Terapija-agresija vloga citokina pri patogenezi sindroma srčnega kaheksija v bolnyhs kroničnega srčnega popuščanja

povzetek
V nekaterih primerih lahko pacienti skhronicheskoy srčno popuščanje razvoj sindromserdechnoy kaheksije, ki je skupen izraz, si vklyuchayuschimv hujšanje, izguba apetita, zmanjšanje kolichestvaprinimaemoy hrano, zmanjšano mišično moč, prožnost in turgorakozhi. O kaheksija sindrom srca moremo govoriti, če neprednamerennoypoteri več kot 7,5% telesne teže v smislu
6 mesecev z indeksom telesne mase (ITM)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih in bolezni, povezanih z izgubo telesne teže, ter v odsotnosti dinamikiotechnogo sindroma. Napredek na področju imunologije in molekulyarnoybiologii kažejo vlogo aktivacijo citokin sistem patogenezesindroma srčno kaheksije pri bolnikih s kroničnim srčnim nedostatochnostyu.Vliyanie citokinov v napredovanje kroničnega srčnega nedostatochnostis razvoj sindroma srčne kaheksija je realiziran z delovanjem TNF pryamogopovrezhdayuschegov kardiomiocitih in perifernih tkivih človeškega organizma, aktivnost nevrohumoralnega sistema putemmodulirovaniya azotai oksida in drugih dejavnikov. Bolniki s sindromom srčnega kaheksija otlichaetdlitelny zgodovino in resnosti kroničnega srčnega popuščanja, z znatno zmanjšano kontraktilnost miokarda in pokazateleytolerantnosti do fizične aktivnosti opazovanega ozadju TNF povysheniyaurovnya krvna plazma. Značilnosti patogenezadannogo pogoji, ki vključujejo citokinov agresijo neobhodimostrazrabotki narekuje nove pristope njegove Farmakoterapevtska popravek sprimeneniem modulatorjev citokinov in neyrogumoralnoysistem.
Povzetek
Nekateri bolniki s kroničnim srčnim popuščanjem lahko razvije sindrom cardiaccachexia, ki je kolektivni pojem, ki vključuje weightloss, izguba apetita, zmanjšuje poraba hrane, mišične sile in elastičnost kože in čvrstost. Srčne kaheksije se syndromemay diagnosticirali če jih je več kot 7,5% neprostovoljno masa lossfor več kot 6 mesecev z indeksom telesne mase < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Kombinacija bolezni srca in sindroma kaheksija je opisanoGippokratom več sto leti [1]. Trenutno dokazannymyavlyaetsya dejstvo, da pri bolnikih s kronično srčno popuščanje (CHF) občutno povečano porabo energije organizma, ki lahko ryadesluchaev privede do razvoja sindroma srčnega kaheksija (SSC) [2-5]. Bolniki z CHF in CCK razlikujejo krajši prodolzhitelnostyuzhizni, zmanjšal telesno moč, visoko utrujenost snizheniemkostnoy masno neravnovesje med anabolični in kataboličnih obdelav [2, 3, 6-9]. Enotna opredelitev in diagnostični kriteriji bolniki SSKu s srčnim popuščanjem ne obstaja. Najbolj obsežen od njene definicije, priznan in se uporablja v medicinski praksi, je predlozhenoP.Ponicowski et al. [9]. Avtorji menijo, da CCK yavlyaetsyasobiratelnym koncept, ki vključuje zmanjšanje telesne teže, poteryuappetita, zmanjšan vnos hrane, zmanjšala myshechnoysily, elastičnost in turgor kože. Na CCK lahko govorimo izgubo sluchaeneprednamerennoy več kot 7,5% telesne teže v smislu indeks telesne mase več kot 6 mespri (ITM) <24 кг/м²in izključitev drugih bolezni, povezanih s sindromom hujšanje in edema otsutstviedinamiki [9]. Poleg tega je za CCK označen s snizheniesinteza protein, manifestacije katere so znižanje krvnega obschegobelka manj kot 3,5 mg%, manj kot 17 mg prealbumin% in manj kot 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
Glede na raznolikost in nespecifično opisano vyshepriznakov se CCK diagnozo pri bolnikih s CHF osnovi isklyucheniiryada drugih bolezni manifestira simptomi zgoraj (raka, infekcijskih procesov, KOPB revmaticheskiebolezni, gastrointestinalnega trakta, itd) opisane. [9, 10-12].
V patogenezi SSC tradicionalno sprejeta razlikovati neskolkomehanizmov anoreksije in prekrškov, povezanih dovajalna snizhenievsasyvaniya v črevesju zaradi stoječe yavleniy- protsessovkatabolizma mase kot posledica povečane aktivnosti simpatičnega-adrenalovoysistemy [2].
Danes, na porogeXXI stoletja, patogeneza srčnega popuščanja je treba gledati v luči sovremennyhpredstavleny v kardiologiji, endokrinologije, imunologije, molekularne medicine. Ena izmed najnovejših dosežkov v molekularni biologiji in oblastiimmunologii je doktrina aktivatsiisistemy citokinov in njegovo vlogo v patogenezi CCK pri bolnikih s CHF.
Pokazali smo, da bolniki z SSC razlikuje dlitelnyyanamnez CHF in njegova hujša, bolj pomembno narusheniesokratitelnoy miokardni funkcija in kazalniki strpnosti do fizicheskoynagruzke videli na višjih ravneh TNF-a krvna plazma. To povyshennyyuroven Slednji omogoča, da pojasni, večina sprememb nablyudaemyhu bolnikih s CHF in SSC.
Aktivacija citokini sistema glavnem nekrozaopuholey faktor alfa (TNF), Verjetno zaradi simpatoadrenalovoysistemy visoke aktivnosti [13]. V nasprotju s tem so bolniki s srčnim popuščanjem in povišane ravni TNFplazmi pri bolnikih s CHF in normalnimi vrednostmi stopnje aktivnosti poslednegopokazatelya CAC je bistveno nižja [14, 15].

Vnetnih citokinov, vključenih v razvoj CCK se proizvaja nevtrofilcev, aktiviranih limfocitov in celic gladkega mišičja endotelialnymii so beljakovinske molekule [16]. TNFIma širok spekter učinkov zaradi TNF-oposredovannoyinduktsii rasti geni faktorje, citokine, transkripcijskih faktorjev, receptorjev, nevrotransmiterjev in proteinov akutne faze vnetja, pirogenov [17]. Študij vloge TNF pri induciranju kaheksije posluzhilopovodom njene definicije kot kahektin ali snovi kaheksija [17].
Vpliv tsitokinovna razvojne napredovanje CHF CCK s TNF akcijski pryamogopovrezhdayuschego spoznalav kardiomiocitih in perifernih tkivih človeškega telesa, modulirovaniyaaktivnosti nevrohumoralnega sistemom in dušikov oksid in številčnim drugihfaktorov [6, 7, 18].
Aktiviranje sistemytsitokinov spremlja pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami in na ravni različnih tkiv in organov. Torej, naiboleeveroyatnoy vzrok miopatija pri bolnikih s CHF so immunovospalitelnyereaktsii, skupaj s povečanjem ravni citokinov, predvsem TNF. To potrjuje dejstvo, da vysokieurovni citokini določena pri bolnikih z drugimi nozologicheskimiformami, zoper katero razvije sindrom kaheksije analogichnymiklinicheskimi simptome [9]. Skeletnih mišic v bolnikih sHSN in CCK ima številne histoloških biokemični ifunktsionalnyh patoloških sprememb, mehanizmi razvoja kotoryhdo ni povsem jasno [19]. Z razvojem vodilnega narusheniekrovotoka miopatijo v skeletne mišice, in presnovno gormonalnyeizmeneniya vodi v prevlado katabolnega procesov nadanabolicheskimi. Glavne klinične manifestacije miopatije yavlyayutsyanizkaya uveljavljati strpnost, hitro utomlyaemostpri obremenitve in dispnejo. Med skeletne mišice, vazomotorični dihal centri obstajajo nevrogenskega sporočilo, osuschestvlyayutsyapri udeležbo ergoretseptorov nahaja v skeletnih mišicah. Etomielinovye in demyelinated aferentna živčnih vlaken chuvstvitelnyeko vse presnovne spremembe, ki so povezani z delom skeletnyhmyshts. Njihova stimulacija povzroča spremembe prezračevanje v odgovor naložiti nafizicheskuyu in opredeljuje številne spremembe v cirkulatorni rezultatepovysheniya aktivnosti SAS [9]. Kršitev samostojnega nadzora ChSSi funkcijo zaviranja baroreflex je povezano s slabo prognozo bolnikov s CHF [5, 8, 20]. Morda je razlog za patološko kardiorespiratornyhrefleksov, baroreflex disfunkcija vplivi razvoj myshechnyhergoreflektornyh [21].
Tako povečana aktivnost nevrohumoralnimi sistemystimuliruet citokin imajo vnetno ukrep, ki določa razvoj patoloških sprememb perifericheskihtkanyah. V odgovor na patoloških sprememb v skeletne muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, kaže svojo hiperstimulacijo, kar posledično vodi do hiperaktivnih CAC zaključni porochnyykrug je.
Bolj značilno zmanjšanje funkcijskih kontraktilnih bolnikih miokardau s CHF in CCK v primerjavi s skupino bolnikov kotoryhposledny odsoten, lahko razložimo z provospalitelnyhtsitokinov na miokardni funkcijo, ki je realizirana z modulirovaniyavyrabotki endogenega dušikovega oksida (NO). Pri bolnikih s srčnim popuščanjem v sistemu vyyavlenyizmeneniya endogeni ŠT. Kardiomiocite ekspressiruyutdva Tip sintaza NE (NOS): eNOS in iNOS. Aktivnost Enos reguliruetsyaposredstvom krčenja stanju srčni mišici, medtem iNOSindutsiruetsya citokini [22]. Na splošno je tvorba NO iz celic L-argininav sesalcev katalizirane s tremi izoencimov NOS, ki so izražene bodisi genetsko konstitutivno (tipa I ali nNOS (nevronska) in tipa III ali eNOS (endotelna)), ali poslestimulyatsii citokini (tipa II ali iNOS (inducibilne)) . nNOS in eNOS, urejeno Ca2 + ioni, ki se veže na kalmodulin, in so vključene v fiziološkem nadzor živčnih in žilnih funktsiysootvetstvenno.

NOS s citokini in bakterijski endotoksinamii inducirane je Ca2 + -independent encima, ki je bil najprej opisanv murine makrofagi. V teh celicah je encim običajno ni ekspressiruetsya.Odnako ko so ti izpostavljeni nekateri signali zapuskaetsyaego gensko transkripcijo in sintezo NO začne. Aktivnost iNOSsohranyaetsya in v daljšem obdobju število NO, sintetiziramo na ta način, presega količino NO, vyrabotannogos vključujejo konstitutivnih encimov. V središču sesalcev sinteziruyutsyai lahko igra vsak svojo vlogo eNOS in iNOS [22].
Neskolkihissledovany Rezultati so pokazali, da vnetni citokini, kot je interlevkin-1 (IL-I), tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF), interferonov (INF) v kardiomiociti stimuliruyutsintez ŠT z indukcijo iNOS. Ni povzročil tsitokinamiproduktsiya inhibirana v prisotnosti L-NMMA, deksametazon rastnega ilitransformiruyuschego faktorja (TGF). Znano je, da je citokin-indutsirovannayaforma nikakršne neposredne toksične učinke na srčni mišici, rast aktiviruetprotsessy intersticijsko fibrozo, ki ojača otritsatelnoeinotropnoe NO delovanja na miokard in povzroča remodelirovanieserdtsa lokusa [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali in da ima IL-1 negativnim inotropnim spektakularen Izoliran pes srce, posredovane z izdelki NO.Evansi et al. prav tako pokazala, da je IL-1 modulira sokratimostmiokarda hrbet deksametozalin občutljive proizvodnjo NO v preparatahizolirovannoy belega dihurja papilarni mišice. Schulz in sod. nablyudalitot Dejstvo, da izoliramo škropili bitje srca IL-1 in TNF inducirano zmanjšanje kontraktilnosti, ki preprečuje odnovremennymvvedeniem inhibitor NOS - L-NMMA. Ungureanu-Longrois sod. pokazala, da je indukcija NO ventrikulomiotsitah citokinov pri podganah povzročil snizhenieih kontraktilnih odzivnosti na adrenergičnih agonistov, in Keaneyi sod. Ugotovili smo, da je zaviranje NOS povečala kontraktilnyyotvet pes napad na adrenergične stimulacije. nitroprussidanatriya - Paulus in soavt.vyyavili ljudje med intrakoronarne infuzijo donor NO izboljšalo diastolični distensibility levogozheludochka. Tako je na osnovi teh podatkov se je povečala generatsiyaNO privede do stabilne zmanjšanje miokardnega aktivacijo predpolozhitelnoposredstvom topne gvanilat ciklaze s posleduyuscheygeneratsiey cGMP ki zavira kontraktilnost miokarda snizheniyakontsentratsii s Ca2 + v citoplazmi. NO, inducirane citokini takzheokazyvaet negativno kronotropičen vpliva na kardiomiocitov.
Bolniki z napredovalo srčno odpovedjo so povyshennyyuroven vnetnih citokinov. Čeprav je natančen klinični znachenieetoy zveza je še vedno neznan, eksperimentalnyenahodki kažejo, da citokini sprožijo obrazovanieNO v srčni mišici. Dejansko raven nitratov v znachitelnovyshe plazmi pri bolnikih s CHF v primerjavi s kontrolno skupino. [23]
Še več, De Belder sod. Enosi iNOS aktivnost je bila izmerjena v miokardnega tkiva desnega prekata in dilatatsionnoykardiomiopatiey bolnikih s kliničnimi znaki srčnega popuščanja. so bile ugotovljene vysokayaaktivnost iNOS in eNOS nizko aktivnost. Presežne proizvodne miokardommozhet NO motijo delovanje srca pri teh pacientov zaradi pryamogoinotropnogo in citotoksičnih učinkov. Opozoriti je treba, da etifakty dotaknil NE proizvodnje, ki ga kardiomiocitov namesto endoteliotsitamikoronarnogo posteljo.
Adrenergični agonisti, angiotenzina II in vazopressinpovyshayut citokini inducirane iNOS ekspresijo v kardiomiocitih.
Yavlyaetsyafakt izkazalo, da je TNFsproži proces programirane celične smrti kardiomiocitov (apoptoze) .V zdravo delovanje procesnih pogojev telesa apoptozazaklyuchaetsya vlogo pri odstranjevanju poškodovanih celičnih struktur vosstanovleniitselostnosti tkivo, ki določajo njihovo normalno delovanje. Pogoji za patologijo apoptoze izgubi svojo prilagodljivo harakter.Tak, pri bolnikih s kronično srčno popuščanje zmanjšanje števila vitalnih kardiomiotsitovv zaradi apoptoze vodi do zmanjšanja krčenja funktsiimiokarda in napredovanje bolezni. Na površini kardiomiotsitovvzroslogo izrazil imenuje človekove receptorji smerti.FNO-Začne se proces apoptoze po vezavi na zgornji tipomretseptorov [24]. Poleg tega, TNFIzboljša stres oksidacijske metode kardiomiociti [25]. SvyazyvanieFNO-smrt receptorja in oksidativni stres procesi v kardiomiocitih zapuskayutkaspazny kaskado [17]. Po drugi strani pa je encim kaspaza-3zapuskaet genetsko program celične smrti [26].
V literaturi predstavljeni podatki o stopnji spremembe kateholaminovna različnih stopnjah napredovanja CHF, izhajajoč iz končnim razvitiyainfarkta infarkta in dokončne odpovedi srca [13, 27, 28]. Rezultati teh raziskav kažejo, da je uroventsirkuliruyuschih hormon neposredno sorazmerna z resnostjo in trajanjem bolezni klinicheskihproyavleny [13]. To dejstvo nam pomaga obyasnitpoluchennye podatke o obstoju daljše bolnikov anamnezaHSN z SSC s povišanimi ravnmi TNF krvna plazma.
Značilnosti patogenezo te bolezni, vključno z tsitokinovuyuagressiyu narekujejo potrebo po razvoju novih pristopov njegove farmakoterapevticheskoykorrektsii uporabo modulatorjev citokinov in neyrogumoralnoysistem.
Pri ljudeh, TNF-a To se sintetizira kot monomer, ki nima biološko aktivnost. Kot rezultat transformacije tselogoryada monomera TNF homotrimer oblike, zmore svojo raven učinek tkiva. TNF molekula strani nosi na svoji površini za vezavo na tkanevymiretseptorami dve vrsti (T1 in T2) [29]. Z proteoliznim udaetsyapoluchit receptorja drobcev T1 in T2, da spojino sposobno vezave TNF ssaytami-gomotrimera ki odpravlja njeno biološko aktivnost [29]. Ameriški znanstveniki so uporabili ta model za ustvarjanje novogopreparata etanercepta, ki je zavezujoč TNF blokiruyuschimsayty fuzijske beljakovine,in predstavlja Fc fragment humanega IgG1. Trenutno vremyaprovoditsya klinična preskušanja faze III za oceno učinkovitosti, varnosti in prenašanje etanercepta uporabe. V issledovanieRENAISSANCE (Randomizirana Etanercept North American strategija StudyAntagonism citokinov) je bil vključen 2000 bolnikov s CHF III FC (NYHA). Etanercept je dodeljen v odmerku 5-12 mg / m²s subkutano injekcijo tako pogosto uporabo 2-krat dolžini nedelyu.Planiruemaya študija 2-3 let [29].
Zanimiva pa je tudi dejstvo, da bolniki z uporabo pentoksifillinau CHF izboljša delovanje kontraktilnih levi zheludochkai napovedi, ki jih je verjetno mogoče pripisati TNF zaviralnega vliyaniempreparata [13].
Uporaba TNF-ingibitorovaktivnostiv je pri bolnikih s CHF upravičena z vidika modernih mehanizmih vzglyadovna začeti proces apoptoze. Pod razvoja nahoditsyapreparat ovirati encimske aktivnosti kaspaze, zapuskayuschegogeneticheskuyu Program celično smrt [30].
Tesna povezanost imunskih in vnetnih odzivov aktivatsiisimpatoadrenalovoy sistema kaže smiselnost primeneniyabeta zaviralcev teh bolnikov, ki zahteva provedeniyaklinicheskih študije o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih z povišane ravni TNF krvna plazma.
Tako aktiviranje citokinov pri bolnikih sHSN je pokazatelj napredovanja bolezni z vovlecheniemv patogenezo več in več novih sestavnih delov, vključno z razvojem SSC, ki zahteva posebno taktiko Farmakoterapevtska upravlja etihbolnyh. Nauk sistema citokinov pri bolnikih s CHF je sravnitelnonovym trend v sodobni kardiologiji, ki zahteva provedeniyaryada velike potencialne primerjalne študije za boleedetalnogo študij epidemiologijo, patogenezo, klinično proyavleniyzabolevaniya in pristopov k svoji farmakoterapije.

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný