Therapy-nevrohormona in citokini v srčnem popuščanju: nova teorija stare bolezni?

povzetek
Dejanska praksa pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem je pokazala, da lahko ingibitoryAPF namesto pričakovanih 100% doseže povprečno zmanjšanje smrt tveganja le za 23%. Eden od razlogov "nizka" effektivnostiIAPF lahko dejstvo, da je poleg nevrohormona tsentralnuyurol v patogenezi bolezni igrajo vnetnih citokinov: TNF-a, IL-1 in IL-6. deystviyatsitokinov mehanizem v CHF razvije iz negativni vpliv inotropnim, srčnega remodeliranja, motnje endotelijsko odvisne pomnoževanja dilatatsiiarteriol in apoptozo kardiomiocitov. Istochnikomizbytka citokini v srčnim popuščanjem bi lahko "preobremenjeni"kardiomiocitne celice ali periferno muskulatury- estdannye ampak da citokin izzovejo endotoksini permeacijsko CHF bolnikovo telo skozi črevesno steno edematozna. "citokinov"Vzorec patogeneze vključuje uporabo pri bolnyhHSN zdravilih, ki zavirajo sintezo TNF ali inhibiranje aktivnostFNO-.Med njimi je najbolj obetavne je enterasept - zdravilo, ki je fragment topnega receptorja do TNF, prva izkušnja CHF kotorogopri dala spodbudne rezultate. Možno je, da je eden izmehanizmov pozitivni ukrepi zaviralcev ACE pri bolnikih HSNtakzhe njihova sposobnost, da vplivajo na sintezo citokinov.

Nevrohormona in citokini v srčnem popuščanju: nova theoryfor staro boleznijo?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.Povzetek
Dejanska praksa upravljanja patientswith kroničnega srčnega popuščanja (CHF), kaže, da ACE inhibitorjev providea pomeni zmanjšanje tveganja za smrt le za 23%, namesto of100% pričakovanega. Eden od razlogov za takšno "nizka" Učinkovitost ACE inhibitorsmay v dejstvu, da skupaj z nevrohormona proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 in IL-6 igrajo ključno vlogo v patogenezi predmetnega bolezni. Mehanizem citokinske delovanja v CHF involvesa negativnim inotropnim Učinka srca remodeling- motnje endotelijsko dependentdilation za arterioles- in izboljšano apoptozo cardiomyocytes.The prebitkom citokinov lahko izvirajo iz "preobremenjeni" cardiomyocytesor periferne mišične celice. Vendar pa obstajajo dokazi, da se cytokineproduction lahko izzvala ki jih endotoksini prebojnimi intothe telo bolnika s CHF skozi edematozna črevesne wall.The "citokinov" patogeni Vzorec kaže na možnost bolnikih treatingCHF s sredstvi, ki zavirajo TNFSinteza ali inhibirajo TNF activity.Of slednjem, enteracept topnega TNFreceptor fragment je najbolj obetavna. Zgodnje izkušnje ofwith zdravila v CHF je dal spodbudne rezultate. Inhibitorji capabilityof ACE za vplivanje na sintezo citokinov je possibleone mehanizmov temelji ugoden učinek thesedrugs pri bolnikih s CHF.

VvedenieNesmotrya celotno verodostojnost teorije sovremennoyneyrogumoralnoy, da je glavni razlog razvitiyasindroma kroničnim srčnim popuščanjem (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) in simpatoadrenalovoysistem, v zadnjih letih pa je vse več kliničnih dokazov, ki jih ni mogoče pojasniti le s povečano aktivnost neyrogormonov.Tak če glavni razlog in gonilna sila CHF - izbytkaneyrogormonov ta učinek je blokada njihovih dejanj (na primer, z uporabo lastnosti inhibitorjev iotenzinprevraschayuschego encim (ACE) v teoriji treba privoditk 100% pozitiven klinični izid. V pravih zhizniIAPF tako zmanjšali tveganje za smrt pri bolnikih s CHF srednemlish 23% [1]. Drug primer. Kot je znano iz SOLVD rezultatovissledovaniya [2], konstanta 4- prihranek aplikacijo enalaprilau bolniki z disfunkcijo levega prekata (LV) in kliničnim odpovedi priznakamiserdechnoy povzročilo zmanjšanje tveganja smrti za 16% vsrednem. Vendar pa, kot je razvidno iz slike, znatno vliyaniepreparata kaže le v prvih 18 mesecih zdravljenja, po 30 mesecih chegoostavshiesya krivulji preživetja pri bolnikih in placebo skupini so aktivnogolecheniya popolnoma vzporedni. Ta dejstva - otsutstvie100% Klinični učinek nevrohormonske modulatorjev in postepennoeischeznovenie učinek zaviralcev ACE po nekaj mesecih zdravljenja - mogutimet več razlag. Najbolj priljubljena med njimi obychnosvyazyvayut naslednje [3]:
Prvič, nobena od obstoječih nevrohormonskepolnogoblokiruyuschego modulatorjev nima vpliva na hormonski sistem, vozniknoveniyui vključeni v napredovanje srčnega popuščanja;
Drugič, modulatorjev teryayutsvoy nevrohumoralno učinek z bolj ali manj dolgotrajni uporabi (Tako imenovana pobeg fenomen synthesis aldosteronapri uporabo in razvojem zaviralci ACE "zasvojenost" uporaba blokatorjev beta).
Druga realna razlaga teh dejstev mozhetyavitsya, ki skupaj z osrednjo vlogo nevrohormona v patogenezezabolevaniya igri še nekatere druge (zlasti, imunskih) mehanizmov, katerih sodelovanje v CHF in vzrokov "nepolnuyukompetentnost" nevrohormonske teorija.

Slika. Preiskava SOLVD.
Smrtnost krivulje placebo vgruppe enalaprila.S in 18. mesec krivulj zdravljenja "poteza"vzporedno.

Imunski sistem in imunski sistem HSNPrichastnost patogenezuHSN le na prvi pogled morda zdi čudno: to je dobro znano, da je imunski obramba telesa "požari" ne samo v infektsionnyhagressiyah, ampak tudi reagira na vsakem stres vpliva, vključno z ishemijo, hemodinamičnega preobremenitve, intoksikatsiyui itd, to je, o teh vplivih, ki so vzrok za prihodnji razvoj in srčnega popuščanja. Obstaja več vzaimosvyazannyhkomponentov imunskega sistema, ki sta lahko patogeneza sodelovanje CHF in najpomembnejše - vnetnih citokinov, adhezijske molekule, avtoprotitelesa, dušikov oksid in endotelina-1. Vsebolshee pozornost v imunoloških raziskavah v srcuodpovedjo kratkim vremyaudelyaetsya kemokini (proteini vmiokarde induciranje monocite migracije), kot tudi druge molekularne entitete (neopterina, šok proteini komponente oksidativnega stresa), proces, ki tvori sindrom vloga kotoryhv CHF še niso dokončno določene.
vnetnih citokinov So naiboleevazhnym in dobro raziskano razred biološko aktivnih snovi, ki imajo imunski in / ali vnetne učinkom in ima otnosheniek srčno popuščanje. Podroben opis in detalnoeopisanie funkcije teh snovi, so zastopani v raziskavi, s tem vetom reviji. To je mogoče opozoriti le, da je glavni provospalitelnymtsitokinam vključuje faktor tumorske nekroze a (TNF), Interlevkin 1 (IL-1) in IL-6. najbolj "pomembno" razvitiyaHSN za citokin - tumorske nekroze TNF-a Je odprla v serumu bolnyhso malignih tumorjev že 1975 Carswell isoavt. [4], kot nizke molekulske mase proteinski snovi obuslovlivayuscheeraspad tumor na. Po desetih letih je bilo dokazano etogomediatora sodelujejo v molekularnih kaheksija, vključno s tistimi z boleznimi srca. Vendar pa je neposredna povezava TNFs sindromom srčnega popuščanja je bila ustanovljena šele pred 10 leti: leta 1990, Levine et al. [5] prvič pokazal chtouroven TNF v serumu pacientov z tyazheloyserdechnoy insuficienco (III-IV funkcijski razred NYHA), je veliko večja kot pri zdravih posameznikih: 115 + 25 U / ml v primerjavi z 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Poleg tega, da poveča aktivnost TNFBilo je izrazitejše (> 39 U / ml) pri bolnikih z več tyazhelymiklinicheskimi manifestacij dekompenzacije, večjo stopnjo kaheksija (telesna masa 82% od idealno) in povečano aktivnostjo RAAS.V kasnejših študijah so večkrat potrdili tesne korrelyatsionnayasvyaz nivoje TNF, IL-1b in IL-6 s težo klinicheskihproyavleny [6-8] in nevrohumoralnega ozadja bolnyhHSN dejavnosti [9, 10].
Mehanizem realizacije hemodinamskih in klinicheskogovliyaniya vnetnih citokinov v srca nedostatochnostiyavlyaetsya predmet posebnih preiskav. Trenutno denochevidno, da je ta učinek sestavljena iz vsaj chetyrehklyuchevyh komponent [11]: 1) negativno inotropnega akcijski 2) srčnega remodeliranja (ireverzibilni dilatacija votline in gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) motnje endotelijsko odvisne dilatatsiiarteriol- 4) Postopek ojačanje CMC apoptoze in celične perifericheskoymuskulatury.
Logično je pričakovati, da se negativni inotropnoedeystvie citokini osnova to lastnost gemodinamicheskihpriznakov CHF minimalnem minutnega volumna in visoko vnutriserdechnoedavlenie, in v kombinaciji z disregulacijo tonsko perifericheskiharteriol - vzrok hipotenzije, stadiyamserdechnoy značilnost pozne odpovedi. Izguba pomembnih kompenzacijskega mehanizma, kako je endotelija odvisne sprostitev arteriol [12] vperifericheskoy muskulature, lahko povzroči nastanek simptomov srčnega popuščanja takihklinicheskih kot zmanjšanje tolerance fizicheskimnagruzkam in zmanjšanje moči in vzdržljivosti skeletne muskulatury.No, morda najbolj pomembna za tvorbo sindroma srčnega popuščanja so"Dolgoročno" Učinki vnetnih citokinov proyavlyayuschiesyapostepennym uničuje ekstracelularno kolagenski matriks infarkt, ventrikularna dilatacije in hipertrofija CMC. Kot je bilo prikazano verjetno Raziskave podatkov spreminja osnovno srčno fenomenaremodelirovaniya, ireverzibilni [13] in naryadus-citokin inducirano povečanje apoptozo kardiomiociti sposobstvuyutvozniknoveniyu in napredovanje srčnega popuščanja in poslabšanje etihbolnyh napoved. Dokazano je, da vysokayakontsentratsiya topno obliko TNF receptor (pFNO--P) je najbolj neodvisni bolniki napovedni neblagopriyatnogoprognoza s CHF uslug natančnosti in spetsifichnostivse drugih prognostičnih označevalcev, tudi priznan, kakfraktsiya javnost, funkcionalni razred CHF in potrošnjo največjo kislorodana obremenitvi (VO₂max) [14].

Srčno popuščanje in immunnyyotvet: da primarno dejstvo patogeni odnos serdechnoynedostatochnosti in povečana ekspresija citokinov v nastoyascheevremya nimajo enega v dvomih ?. Glavno vprašanje razprava vedetsyavokrug na vzročno narave zvezi s tem.
Okrepitev zastoju in povečanje hipoksija miokarda in perifericheskihtkaney prirojenega srčnega popuščanja, prav lahko vzrok za aktivacijo imunskega sistema, s povečanjem TNF-iprivodit in drugih pro-vnetnih citokinov. Ta "zaporedje"Dogodki posredno potrdil, neposredno sorazmeren zavisimostyuurovnya TNF resnost srčnega popuščanja: višji funkcionalni razred CHF tembolee izrazit odziv imunskega sistema in višjo raven tsitokinov.I nasprotno, zmanjšanje stopnje hipoksije zmanjšuje immunnogootveta aktivnost [15].
Vendar pa večina raziskovalcev dodeliti ekspressiiprovospalitelnyh citokine ni podrejeno vlogo, in ga verjetno glavne vzroke za nastanek in razvoj srčnega popuščanja. Posredni podtverzhdeniemetoy teorije so koristi za uporabo zdravil, ki lahko zmanjša sintezo citokinov in s tem izboljšati klinicheskoetechenie CHF. Neposreden dokaz vodilne vloge vpatogeneze CHF citokini sintetizirani v klasičnem eksperimentalni raboteBozkurt et al., V kateri je stalna infuzija TNFTo ne vodi le do zmanjšanja kontraktilnost miokarda, temveč tudi neobratimoydilatatsii podganah ventrikularne [13]. Poleg tega je dokazano, da zmerno izražanje TNFv miši in človeškega miokarda, v kombinaciji s klasično morfoloških lastnosti klinicheskimii dekompenzirano kardiomiopatijo (DCM), čemur sledi minimalnim vnetne mišice izmeneniyamiserdechnoy [16, 17]. Zadnja poudarja neodvisni (vnetje), vlogo citokinov v patogenezi srčnega popuščanja, vendar je njihov vir je voprosob pri bolnikih z obtočil neuspeh.

Kako in zakaj bolniki s CHF povyshaetsyauroven vnetnih citokinov? Glavni vzrok imunskega aktivacija ubolnyh CHF v odsotnosti vnetja ostaja nejasna. Suschestvuyuttri hipoteze razložiti mehanizem rasti in povzroča urovnyatsitokinov (in TNFkot vodilnega) pri srčnem popuščanju.
Najbolj priljubljena je hipoteza miokardialnoyproduktsii citokini. Znano je, da je zdravo srce ne "izdeluje"citokini. Vendar eksperimentalne študije kažejo chtoKMTs sposobna proizvajati TNF, in število "proizvaja"citokin neposredno odvisna od stopnje miokardnega napryazheniyastenki ("diastolični stres") In večja je stopnja chemvyshe končni diastolični tlak levega prekata [18]. To pravilo velja tudi za druge biološko aktivnyhveschestv kot rastni faktor ali udarci beljakovin. Hipoteza miokardialnoyproduktsii citokini pojasnjuje terapevtsko učinkovitost zdravil, ki lahko zmanjšajo diastolični tlak v bolnyhHSN infarkt: srčnimi glikozidi, diuretiki, vazodilatatorji, IAPF.Odnako ta hipoteza ne pojasni učinkovitosti sredstev kotoryes uspešno uporabljajo v CHF, ki pa nimajo lastnine ustranyatdiastolichesky stres, na primer, beta adrenoblokatorov. Krometogo, je težko predstavljati, da se je število sam "miokardnega"citokini bo zadostna za sistemske spremembe v mišicah in perifericheskihtkanyah (hujšanje, izguba teže) lastnost dlyapozdnih stopnjah CHF. Zato je po drugi hipotezi vazhneyshiyistochnik vnetnih citokinov v srce nedostatochnosti- periferna tkiva in skeletnih mišic.
Ekstramiokardialnaya izdelki tsitokinovstimuliruetsya hipoksijo tkiv in prebitek prostih radikalov se pojavi po poškodbi in miokardnega padanja serdechnogovybrosa [19, 20]. Presežek citokinov, po drugi strani omogoča mehanizmendotely-odvisno sprostitev perifernih žilah [11] in vesche večinoma izboljšuje tkivno hipoksijo inarusheniyu oksidacijske procese tako zapre, ko "začaran"Kroga patogenezo srčnega popuščanja. V skladu s tretjo hipotezo vzroka povysheniyaurovnya citokinov pri bolnikih s kronično srčno popuščanje so bakterijske endotoksini,prodiranje ki v telo skozi črevesje otechnuyustenku. Venskega zastoja v črevesju, miokard in pripovrezhdenii neizogiben padec srčnega proizvodnje, sposobstvuetpovysheniyu stena prepustnost za bakterije in / ali njihovih toksinov, ki prodrejo v krvni obtok in interakcijo s CD14-retseptoromimmunokompetentnyh celicah sproži sintezo TNFin drugih citokinov [21, 22]. Ta prvotna hipoteza vpervyevyskazannaya Anker et al. [21], je veliko dobrih dokazatelstv.Tak primer, se je pokazalo, da monociti pri bolnikih s CHF (!) Kakpravilo, kažejo povečano občutljivost na lipopolisaharida, ki je del celične membrane bakterije [23]. Pri koncentraciji bolnyhHSN endotoksina v plazmi višja bolj vyrazhenotek črevesno steno [22], in uporaba diuretikov snizhaeturoven tako endotoksin in TNF [22]. "kolona" Izvor endotoksinom bolniki HSNpodtverzhdaetsya dejstvo, da je njegova koncentracija v jetrih venahdostoverno višja kot v levega prekata ali pljučnih žilah [24] .Vendar okviru te hipoteze ne endotoksina ukladyvaetsyatot dejstvo, da je povečana raven citokinov bolnyhHSN opazili v zgodnjih fazah bolezen, ko se v mirovanju yavleniyana obod (v črevesju) še ni podano v [7]. Povyshenieurovnya vnetnih citokinov praktično neprisotna v bolnyhs srčnega popuščanja, pljučne hipertenzije razvit na tleh, konstriktivnim perikarditisa ali diastolični disfunkciji [25].
Tako nobeden od hipotez je otvechaetpolnostyu o vseh vprašanjih v zvezi z vzrokom in mehanizem povysheniyaurovnya citokinov v srčnim popuščanjem. Verjetno chtopovrezhdenie infarkta s sledečo dilatacija srčnih votlin in rostomnapryazheniya sten v povezavi s hipoksijo perifericheskihtkaney neizogibne in s tem zastoj črevesja vodi do velikih virov citokinov aktivatsiivseh - CMC skeletnih muskulaturyi imunokompetentnih celic. Rezultat je kriticheskoepovyshenie raven kroži citokini, negativno srčno sosudistyeeffekty ki prispevajo k poškodbam zapre patološko miokarda.Tak "citokinov" krog patogeneze serdechnoynedostatochnosti.

terapija"citokinov" model patogeneza CHF predusmatrivaetvozmozhnost učinkovitega vpliva na bolezni s pomočjo novih vrst drog - zaviralci sintezaFNO-(Vesnarinone, pentoksifilin) ​​ali inhibitorjev TNF aktivnosti (Enterasept), prvi klinicheskieispytaniya ki je dala spodbudne rezultate. Delno je obzoretih raziskave predstavljeni v članku, objavljenem v etomnomere reviji.
Kljub temu pa je treba poudariti, da klassicheskiesredstva in zdravljenje CHF, ki je v prvi vrsti vključuje zaviralce ACE, je v veliki meri sposobnostipolozhitelno lahko zahteva njihov uspeh, da deluje na imunski sistem. Z chestinashego institucije, je treba opozoriti, da je bilo njegovo osebje M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov med prvimi na svetu, ki je leta 1993 nakulture monocitov celic je pokazala IAPFkaptoprila imunomodulatorno učinek [26]. To je bistvenega pomena ugotovitev, da pozvolyaetutverzhdat da so zaviralci ACE lahko zmanjšajo raven TNF ne le zaradi hemodinamičnega razlaganja miokardai zmanjšanje diastoličnega stresa, ampak tudi zato, ker podavleniyapreparatom sintezo vnetnih citokinov v CMC, enako drugje. Potrditev smo dobili v ryadeklinicheskih raziskave. Torej, Liu in sod. pokazale ravni dostovernoesnizhenie TNF-a v CHF bolniki v ozadju terapiichetyrmya različnih zaviralcev ACE - perindoprila, benasepril, enalaprilomi fozinopril [27]. Podobne podatke smo pridobili z drugimi zaviralci ACE [28], kar kaže, da delovanja sistema haraktereantitsitokinovogo tega razreda zdravil. Antitsitokinovyyeffekt zaviralci ACE lahko poteka z zmanjšano sinteze AII - Nevrohormon stimulira nastajanje TNF [29]. Tako vysokayaeffektivnost zaviralcev ACE pri bolnikih s CHF je lahko posledica ne tolkomoduliruyuschim nevrohumoralnimi ampak delno protivovospalitelnymvliyaniem.
Možnost posrednega vpliva na immunnuyusistemu prek učinkov na nevrohumoralnimi mehanizmov angiotenzinII in, še posebej, rezultati študij z preparatamiklassa zaviralci receptorjev AT1 podpira. V Tsutamoto in soavt.primenenie kandesartana pri bolnikih s kronično srčno popuščanje privedla do dostovernomusnizheniyu nivoje citokinov TNF, IL-6 in topen molekuladgezii ICAM-1 in VCAM-1 [30]. Med možnih mehanizmov etogoeffekta razpravljali ne le blokado AT1 receptorje, vendar kompensatornayastimulyatsiya CMC AT2 receptor, ki je lahko otvetstvennyza citokin izražanje.
Jasna povezava z nevrohormona mediatoramivospaleniya zasledimo tudi primer kateholaminov: suschestvuetdokazatelstvo ojačanja TNF ekspresijskims povečanjem noradrenalina ravni [29]. To dejstvo mozhetsluzhit drugo razlago za učinkovito uporabo beta-adrenoblokatorovv zdravljenje bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem: odpravo presežnega simpatičnega zatiranje vliyaniyai negativnega delovanja citokinov.
Dodati je treba, da bi bilo delno prisoten tudi pri anticytokine effekthotya srčnih glikozidov [31], diuretiki [22] antagonistovCa²⁺ [32] in celo nekaj antiaritmiki, zlasti v amiodaron [33], tj vse terapiji sredstva CHF.

ZaklyuchenieTakim način "citokinov" Model patogenezane nasprotju nevrohormonske teorija in dopolnjuje naše predstavleniyao mehanizme CHF. Sodelovanje vnetnih mediatorjev, skhemezabolevaniya razteguje "terapevtski poseg okvir" iotkryvaet nove možnosti za bolnike učinkovitost lecheniyadekompensirovannyh. Tudi zdaj resno razpravljali putivozdeystviya na citokinov povezava srčnega popuščanja otsterilizatsii črevesju uporabo antibiotikov do blokade sintezatsitokinov ali receptorje za TNF. In je možno, da bo drog vskoreantitsitokinovye istih običajnih sredstev lecheniyabolnyh CHF kot srčnih glikozidov in zaviralcev ACE.

Reference:
1. Carg R. Yusuf S. Pregled randomizedtrials zaviralcev angiotenzinske konvertaze o mortalityand obolevnosti pri bolnikih s srčnim popuščanjem. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD Raziskovalci. Učinek preživetja enalaprilon pri bolnikih z zmanjšanim kazenski iztisni delež prekata in kongestivno srčno popuščanje. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modulacija aktivnosti neyrogumoralnoyregulyatsii sistema kroničnega srčnega popuščanja. Eng. med.zhurn. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R. L. et al.An-endotoksin indused serumski faktor, ki povzroča nekrozo tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975 72: 3666-70.
5. Levine B., Kalmanov J. Mayer L. et al. Elevatedcirculating ravni tumorske nekroze faktor hude okvare chronicheart. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M. Lee P. et al. Circulatinglevels citokinov in njihovih endogenih modulatorjev v patientswith blage do hude kongestivnega srčnega popuščanja zaradi koronarne arterydisease ali hipertenzije. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedikt C.et al. Vnetnih citokinov pri bolnikih z depressedleft prekata iztisne frakcije: poročila o SOLVD. Jam Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumorski nekrozni faktor topnih receptorjev pri bolnikih z variousdegrees kongestivnega srčnega popuščanja. Naklada 1995- 92: 1479-1486.
9. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R. L. et al.Circulating interlevkin-6 v hudim kongestivnim popuščanjem failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Koloczek V. Florea V..s sod. Razmerje med faktorja tumorske nekroze a in natriureticpeptides pri bolnikih s kronično srčno popuščanje. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Imunopatologija kongestivnega srčnega popuščanja: roltsitokinov. Kardiologija 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-vnetnih citokinov in endotelija odvisne vasodilatationin podlaket. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S.B.,Clubb F. J. s sod. Patofiziološko pomembne concentrationsof dejavnik tumorske nekroze-a spodbuja postopno levi ventriculardysfunction in preoblikovanje pri podganah. Naklada 1998- 97: 1382-1391.
14. Rauchhaus M., Döhnerjev W., Koloczek V. et al. Sistemsko izmerjena citokini sta neodvisno predictivefor poveča smrtnost pri bolnikih s kronično srčno failure.J Am Coll Cardiol 2000- 35 (Suppl A.): 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic vnetja pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumorski nekrozni faktor in inducibilne dušikov oksid synthasein dilatativna kardiomiopatija. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S. Lee J. et al.Expression in funkcionalno pomen tumorskega nekroz factorreceptors v človeškem miokarda. Naklada 1995- 92: 1487-1493.
18. Kapadia S.R., Oralno H. Lee J. s sod. Hemodynamicregulation tumorje nekrotizirajočega faktorja-genom in expressionin protein odraslih mačji miokarda. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H. Yu J. s sod. Apoptosisin skeletnih mišičnih celic pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem s katerim je povezan nestrpnosti vadbe. J Am Coll Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Edini M. et al.Increased oksidativnega stresa pri bolnikih s kongestivnim popuščanjem failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated topen CD 14 receptorje in filtrirali citokinov v odpovedi chronicheart. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-1430.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. s sod. Endotoxinand aktivacije imunskega odziva pri srčnem popuščanju: bodoči kohorta study.Lancet 1999- 353: 1838-1842.
23. Moore K., O`Garra A., de Wall Malefyt R.et al. Interlevkin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. PESCHEL T., Anker S.D., Ziegenbalg K. et al. Endotoksemije pri kongestivnega srčnega popuščanja: najvišjo raven inhepatic žile kažejo na črevesno bakterijsko in / ali endotoxintranslocation. Eur J srčno popuščanje 2000- 2 (Suppl 2): ​​P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al.Tumor nekrozni faktor-alfa diastoličnega srčnega popuščanja. Eur JHeart odpoved 2000- 2 (Suppl 2): ​​P28 / 10.381.
26. Samsonov M., Nassonov E. Werner-FelmayerG. s sod. Kaptopril in učinek interferona gama v monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. Spremembe circulatingtumor ravni nekrozni faktor pri bolnikih s kongestivnim srčno popuščanje vplivom terapijo. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al.Angiotensin inhibitorji konvertaze encimov zatre produkcijo oftumor nekrozni faktor-alfa in vitro in in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J. Pacher R., Fery B. et al. Nivoje dejavnik tumorske nekroze v kronično srčno popuščanje: Povezava s svojim topni receptor II, interlevkin-6 andneurohumoral spremenljivk. J Heart Lung transplantata 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. s sod. Antagonist AngiotensinII tip receptorja zmanjša plazemske nivoje tumorja necrosisfactor alfa, interlevkin-6 in topnih adhezijskih molekul hospitaliziranih s kroničnim srčnim popuščanjem. J Am Coll Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulationof proizvodnje citokinov in zaščito pred smrtonosno endotoxemiaby srčni glikozid oubaine. Naklada 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E.R., Sorensen L.C., għall J.K. et al. Vloga citokinov v mehanizmu delovanja amlodipina: neuspeh sojenja pohvale srca. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits izdelovanje tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa v humanih mononuclearcells. Naklada 1997- 96: 1386-9.