Farmakologija neželeni učinki NSAID in črevesja

Y. Mravlje, VV Lebedev

Inštitut za revmatologijo OVNIH, Moskva

POVZETEK

Podatki iz literature še dovolj osvetljena strani deystviyahnesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatije izhaja ubolshinstva bolnikov ocenil glavni mehanizem razvitiyakotoroy hiperpermeabilnost kishechnika.Privodyatsya osnovni neinvazivni testi da eeizuchit. Smo razpravljali o klinični pomen črevesnih povyshennoypronitsaemosti, ki jih povzročajo NSAID.

POVZETEK

Stranski učinki NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROG in črevesja
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Obstajajo literarni podatki o ne dovolj knownside učinkov ofnonsteroid antiinflarnatory zdravili (NSAID), kot je asimptomatsko enteropatije. Mainsignificance v patogenezo te enteropatije hasintestinal povečanje permiability. so predstavljene glavne noninvasivemethods svojega pregleda. Clinicalsignificance črevesnih povečanja permiability so razpravljali thatwas z NSAID povzročen.

Daljše priemenesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID) u60-70% bolnikov je razvilo Asimptomatski enteropatija, ki ga spremlja izguba krvi in ​​izgube beljakovin vodijo chtomozhet k razvoju železa pomanjkljivost anemija igipoalbunemii [13]. Število izgubil krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kot v debelem opuholyah.Predpolagaetsya da so glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povečan, znižuje koncentracijo prostaglandin vslizistoy črevo, vaskularnih lezij [8]. Menijo, da so nesteroidna protivnetna zdravila mnogo manj verjetno da bo povzročil porazheniyatolstogo črevo, ki se razlikujejo od kolitis podobni vnetnim doperforatsy črevesna bolezen in krvavitev [24, 43].

Povečana črevesnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kot razvojno patogenetecheskihmehanizmov vnetnih zabolevaniykishechnika kot so Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, od katerih je ena manifestacija izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit večjih spoji [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinek NSAID na črevesno prepustnost

Predlagani so bili Testi za določanje kishechnoypronitsaemosti oceniti funktsiikishechnika kot pregrada, v nasprotju organuabsorbtsii [25, 33]. Poleg tega niso invazivne in novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh z različnimi snovmi izvede v urinu po ihperoralnogo uporabi [4]. Osnovna preskusa se trenutno uporabljajo, so -polietilenglikol 400 izločanje stopnja mochoydi / monosaharid in etilendiamintetraacetat označeni po51Cr [51Cr-EDTA]. V večini študij, provedennyhu revmatičnih bolnikov, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kot kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno bilo dokazano, da je dnevna izločanje navlažimo 51CrEDTA normalen (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Zaužitje lahko znachitelnopovliyat na te rezultate [6]. Po odnokratnogopriema drog, intestinalni prepustnost normalizirajo vtechenie 24 ur in v 4 dneh po nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizem za izboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaja nejasno, ampak visoka lokalnayakontsentratsiya aktivne NSAID v tankem kishechnikepredstavlyaetsya pomembni so NSAID, ki po absorpciji aktivnyemetabolity tvorjenih v jetrih (in nabumeton sulindak), ne dvigne kishechnuyupronitsaemost prostovoljcev [26, 27]. Želodca, očitno, si majhen prispevek ali nima nobenega učinka napovyschenie črevesno prepustnost z NSAID [6,7] povzročajo. Vendar pa sočasna uporaba prostaglandinov (vbolshih odmerki) zmanjša povyshennuyupronitsaemost z NSAID, indometacin inducirane vendar pridlitelnom uporabo ali povečanje intervalih vremenimezhdu metode tega zaščitnega ukrepa se izgubi [14].

Presenetljivo je, da lahko glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblika indometacin umenshitpovyshennuyu prepustnost z indometacin inducirano, aneposredstvenny vnos glukoze in citrat take deystviyane predvideno. To protivorechivyedannye lahko delno pojasni dejstvo, da je prepustnost tankega črevesa nevsegda povečala zaradi hkratnega primeneniyaNPVP in živil [42]. Klinično, povečana pronitsaemostkishechnika ne takoj, vendar lahko v patogenezo bolshoeznachenie enteropatije, ki jo nesteroidnih protivnetnih zdravil povzročajo.

Študija črevesne prepustnosti

Y. Mravlje, VV Lebedev

Inštitut za revmatologijo OVNIH, Moskva

POVZETEK

Podatki iz literature še dovolj osvetljena strani deystviyahnesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatije izhaja ubolshinstva bolnikov ocenil glavni mehanizem razvitiyakotoroy hiperpermeabilnost kishechnika.Privodyatsya osnovni neinvazivni testi da eeizuchit. Smo razpravljali o klinični pomen črevesnih povyshennoypronitsaemosti, ki jih povzročajo NSAID.

POVZETEK

Stranski učinki NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROG in črevesja
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Obstajajo literarni podatki o ne dovolj knownside učinkov ofnonsteroid antiinflarnatory zdravili (NSAID), kot je asimptomatsko enteropatije. Mainsignificance v patogenezo te enteropatije hasintestinal povečanje permiability. so predstavljene glavne noninvasivemethods svojega pregleda. Clinicalsignificance črevesnih povečanja permiability so razpravljali thatwas z NSAID povzročen.

Daljše priemenesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID) u60-70% bolnikov je razvilo Asimptomatski enteropatija, ki ga spremlja izguba krvi in ​​izgube beljakovin vodijo chtomozhet k razvoju železa pomanjkljivost anemija igipoalbunemii [13]. Število izgubil krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kot v debelem opuholyah.Predpolagaetsya da so glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povečan, znižuje koncentracijo prostaglandin vslizistoy črevo, vaskularnih lezij [8]. Menijo, da so nesteroidna protivnetna zdravila mnogo manj verjetno da bo povzročil porazheniyatolstogo črevo, ki se razlikujejo od kolitis podobni vnetnim doperforatsy črevesna bolezen in krvavitev [24, 43].

Povečana črevesnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kot razvojno patogenetecheskihmehanizmov vnetnih zabolevaniykishechnika kot so Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, od katerih je ena manifestacija izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit večjih spoji [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinek NSAID na črevesno prepustnost

Predlagani so bili Testi za določanje kishechnoypronitsaemosti oceniti funktsiikishechnika kot pregrada, v nasprotju organuabsorbtsii [25, 33]. Poleg tega niso invazivne in novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh z različnimi snovmi izvede v urinu po ihperoralnogo uporabi [4]. Osnovna preskusa se trenutno uporabljajo, so -polietilenglikol 400 izločanje stopnja mochoydi / monosaharid in etilendiamintetraacetat označeni po51Cr [51Cr-EDTA]. V večini študij, provedennyhu revmatičnih bolnikov, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kot kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno bilo dokazano, da je dnevna izločanje navlažimo 51CrEDTA normalen (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Zaužitje lahko znachitelnopovliyat na te rezultate [6]. Po odnokratnogopriema drog, intestinalni prepustnost normalizirajo vtechenie 24 ur in v 4 dneh po nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizem za izboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaja nejasno, ampak visoka lokalnayakontsentratsiya aktivne NSAID v tankem kishechnikepredstavlyaetsya pomembni so NSAID, ki po absorpciji aktivnyemetabolity tvorjenih v jetrih (in nabumeton sulindak), ne dvigne kishechnuyupronitsaemost prostovoljcev [26, 27]. Želodca, očitno, si majhen prispevek ali nima nobenega učinka napovyschenie črevesno prepustnost z NSAID [6,7] povzročajo. Vendar pa sočasna uporaba prostaglandinov (vbolshih odmerki) zmanjša povyshennuyupronitsaemost z NSAID, indometacin inducirane vendar pridlitelnom uporabo ali povečanje intervalih vremenimezhdu metode tega zaščitnega ukrepa se izgubi [14].

Presenetljivo je, da lahko glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblika indometacin umenshitpovyshennuyu prepustnost z indometacin inducirano, aneposredstvenny vnos glukoze in citrat take deystviyane predvideno. To protivorechivyedannye lahko delno pojasni dejstvo, da je prepustnost tankega črevesa nevsegda povečala zaradi hkratnega primeneniyaNPVP in živil [42]. Klinično, povečana pronitsaemostkishechnika ne takoj, vendar lahko v patogenezo bolshoeznachenie enteropatije, ki jo nesteroidnih protivnetnih zdravil povzročajo.

Študija črevesnih študij prepustnosti pri tej vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos pomočjo nizko sladkorjev molekulska masa, oligosaharidi, 51Cr-EDTA in polietilen glikol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Vendar pa je v zvezi z identifikacijo narusheniykishechnogo oviro podatkov interesa egopronitsaemosti za makromolekul. Nedavno opublikovanobzor gastrointestinalne prepustnosti pregradna na makromolekule vklinicheskih razmerah [4]. To je lahko primenenkuriny ovalbumin (OVA). Anketiranih predpiše utromnatoschak dva surova piščančja jajca. Po 3 urah po etogodelayut vzorce krvi iz vene in ugotovljene koncentracije syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym Postopek trdno fazo [53], podobno ofitsialnomumetodu WHO. Zgornjo mejo normalnega sesalnega OVA vkontrolnoy skupine, ki je opredeljena kot srednje vrednosti plus 2standartnyh odstopanj (M + 2SD) je 4 ng / ml [2] .Funktsionalny reakcija na črevesno pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različno visoke specifičnosti. Obstajajo dokazi o prisotnosti povyshennoypronitsaemosti črevesne pregrade v alergija na hrano in kjer kombinacija sprememb v črevesju dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu do proteinskih antigenov [1, 3, 4,38].

Klinični pomen povečanega pronitsaemostikishechnika s nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroča

Približno 10% RA bolnyhaktivnym zahteva hospitalizacije imeyutgipoalbuminemiyu, ki je lahko povezan sintezo sumensheniem v jetrih, povečano albumin degradacija libopovyshennoy izgube transcapillary [8 31,45]. Kvantitativno NSAID-induciranih tankega črevesa povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti podobnih Crohnovo boleznijo [40]. Možnost svyazipoteri beljakovin in tanko črevo vnetje, vyzvannogoNPVP, so preučevali pri 9 bolnikih. [9] Pri 3 bolnikih ni bylopriznakov vnetje in črevesne proteina izguba je vpredelah standardov (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Bolniki z revmatoidnim artritisom imajo lahko ryadvzaimosvyazannyh dejavnike jim nagnjena pomanjkanje kvozniknoveniyu železa:
a) omejeno zaužitje zaradi zmanjšanja apetita (vliyanieaktivnogo vnetja) ali dispepsija obuslovlennoyNPVP;
b) prisoten v živilu Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentni (sesalno mnogih razbystree kot trivalentnega) v povezavi s otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis z uporabo ali antisekretornim antatsidnyhpreparatov) povzročil;
c) Nevozmozhnostpovysheniya tankega črevesa absorpcija egodefitsite železa v [56].

Glede na te obstoyatelstvumerennaya izgubo krvi iz črevesja lahko bytvazhnym kofaktor pomanjkanja železa. Soglasnoprovedennym raziskave je opaziti v 50% bolnyhRA kot indeksi običajno uporabljajo za ta namen, vznachitelnoy odvisna od vpliva "vnetje anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

V nadaljnjih issledovaniyahpokazano da trenutna NSAID povzročajo enteropatija ivyrazhennuyu anemije pri bolnikih z revmatoidnim artritisom [29].

Prav tako porabljen sugubopredvaritelnuyu presojo vpliva najbolj shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak hotelu pronitsaemostkishechnika 4 bolnikih s kronično zabolevaniyamisustavov (osteoartritis, revmatoidni artritis, psoriatični artritis), za uporabo opredelitve metodimmunofermentnogo OVA. Zvišane vsasyvanieetogo antigen smo opazili pri 3 bolnikih (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrolnih pravočasno) in 2 nihotmechalas anemije.

Tako, anemija mozhetrassmatrivatsya tako poveča prepustnost črevesja ivospaleniya označevalca pri bolnikih prinimayuschihNPVP dolgo.

literatura

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, s sod. Prepustnost črevesno steno za bolnike belkau s alergija na hrano. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. Ocenjevanje pronitsaemostikishechnogo ovira za makromolekul pri bolnikih z ulceroznim kolitisom in boleznyuKrona. Klinična medicina 1999 je N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF s sod. permeabilnost barerazheludochno trakt za proteinskega antigena ubolnyh alergij na hrano in nekaterih soputstvuyuschimizabolevaniyami prebavil. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK s sod. funktsiyazheludochno ovira trakta. arhiv Ter 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic absorpcijske kisline test.Effects naproksena, nesteroidno anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., Larsens., Osnes M. cimetidin tablete ali suspenzija v theprevention gastrointestinalnih poškodb sluznice povzročajo bynonsteroidal protivnetnih zdravil. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L. Larsen S., Osnes M. Sukralfat forprevention of naproksena inducirane lezije sluznice. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D.J. Pomen pozitiven testfor okultno kri v blatu bolnikov takinganti-protivnetnih zdravil. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. nesteroidna protivnetna drigsand gastrointestinalne krvavitve: Primer-kontrola study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Pomen lokalnih versussystemic učinkih nesteroidnih anti-inflammatorydrugs povečanje črevesne prepustnost pri človeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J. Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. s sod. Misoprostol zmanjšuje indometacin inducedchanges v človeški smal črevesni prepustnosti. Dig. Dis., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J. Levi A.J. NSAJDenteropathy: človek mesto izgube krvi pri bolnikih onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A et al.Glucose in citrat zmanjšujejo prepustnost z indometacinom pri ljudeh changescaused. Gastroenterologije, 1992, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I. Williams P., Smethurst P.et al. V effectsof NSAID in prostaglandini glede prepustnosti thehuman tankega črevesa. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., torej A.et al. Črevesna prepustnost in vnetje inrheumatoid artritisu učinki niso steroidalanti-protivnetnimi zdravili. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. intestinalni vnetje krvnih in beljakovin izguba viasmall inducirajo nonsteroidalantiinflammatory drog. Lancet 1987, V.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Smith T.et al. Nesteroidna protivnetna inducedinflammation drog pri ljudeh. Gastroenterologijo, 1987, v.93, p.480-490.
21. BODDY K., Bo G.Iron absorpcija pri revmatoidnem artritisu. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemija iz chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A.J. A du trud J. Uppergastrointestinal ugotovitve in okultna kri stacionarno zdravljenje z revmatična bolezen pokazal nonsteroidalantiinflammatory droge. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Nega, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Testi intestinalpermeability v klinični praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevantno ofintestinal bakterije, prostaglandini in pro-drugadministration da NSAID povzročen povečanje gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton d.s. sulindak Thepro-zdravilo lahko zmanjša tveganje za intestinaldamage, povezane z uporabo conventionalnon-steroidni protivnetnih zdravil. Aliment Phannacol.Ther., 1991, V.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Študije presnove plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidna-antiinflammatorydrug inducirane enteropatije in huda kronična anemija pri apatient z revmatoidnim artritisom. Artritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolezen: electronmicroscopic študije. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povečanje vaskularno permeabilnost: Župan vzrok hypoalbuminemia v bolezni in injury.Lancet, 1985, V.1 P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, je črevesna prepustnost reallyincreased pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo? Velika evropska Gastroenterologija Tedenska 5-th, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal prepustnost V: Pounder R.E. ed. Recentadvances v gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. s sod. Serumferritin in oceno pomanjkanja železa v revmatoidni artritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. s sod. Povečane črevesne prepustnosti stacionarno zdravljenje z Cron`s bolezni in njihovih sorodnikih. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. črevesno permeabilitybarier. Hipoteza o njeni ureditvi in ​​involmentin Cron`s bolezni. Scand. J. Gastroenterol., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins retenzijski čas, intestinalno permeabilnost v primerjavi inpediatric in odraslih pacientov z vnetnimi boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993, V.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson poštnim, Lessof M.H., Baker R.W.R. s sod. bolniki Črevesne permeabilityin z ekcemi in alergije na hrano. Lancet, 1981, V.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R. L. s sod. Reverzibilnost ofintestinal prepustnost za 51Cr-EDTA pri bolnikih withgastrointestinal vnetne bolezni. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins retenzijski čas, Ramage J.K., JonesD.B. s sod. Majhna črevesa in coionic prepustnost za 51CrEDTA pri bolnikih z aktivnim vnetna črevesna disease.Clin. Invest. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins retenzijski, Rooney P. J., JonesD.B. s sod. Povečana interstinal prepustnosti hospitaliziranih z revmatoidnim artritisom: stranski učinek oforal Anni protivnetno terapijo nesteroidnega drog. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. s sod. Dononsteroidal protivnetna zdravila povečajo coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C Brit. J. Reum., 1994, v.33, N7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. s sod. Laktulozo, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe označevalci definirani INVIVO človeškega črevesja prepustnosti. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J. F. Majhna črevesa enteroscopy inudiagnosed prebavil. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J. Janssen J.A.M., Franssen J.H. s sod. Študij themolecular mehanizma zmanjšane sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Črevesne permeabilityin bolnikih z Cronh`s boleznijo in ulceroznim colitisand svoje prve stopinjski sorodnike. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T. SATA M., Toyonaga A. s sod. Vrednotenje črevesnih permeabilityin pacientov z vnetnimi usinglactulose črevesne bolezni in merjenje protiteles proti lipida A. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P. J., Jenkins retenzijski, Smith K.M. et al.111-indij-oznako polimorfi levkocitih skenira inrheumatoid artritis - pomemben klinični vzrok ofpositive rezultatov. Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., Lavender J.P. s sod. 111-indij autologusleucocyte v vnetne črevesne bolezni. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D.A., Hajirousow V. et al. Predhodni evidencefor gut involment v patogenezo revmatoidni artritis? Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. et al. Črevesne prepustnost v tekačev inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. šport. Nutr., 1999, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., Skrij D.W. Prehod cow`smilk beljakovin v materinem mleku. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., ľivi A.J., Bjamason I. vnetja črevesa andbleeding v NSATO enteropatije in vnetne boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W. Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija pri revmatoidnem artritisu: v ofiron vloga, vitamina B12 in pomanjkanju folne kisline, anderytropoietin odzivnosti. Ann. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M. Julius H.W., Marx J.J.M. Zmanjšana železa absorptionin bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, s pomanjkanjem andwithout železa. Ann. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.

Y. Mravlje, VV Lebedev

Inštitut za revmatologijo OVNIH, Moskva

POVZETEK

Podatki iz literature še dovolj osvetljena strani deystviyahnesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatije izhaja ubolshinstva bolnikov ocenil glavni mehanizem razvitiyakotoroy hiperpermeabilnost kishechnika.Privodyatsya osnovni neinvazivni testi da eeizuchit. Smo razpravljali o klinični pomen črevesnih povyshennoypronitsaemosti, ki jih povzročajo NSAID.

POVZETEK

Stranski učinki NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROG in črevesja
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Obstajajo literarni podatki o ne dovolj knownside učinkov ofnonsteroid antiinflarnatory zdravili (NSAID), kot je asimptomatsko enteropatije. Mainsignificance v patogenezo te enteropatije hasintestinal povečanje permiability. so predstavljene glavne noninvasivemethods svojega pregleda. Clinicalsignificance črevesnih povečanja permiability so razpravljali thatwas z NSAID povzročen.

Daljše priemenesteroidnyh protivnetna zdravila (NSAID) u60-70% bolnikov je razvilo Asimptomatski enteropatija, ki ga spremlja izguba krvi in ​​izgube beljakovin vodijo chtomozhet k razvoju železa pomanjkljivost anemija igipoalbunemii [13]. Število izgubil krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kot v debelem opuholyah.Predpolagaetsya da so glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povečan, znižuje koncentracijo prostaglandin vslizistoy črevo, vaskularnih lezij [8]. Menijo, da so nesteroidna protivnetna zdravila mnogo manj verjetno da bo povzročil porazheniyatolstogo črevo, ki se razlikujejo od kolitis podobni vnetnim doperforatsy črevesna bolezen in krvavitev [24, 43].

Povečana črevesnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kot razvojno patogenetecheskihmehanizmov vnetnih zabolevaniykishechnika kot so Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, od katerih je ena manifestacija izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit večjih spoji [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinek NSAID na črevesno prepustnost

Predlagani so bili Testi za določanje kishechnoypronitsaemosti oceniti funktsiikishechnika kot pregrada, v nasprotju organuabsorbtsii [25, 33]. Poleg tega niso invazivne in novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh z različnimi snovmi izvede v urinu po ihperoralnogo uporabi [4]. Osnovna preskusa se trenutno uporabljajo, so -polietilenglikol 400 izločanje stopnja mochoydi / monosaharid in etilendiamintetraacetat označeni po51Cr [51Cr-EDTA]. V večini študij, provedennyhu revmatičnih bolnikov, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kot kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno bilo dokazano, da je dnevna izločanje navlažimo 51CrEDTA normalen (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Zaužitje lahko znachitelnopovliyat na te rezultate [6]. Po odnokratnogopriema drog, intestinalni prepustnost normalizirajo vtechenie 24 ur in v 4 dneh po nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizem za izboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaja nejasno, ampak visoka lokalnayakontsentratsiya aktivne NSAID v tankem kishechnikepredstavlyaetsya pomembni so NSAID, ki po absorpciji aktivnyemetabolity tvorjenih v jetrih (in nabumeton sulindak), ne dvigne kishechnuyupronitsaemost prostovoljcev [26, 27]. Želodca, očitno, si majhen prispevek ali nima nobenega učinka napovyschenie črevesno prepustnost z NSAID [6,7] povzročajo. Vendar pa sočasna uporaba prostaglandinov (vbolshih odmerki) zmanjša povyshennuyupronitsaemost z NSAID, indometacin inducirane vendar pridlitelnom uporabo ali povečanje intervalih vremenimezhdu metode tega zaščitnega ukrepa se izgubi [14].

Presenetljivo je, da lahko glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblika indometacin umenshitpovyshennuyu prepustnost z indometacin inducirano, aneposredstvenny vnos glukoze in citrat take deystviyane predvideno. To protivorechivyedannye lahko delno pojasni dejstvo, da je prepustnost tankega črevesa nevsegda povečala zaradi hkratnega primeneniyaNPVP in živil [42]. Klinično, povečana pronitsaemostkishechnika ne takoj, vendar lahko v patogenezo bolshoeznachenie enteropatije, ki jo nesteroidnih protivnetnih zdravil povzročajo.

Študija črevesnih študij prepustnosti pri tej vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos pomočjo nizko sladkorjev molekulska masa, oligosaharidi, 51Cr-EDTA in polietilen glikol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Vendar pa je v zvezi z identifikacijo narusheniykishechnogo oviro podatkov interesa egopronitsaemosti za makromolekul. Nedavno opublikovanobzor gastrointestinalne prepustnosti pregradna na makromolekule vklinicheskih razmerah [4]. To je lahko primenenkuriny ovalbumin (OVA). Anketiranih predpiše utromnatoschak dva surova piščančja jajca. Po 3 urah po etogodelayut vzorce krvi iz vene in ugotovljene koncentracije syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym Postopek trdno fazo [53], podobno ofitsialnomumetodu WHO. Zgornjo mejo normalnega sesalnega OVA vkontrolnoy skupine, ki je opredeljena kot srednje vrednosti plus 2standartnyh odstopanj (M + 2SD) je 4 ng / ml [2] .Funktsionalny reakcija na črevesno pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različno visoke specifičnosti. Obstajajo dokazi o prisotnosti povyshennoypronitsaemosti črevesne pregrade v alergija na hrano in kjer kombinacija sprememb v črevesju dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu do proteinskih antigenov [1, 3, 4,38].

Klinični pomen povečanega pronitsaemostikishechnika s nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroča

Približno 10% RA bolnyhaktivnym zahteva hospitalizacije imeyutgipoalbuminemiyu, ki je lahko povezan sintezo sumensheniem v jetrih, povečano albumin degradacija libopovyshennoy izgube transcapillary [8 31,45]. Kvantitativno NSAID-induciranih tankega črevesa povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti podobnih Crohnovo boleznijo [40]. Možnost svyazipoteri beljakovin in tanko črevo vnetje, vyzvannogoNPVP, so preučevali pri 9 bolnikih. [9] Pri 3 bolnikih ni bylopriznakov vnetje in črevesne proteina izguba je vpredelah standardov (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Bolniki z revmatoidnim artritisom imajo lahko ryadvzaimosvyazannyh dejavnike jim nagnjena pomanjkanje kvozniknoveniyu železa:
a) omejeno zaužitje zaradi zmanjšanja apetita (vliyanieaktivnogo vnetja) ali dispepsija obuslovlennoyNPVP;
b) prisoten v živilu Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentni (sesalno mnogih razbystree kot trivalentnega) v povezavi s otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis z uporabo ali antisekretornim antatsidnyhpreparatov) povzročil;
c) Nevozmozhnostpovysheniya tankega črevesa absorpcija egodefitsite železa v [56].

Glede na te obstoyatelstvumerennaya izgubo krvi iz črevesja lahko bytvazhnym kofaktor pomanjkanja železa. Soglasnoprovedennym raziskave je opaziti v 50% bolnyhRA kot indeksi običajno uporabljajo za ta namen, vznachitelnoy odvisna od vpliva "vnetje anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

V nadaljnjih issledovaniyahpokazano da trenutna NSAID povzročajo enteropatija ivyrazhennuyu anemije pri bolnikih z revmatoidnim artritisom [29].

Prav tako porabljen sugubopredvaritelnuyu presojo vpliva najbolj shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak hotelu pronitsaemostkishechnika 4 bolnikih s kronično zabolevaniyamisustavov (osteoartritis, revmatoidni artritis, psoriatični artritis), za uporabo opredelitve metodimmunofermentnogo OVA. Zvišane vsasyvanieetogo antigen smo opazili pri 3 bolnikih (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrolnih pravočasno) in 2 nihotmechalas anemije.

Tako, anemija mozhetrassmatrivatsya tako poveča prepustnost črevesja ivospaleniya označevalca pri bolnikih prinimayuschihNPVP dolgo.

literatura

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, s sod. Prepustnost črevesno steno za bolnike belkau s alergija na hrano. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. Ocenjevanje pronitsaemostikishechnogo ovira za makromolekul pri bolnikih z ulceroznim kolitisom in boleznyuKrona. Klinična medicina 1999 je N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF s sod. permeabilnost barerazheludochno trakt za proteinskega antigena ubolnyh alergij na hrano in nekaterih soputstvuyuschimizabolevaniyami prebavil. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK s sod. funktsiyazheludochno ovira trakta. arhiv Ter 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic absorpcijske kisline test.Effects naproksena, nesteroidno anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., Larsens., Osnes M. cimetidin tablete ali suspenzija v theprevention gastrointestinalnih poškodb sluznice povzročajo bynonsteroidal protivnetnih zdravil. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L. Larsen S., Osnes M. Sukralfat forprevention of naproksena inducirane lezije sluznice. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D.J. Pomen pozitiven testfor okultno kri v blatu bolnikov takinganti-protivnetnih zdravil. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. nesteroidna protivnetna drigsand gastrointestinalne krvavitve: Primer-kontrola study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Pomen lokalnih versussystemic učinkih nesteroidnih anti-inflammatorydrugs povečanje črevesne prepustnost pri človeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J. Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. s sod. Misoprostol zmanjšuje indometacin inducedchanges v človeški smal črevesni prepustnosti. Dig. Dis., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J. Levi A.J. NSAJDenteropathy: človek mesto izgube krvi pri bolnikih onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A et al.Glucose in citrat zmanjšujejo prepustnost z indometacinom pri ljudeh changescaused. Gastroenterologije, 1992, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I. Williams P., Smethurst P.et al. V effectsof NSAID in prostaglandini glede prepustnosti thehuman tankega črevesa. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., torej A.et al. Črevesna prepustnost in vnetje inrheumatoid artritisu učinki niso steroidalanti-protivnetnimi zdravili. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. intestinalni vnetje krvnih in beljakovin izguba viasmall inducirajo nonsteroidalantiinflammatory drog. Lancet 1987, V.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Smith T.et al. Nesteroidna protivnetna inducedinflammation drog pri ljudeh. Gastroenterologijo, 1987, v.93, p.480-490.
21. BODDY K., Bo G.Iron absorpcija pri revmatoidnem artritisu. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemija iz chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A.J. A du trud J. Uppergastrointestinal ugotovitve in okultna kri stacionarno zdravljenje z revmatična bolezen pokazal nonsteroidalantiinflammatory droge. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Nega, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Testi intestinalpermeability v klinični praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevantno ofintestinal bakterije, prostaglandini in pro-drugadministration da NSAID povzročen povečanje gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton d.s. sulindak Thepro-zdravilo lahko zmanjša tveganje za intestinaldamage, povezane z uporabo conventionalnon-steroidni protivnetnih zdravil. Aliment Phannacol.Ther., 1991, V.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Študije presnove plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidna-antiinflammatorydrug inducirane enteropatije in huda kronična anemija pri apatient z revmatoidnim artritisom. Artritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolezen: electronmicroscopic študije. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povečanje vaskularno permeabilnost: Župan vzrok hypoalbuminemia v bolezni in injury.Lancet, 1985, V.1 P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, je črevesna prepustnost reallyincreased pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo? Velika evropska Gastroenterologija Tedenska 5-th, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal prepustnost V: Pounder R.E. ed. Recentadvances v gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. s sod. Serumferritin in oceno pomanjkanja železa v revmatoidni artritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. s sod. Povečane črevesne prepustnosti stacionarno zdravljenje z Cron`s bolezni in njihovih sorodnikih. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. črevesno permeabilitybarier. Hipoteza o njeni ureditvi in ​​involmentin Cron`s bolezni. Scand. J. Gastroenterol., 1992, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins retenzijski čas, intestinalno permeabilnost v primerjavi inpediatric in odraslih pacientov z vnetnimi boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993, V.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson poštnim, Lessof M.H., Baker R.W.R. s sod. bolniki Črevesne permeabilityin z ekcemi in alergije na hrano. Lancet, 1981, V.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R. L. s sod. Reverzibilnost ofintestinal prepustnost za 51Cr-EDTA pri bolnikih withgastrointestinal vnetne bolezni. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins retenzijski čas, Ramage J.K., JonesD.B. s sod. Majhna črevesa in coionic prepustnost za 51CrEDTA pri bolnikih z aktivnim vnetna črevesna disease.Clin. Invest. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins retenzijski, Rooney P. J., JonesD.B. s sod. Povečana interstinal prepustnosti hospitaliziranih z revmatoidnim artritisom: stranski učinek oforal Anni protivnetno terapijo nesteroidnega drog. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. s sod. Dononsteroidal protivnetna zdravila povečajo coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C Brit. J. Reum., 1994, v.33, N7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. s sod. Laktulozo, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe označevalci definirani INVIVO človeškega črevesja prepustnosti. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J. F. Majhna črevesa enteroscopy inudiagnosed prebavil. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J. Janssen J.A.M., Franssen J.H. s sod. Študij themolecular mehanizma zmanjšane sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Črevesne permeabilityin bolnikih z Cronh`s boleznijo in ulceroznim colitisand svoje prve stopinjski sorodnike. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T. SATA M., Toyonaga A. s sod. Vrednotenje črevesnih permeabilityin pacientov z vnetnimi usinglactulose črevesne bolezni in merjenje protiteles proti lipida A. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P. J., Jenkins retenzijski, Smith K.M. et al.111-indij-oznako polimorfi levkocitih skenira inrheumatoid artritis - pomemben klinični vzrok ofpositive rezultatov. Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., Lavender J.P. s sod. 111-indij autologusleucocyte v vnetne črevesne bolezni. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D.A., Hajirousow V. et al. Predhodni evidencefor gut involment v patogenezo revmatoidni artritis? Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. et al. Črevesne prepustnost v tekačev inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. šport. Nutr., 1999, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., Skrij D.W. Prehod cow`smilk beljakovin v materinem mleku. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., ľivi A.J., Bjamason I. vnetja črevesa andbleeding v NSATO enteropatije in vnetne boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W. Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija pri revmatoidnem artritisu: v ofiron vloga, vitamina B12 in pomanjkanju folne kisline, anderytropoietin odzivnosti. Ann. Rheum. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M. Julius H.W., Marx J.J.M. Zmanjšana železa absorptionin bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, s pomanjkanjem andwithout železa. Ann. Rheum. Dis., 1988, V.47, P.404-409.