Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova Cancer Research Institute, St. Petersburg

URL
Monoklonska protitelesa skupaj z ex vivo kultiviranih limfocitov tumor infiltracije (TIL) in limfokina aktivirana killer (LAK) metode so pasivno imunoterapijo zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Začetki pasivno imunoterapijo traja od konca XIX kogdavpervye davici seruma dobimo in takrat zheona uporablja za zdravljenje bolnikov z malignimi tumorji (Hericourt in Richetova) (tabela 1). Vendar pa je zaradi učinka otsutstviemprotivoopuholevogo zanimanje za uporabo te metode postepennougas.

Začetek sodobnega fazi uporabe monoklonskih antitelv je Clinical Oncology začel delovni D.Pressman, L.Korngol (1953). Avtor navedeno in utemeljeno idejo ispolzovaniyaantitel, da deluje na tumorskih celic, vključno z opredeleniyalokalizatsii metastatskega osteosarkom. Široko ispolzovanieetogo Postopek je oviran zaradi tehnoloških trudnostyamiv pridobivanje monoklonskih protiteles v zadostni kolichestvah.Eto postalo možno šele po revolucionarna tovarna G.Kohler, C.Milstein (1975), ki so razvili rekombinantne gibridomnuyutehnologiyu proizvodnjo monoklonskih protiteles, ki je dala dostupnymiantitela v terapevtskih količinah. Za ta razvoj avtorypoluchili Nobelovo nagrado. In že leta 1979 L.Nadler et al.byli obravnavajo prve bolnike. Od takrat je na tisoče bolnikov zdravili zlokachestvennymiopuholyami monoklonska protitelesa (MultaniP., Grossbard M., 1998).

Tabela 1.
Zgodovina študije monoklonskih protiteles

konec XIX stoletja 1.895	proizvodnjo davice v serumu syvorotkiispolzovanie za zdravljenje bolnikov z rakom (Hericourt in Richetova)
v začetku dvajsetega stoletja	antiserumi odkrivanje posebnosti in dajanje izraz "protitelo" (Erlich P.)
1.953	zamisel o uporabi / t za lokalizacijo metastatskega osteosarkoma (Pressman D. et al.)
1.975	Razvoj tehnologije za pridobitev / t v zadostnih količinah (Kohler, Milstein) Začetek uporabe / m za diagnostične namene

Zdaj je znano, tri razrede citotoksične monoklonalnyhantitel. Prvi razred obsega nekonjugiran kotoryesami protitelesa, ki uniči tumorske celice. Dva druga klassapredstavleny protiteles konjugiranih s toksini in izotopi (konjugiran protiteles).

Tipičen protitelo imunoglobulin in je sestavljen iz chetyrehtsepey (dve luči in dve težki) in ima konstanten in gipervariabelnyydomeny. Konstantne domene protitelesa pritrjena na limfocitov Fc-retseptorutsitotoksicheskogo in hipervariabilne domene sootvetstvuyuschemuantigenu.

protitumorskega učinka monoklonskih protiteles dostatochnoslozhny mehanizem in vsebuje naslednje elemente (Jungans R.P. et al, 1996):

komplementa odvisno citotoksičnost
protiteles odvisne celično citotoksičnost
cepiva AB2
fagocitozo (aktivira šele makrofagov)
blokado receptorjev (antiretseptory)
apoptoza
znotrajceličnih učinki.
Prvi trije so najpomembnejši mehanizem. Ko realizatsiikomplement odvisne citotoksičnosti antitelomantigena po vezavi na tumorski celični površinski mnogoetapnayasistema aktivira komplement. Beljakovine C9 njegova zadnja faza tvorjena sposobna tvoriti luknjo v bazalne membrane celic chtov končno pripelje do njene smrti. Druga pomembna mehanizmomyavlyaetsya protiteles odvisne citotoksičnosti. Tako monoklonalnoeantitelo njihova hipervariabilne domene veže sootvetstvuyuschimantigenom na površini tumorskih celic, in konstantne domenoms Fc receptorjev citotoksičnih limfocitov, tako imenovani "killer".Poslednie sposoben sintetizirati in izločajo proteine ​​- perforines (protein podoben komplementnega sistema C9) in serinskih proteaz, ki poškodujejo celične membrane.

Tretji pomemben mehanizem protitumorsko akcijskega monoklonalnyhantitel je tako imenovani mehanizem cepiv AB2. To realizuetsyapri uporabo monoklonskih protiteles, ki vsebujejo heterologno (običajno mišje) beljakovine. Po vstavitvi obrazuyutsyaantiidiotipicheskie protitelesa lahko vežejo na poverhnostnymopuholevym antigenov in vodijo enega izmed omenjenih mehanizmovtsitotoksichnosti.

Kljub enostavnosti koncepta uporabo monoklonskih antitelpri maligne tumorje, je problem še zdaleč ni polnogorazresheniya iz naslednjih razlogov:

biokemijske in biološke nestabilnost monoklonskih protiteles zahteva shranjevanje in transport zlasti temperaturnyhusloviyah
Farmakokinetika Težave protiteles (extravasal diffuziyai slabe penetracije protiteles v tumorju immunnyhkompleksov hitre spremembe na celični površini)
imunogenost mišjih monoklonskih protiteles
Tumor heterogenost in specifičnost protiteles.
Najbolj pomembni dejavniki, ki preprečujejo učinkovito protitelesa ispolzovaniyumonoklonalnyh so heterogeni tumorja massyi imunogenost protiteles. Tumor heterogenost pomeni chtodaleko ni vseh tumorske celice vsebujejo antigen protivkotorogo to specifično protitelo usmerjeno. Poleg tega vsledstviegeneticheskoy nestabilnost v tumorskih celicah pogosto proiskhodyatmutatsii, vključno s tistimi, povezanimi z površinske antigene. Vrezultate celice enostavno "cepiči" terapevticheskogodeystviya s tem monoklonskega protitelesa. To je a priori ne pozvolyaetobespechivat 100% učinkovitost pri uporabi monoklonalnyhantitel razlog njihov glavni paradoks: glavni dostoinstvoantitel - njihovo specifičnost, vendar pa specifičnost protitelesa, tumorske celice imajo bolsheshansov prepreči njihov učinek (Jungans R.P. et al, 1996).

Druga pomembna pomanjkljivost monoklonskih protiteles yavlyaetsyaimmunogennost, tj tvorbo v odgovor na njihove uporabe neytralizuyuschihantitel. To se zgodi pri 75% bolnikov z uvedbo tuje (običajno miš) proteina. Naslednja uprav preparataon dobro nevtralizirani in s tem zmanjšuje, njegovo učinkovitost.

Trenutno potekajo prizadevanja za izboljšanje effektivnostiterapii monoklonska protitelesa. Najprej je povyshenieih biološko aktivnost. Najbolj obetavna v tej proizvodnji planeschitaetsya bispecifičnih protiteles. Bispecifično antiteloodnim ramo hipervariabilne poverhnostnymantigenom domena veže na antigen tumorske celice in druga z retseptoromT celicah, kar zagotavlja tesen stik.

Drug način, da se poveča učinkovitost monoklonskih antitelyavlyaetsya zmanjša njihovo imunogenost. V ta namen s pomočjo genskega inženiringa slozhneyshihmetodov in giperhimernye kimerne (humaniziranih) protitelesa z različnimi razmerji glodalskega in belka.Himernoe protitelo obsega glodalsko 30-35% in 65-70% chelovecheskogobelka v giperhimernom (humanizirano) soderzhaniechelovecheskogo protein protitelesa doseže 90%, in miš je samo 10%. V rezultatechastota tvorbo nevtralizacijskih protiteles v odgovor na vvedenieetih nadgrajene protiteles zmanjšuje od 74% v primeru myshinyhdo 46% - 4% in himerni - giperhimernyh (humanizirana) protitelesa.

Zdravljenje monoklonskih protiteles, so na splošno dobro perenositsyabolnymi in pogostnost neželenih učinkov ni primerljiva z analogichnympokazatelem kemoterapijo (preglednica 2).

Največji problem je anafilaktične reakcije. Čeprav frekvenca ne presega 1,8%, tveganje njihovega nastanka zahteva tschatelnogomonitoringa bolnikov na vsakem dajanju zdravila.

Tabela 2.
Pogostnost neželenih učinkov pri zdravljenju mišjega monoklonalnega antitelomPanoreks (Ruethmuller G. et al., 1994)

neželeni učinki	Panoreks (n = 183)
driska slabost vročina bolečine v trebuhu bruhanje anafilaktične reakcije	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

Trenutno velika skupina monoklonskih protiteles proti površinskemu antigenom razlichnyhopuholevyh prehaja predkliničnih in klinicheskieispytaniya. Najbolj raziskali pri solidnih tumorjev so panoreksi gerseptin.

Panoreks je mišje monoklonsko protitelo 17-1A protivpoverhnostnogo adenokarcinom antigena. Ta Antigen je izražen naiboleechasto tumorjev debelega črevesa. V Nemčiji doktoromG.Reuthmuller et al. (1994) naključno issledovanies bil oceniti učinkovitost zdravila pri panoreks adyuvantnomispolzovanii po operaciji pri bolnikih z metastatskim rakom obodochnoykishki regionalnih bezgavkah (Duke`s C), nato gozdovih visoko tveganje ponovitve. bolniki študija vklyucheno189 in 99 od njih intravensko vvedeniypanoreksa pet- in 90 bolnikov v kontrolni skupini. Kot rezultati pokazali7-letnik (Reuthmuller G.et al., 1998) uporabljamo panoreksapozvolilo zmanjša za 32%, število smrti zaradi raka (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

V panoreks drog registriran in odobren v Nemčiji klinicheskogoispolzovaniya. Trenutno pod klinicheskoeissledovanie velikem obsegu (več kot 3000 bolnikov), ki primerja panoreksi panoreks + kemoterapijo s standardno kemoterapijo 5-fluorouracilom + levkovorina.

Druga monoklonsko drog protitelo, rezultati primeneniyakotorogo rak dojke so občutek kongressaAmerikanskogo društvo onkologi (ASCO) Leta 1998 yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin je humanizirano anti monoklonalnoeantitelo transmembranski protein rostaHer2 faktorja receptorjev ali c-erbB2. Normalna funkcija teh receptorjev in njihove ligandyneizvestny, vendar so svoj izraz je opaziti v 25-30% opuholeyi je znak zelo agresivne seveda in slabo prognozo, ki je posredni dokazi o vpletenosti teh receptorjev v regulirovaniirosta. Menijo, da se poveča izražanje lahko povečano svyazanas prenos signala v odsotnosti ligande. HER2 skupaj z epidermalni rastni faktor receptor (EGFR), in retseptoramitrombotsitarnogo rastni faktor (PDGFR), spada v družino tranmembrannyhretseptorov.

M.Cobleigh s sod. (1998) predstavljeni rezultati lecheniya213 bolnic z rakom dojk rezistenten na standardno terapii.U vsi bolniki so povečane ekspresije HER2 neu. V rezultatelecheniya gerseptinom pri 44 bolnikih (21%) smo zabeležili obektivnyelechebnye učinkov, vključno 8 bolnikih (4%) polni regressopuholi in 36 bolnikov (17%) z delnim razmerovmetastazov zmanjšanja za več kot 50%. Hkrati zdravilne učinke trajanja harakterizovalisbolshoy (mediana trajanja odgovora 8,4mesyatsa), in povprečno pričakovano življenjsko dobo bolnikov je 13mesyatsev. Toksičnost gerseptinom obdelava je bila nizka in strožje 2 213 bolnikov Zdravljenje je prekinjena iz tega razloga. Naiboleeznachimoy je kardiotoksičnost. Zmanjšana kontraktilnoysposobnosti infarkt (LVEF) smo opazili pri 9 bolnikov in pri 6 onosoprovozhdalos kliničnih znakov srčnega popuščanja.

Druga študija o gerseptina in predstavlennymna istem kongresu, je delo D.Slamon et al. (1998). Etorandomizirovannoe primerjalna študija kemoterapijo in kemo-immunoterapiigerseptinom kot sem daljnovod pri bolnikih s študijo prsi zhelezy.V vključenih 469 bolnikov z napredovalim ekspressieyHer2-neu. Kot bolniki so prejeli kemoterapijo, taksola ilidoksorubitsin + ciklofosfamid. Rezultati so prikazani v tabeli 3.

Kot je razvidno iz tabele terapevtske učinke frekvence in časa za progressirovaniyaokazalis bistveno večja pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo immunoterapiyupo primerjavi s kemoterapijo. To je zelo pomembno, da je effektivnostilecheniya rasti ne spremlja povečanje pogostosti stranske toksicheskihreaktsy. Najpomembnejši zaplet, kot issledovaniiM.Cobleigh et al. (1998), je bila kardiotoksičnost. To zaregistrirovanau 18% bolnikov, ki so prejemali doksorubicin + ciklofosfamid + gerseptin in 2% taksola + gerseptin, v primerjavi s 3% po doksorubicinom + ciklofosfamidom 0% po taksola. Ta študija prepričljivo prodemonstrirovalotselesoobraznost kombiniranjem kemoterapijo in pasivnih immunoterapiimonoklonalnymi protiteles pri bolnikih z rakom dojke s povyshennoyekspressiey HER-2 neu.

Tako Razpoložljivi klinični podatki kažejo, da je pasivno imunoterapijo z monoklonskimi protitelesi bolnyhsolidnymi tumorji nedvoumno učinkovitost, neredkosopostavimoy z učinkovitostjo kemoterapije. V eotoksichnosti spektrom niso primerljive z njimi. To dejstvo ne pomeni, da je pasivno imunoterapijo alternativa kemoterapije v prihodnjih letih, ga bo zamenjal. Nasprotno, racionalen način sochetanieetih bistveno razširja zmožnosti sodobne lekarstvennogolecheniya in omogoča bolj učinkovito.

Tabela 3.
A bolniki z rakom dojke naključno študija kemoterapijo + Herceptin s prekomerno ekspresijo HER2 neu (Slamon D. et al., 1998)

	Število B-vladne	Čas do napredovanja bolezni (meseci).	Frekvenčni terapevtske učinke (CR + PR) (%)	Pogostnost neželenih učinkov (%)
CT	234	5.5	36.2	66
HT + T	235	8,6 *	62.0 **	69
AS	145	6,5	42.1	71
AC + D	146	9,0	64,9	68
T	89	4.2	25,0	59
T + G	89	7.1	57.3	70

P<0,001- ** P<0,01
Xm himioterapiya- T- gertseptin- AC - doksorubicin plus ciklofosfamid;
T-taksol

REFERENCE:

Rosenberg S.A. Načela obvladovanja raka: biološka therapy.In: Rak: Načela & Praksa onkologijo, Peta izdaja, ki jo je uredil Vincent T. DeVita, Jr. Doktor, Samuel Hellman, doktor, StevenA. Rosenberg, doktor Ph.D.- poglavje 1, str 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia 1997.

Pressman D., Korngold L. vivo lokalizacija anti-Wagnerosteogenic sarkoma protitelesa. Rak 6: 619-623, 1953

Kohler G., Milstein C. Trajne kulture zlitih celic secretingantibody vnaprej opredeljenih specifičnosti. Nature 256: 495-497, 1975

Nadler L., Stashenko P., Hardy R. et al. Serotherapy iz patientwith monoklonsko protitelo, usmerjeno proti humanem limfoma-associatedantigen. Cancer Res 40: 3147-3154, 1980

Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. protitelesi na osnovi immunotherapiesfor raka. - V: Rak kemoterapijo in Bioterapija, 2. edit./ed. Bruce Chabner in Dan Longo. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.655-689

Ruethmuller G. Schneider-Gadicke E., Schlimok G. et al. Randomizedtrial monoklonskih protiteles za adjuvantno terapijo resectedDuke`s C kolorektalnega karcinoma. Lancet 1994- 343: 1177-1183

Ruethmuller G., Holz E., Schlimok G. et al. Monoklonsko antibodytherapy za odstranjenimi Duke`s C kolorektalnega raka: sedemletni outcomeof v multicentrični randomizirani raziskavi. JCO, Vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., Grossbard M. Monoklonsko protitelo, ki temeljijo therapiesfor hematoloških malignosti. JCO, Vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobleigh M.A., Vogel C.L., Tripathy D. et al. Učinkovitost in safetyof Herceptin (humanizirano protitelo proti HER2) kot en sam agentin 222 žensk s čezmerno izražajo HER2 ki ponovitvijo po chemotherapyfor metastatskim rakom dojk. Proc. ASCO, 16-19 maj 1998, Vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. s sod. Dodajanje Herceptin (humanizirano protitelo proti HER2), da prva linija kemoterapije forHer2 prekomerno metastatskega raka dojke izrazito increasesanticancer delovanja: randomiziranem, mednarodni imela phaseIII preskušanja. Proc. ASCO, 16-19 maj 1998, Vol.17, p.98a (abst.377)