov potrjuje, da je razvoj testisov - in s tem moški diferenciacija - se lahko pojavijo v odsotnosti gena ali geni Y-kromosoma.

To je lahko posledica:

1. mutacije (aktiviran) ali podvajanja "povezane" avtosomnem gena, vpletenega v raz-ferentsirovke moških (tj SOX9);
2. mutacije, delecije ali genska aberacij in inaktivacija kromosom X, ki je supresor testisov;
3. Mozaicizem omejenim Y kromosomom (m. e. prisotna le v spolne žleze). Nadaljnje raziskave so potrebne za pojasnitev patogenezo moškega diferenciacije in diferenciacije 46, XX može brez ugotovljenega Y-X-translokacije in brez SRYgena.

Klinefelterjev sindrom Zdravljenje

zdravila
Androgen pomanjkljivost je obdelan s pripravki testosterona. Pri bolnikih z vedenjskimi motnjami je treba postopno povečati odmerek, da se ne izzove agresijo. Začetni odmerek testosterona enanthate ali cypionate mora biti 100 mg intramuskularno vsakih 2-4 tednov, in če prenašajo ta odmerek se lahko poveča na 200 mg vsaka 2 tedna. Bolniki z vsebino androgenov, blizu normalni, ne morejo zahtevati androgen.

kirurško zdravljenje
Če ginekomastija je pomemben kozmetični problem, izvesti mastektomiji.

Opazovanje in napoved
Po začetku androgene zdravljenja, bolniki običajno počutim veliko bolje. Vendar, psiho-socialne težave ni mogoče odpraviti, nadomestiti jih potrebujejo terapevti pomoč. Življenjska doba se ponavadi ne vpliva.