GuruHealthInfo.com

Spremembe v delovanju kromatina med staranjem

S starostjo se lahko spremenijo ne le strukturo genoma in beljakovin sintezni aparata celice, ampak uporabnost njihovih funkcij.

Trenutno stanje na vprašanje "tiskanje starosti" na funkcionalne sposobnosti celic, smo poskušali upoštevati v tem članku.

S starostjo povezane spremembe dejavnosti kromatina predloge

Starost pessimizatsiya molekularna struktura genske aparata celičnem jedru se izrazi v citološka atrofija karyolysis in pycnosis jeder, anevploidije in poliploidija somatskih celic in njihovo bolezensko "priklenjen" razmnoževanje mišičnih vlaken staranja organizma.

Na molekularnem nivoju, je ta izražena v matriksu reševanje RNA sinteze DNK (zračna transkripcijski), replikacijo DNA in popravila kromatin sprememb v sintezi proteinov. Vendar pa doslej smo prejeli daleč od nedvoumnih rezultatov v študij funkcij, povezanih s staranjem dejavnosti v kromatin predloge in drugih genetskih procesov.

V primeru, ko je bila raziskava izvedena v pogojih in vivo, v številnih študijah (vendar ne vsi) uspelo vzpostaviti upada s starostjo predloge dejavnosti kromatina. Tako je bistveno bolj intenzivno vključitev s tritijem označene RNA dušikovih baz v možganskih tkivih 10 dni starih podganah, v primerjavi s potekom pri odraslih je dalo Garoff et al. (Guroff s sod., 1968).

Blizu podatkih, dobljenih za DNA podganjih možganskih skorje Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) je pokazala pomembno zmanjšanje s starostjo kromatina šablonske aktivnost jetrnega tkiva v beli podganah in vivo. Manj izrazita starostjo povezana padec aktivnosti števila kromatin šablonske organov najdemo pri miših Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969).

Po Berdysheva sod. (1976), pri podganah nastopi jeter kromatin zelo izrazito zmanjšanje aktivnosti predlogo kromatina. Vendar Samis sod. (Samis s sod., 1968) ni dokazala, s starostjo povezane spremembe v sposobnosti izoliranega jeter kromatina bele podgane služi kot sintezo predlogo RNA. Tako kromatin koncentracija variira na 15-kratno območju, in RNA polimeraza - 20-krat.

Ne nosil "Tiskanje starost" in stopnja vključitve označenega s 14C uracil v RNA v-sintetiziranje beljakovin brezcelični ekstrakt DNK usmerjena E. coli v prisotnosti DNP jeter mladih, zrelih in starejših albino podganah (blok 1974a, 1974b).

V istem sistemu je sinteza beljakovin v bakterijskih ribosomov v prisotnosti jeter kromatin starih podganah višja kot v prisotnosti kromatin mladih, ki je lahko povezan s sintezo višjim odstotkom starostno živi mRNA. Sprememba s staranjem spektru sintetiziranega RNA v DNA prikazano Cutlerja (Cutler, 1972) in Muradian (1977).

Ugotovljeno je bilo, da je stopnja sinteze belih podgan celice izoliramo RNA jedra jeter v mediju z nizko ionsko jakostjo in Mg2 + (m. E. manifestacija delovanja ribosomske RNA polimerazo) zmanjšuje s starostjo, in v mediju z visoko ionsko jakostjo in Mn2 + (t . e. v smislu matrike zaslonov RNA polimerazo) zmanjšanje zapadlostjo do starosti niso opazili, ko verodostojno najvišjo aktivnost pri treh letih živali.

Zato je mogoče sklepati, da je v starosti pade rRNK sintezo in so v veliki meri ohranja sintezo mRNA (blok 1974a, 19746). Pod pogoji in vivo sintezo različnih frakcij RNA v tkivih belih podgan jetrnih razkriva izrazitejša s starostjo upada (Tupchienko, 1972). Ta padec neenakomerno izražena v različnih frakcij RNA.

Še posebej pomembno zmanjšuje s starostjo hitro neoplazme labilnih mRNA (D-RNA), m. E. Ta del RNK, ki je "vroči" potrebe jedra (kromatina) celice, še posebej, je udeleženec zorenja in prevoz mRNA. V isti študiji izvedemo smer Berthold in Lim (Berthold, Lim, 1976).

Ugotovili so, da v možganih po 3 dni starih podganjih mladičev novo izdelan znaten delež označene RNA se iz jedra v citoplazmo, medtem ko pri odraslih (150 dni stare) podgane je bilo intenzivno posodobitev intranuclear RNA. Glavni del obdelave ribosomske RNA prekurzorja pri mladih živalih tesno povezane z voznimi RNA v citoplazmo, ker pri podganah obdelavi prekurzorja ribosomske RNA 28S in 18S jedra potekale mnogo bolj intenzivno.

Spreminjajo glede na starost in stopnjo sinteze in aktivnost A- in B-oblike RNA polimeraze jeder jetrnih celic belih podgan (Silberman, Paskievich, 1976). Ugotovljeno je bilo, da je RNK polimeraza A (nucleolar) - odgovoren za sintezo rRNA hitreje sintetiziranega v jedru jetrnih celic v zgodnji odrasli dobi (3 mesecev), čemur je sledilo da starosti- RNA polimerazo B (nucleoplasmic) odgovoren za sintezo mRNA to doseže največjo hitrost sinteze enake 3 mesece starosti, potem pa ohranja visoko raven do starosti.

Aktivnost očiščenih oblik RNA polimeraze variira s starostjo neodinakovo- RNA polimeraza doseže maksimalno aktivnost v zgodnji zrelosti in nato s padcem na starosti- aktivnosti RNA-polimeraze B ne spreminja s starostjo. To sovpada z podatkovnega bloka v študijski et al. (1974a, 19.746) zmanjša sintezo starost rRNA, pri čemer se giblje malo sintezo intenzivnost mRNA.

Zadoščenje in staranje

V nasprotju z očitnih razlik v sodobnih teorijah staranja, mnogi med njimi temeljijo na predpostavki, da AGE spremembe genskega materiala - bistven dejavnik staranja. Mnoge vrste sprememb, povezanih s starostjo genetskega aparata celične strukture lahko izraz starost akumulacija nerepariruyuschihsya poškodb DNA.

Po Burnet (Burnet, 1978), je osnova za staranja je kopičenje mutacij s sistemi starost kršitve popravila in replikacijo DNA. Za prvič je bila ideja o pomembni vlogi motenj popravljanja DNA pri razvoju procesa staranja izrazil leta 1967 Alexander (Alexander, 1967). Prepričan je, da, v katerem so proces diferenciacije celic po delitveno zaradi oslabitve sistemov popravila.

S starostjo se količina poškodb DNK nabira, vendar sprva ne vpliva na delovanje visoko specializiranih celic. Kmalu stopnja fragmentacije DNK postane otipljiv, slabi sintezo RNA, celice umrejo. Na nek način je to lahko eden od programiranega mehanizma celične smrti. Ta koncept je bil zelo razvit Vilenchik et al. (1979).

Zanimiv model staranja, ki temeljijo na diferencialnih reparacij ponudil Ilding (Ielding, 1974). Po Ildingu, za popravilo škode, lahko povzročajo mutacije se izvede samo v tistih regijah, DNK, ki so vključeni v aktivno transkripcijo in procesov. fizično dostopne encimov, tudi povrnitev škode.

Ta pojav je avtor zahteva diferenčni povrnitev škode, ki je, po njegovem mnenju, ima pomembno vlogo v procesu staranja. Zaradi razlike v aktivnih območjih popravilo DNK diferenciranih celic nabrali bistveno manj škode kot neaktivnih področij, ki pokrivajo večji del genoma in fizično blokirali za večino celičnega cikla.

Nereparirovannye poškodbe DNA neaktivni kromosomske regije povzročilo motnje replikacije DNA sinteze in posledično - motnje celičnega cikla, ciklus delitve celic in raztezek, kot tudi nastanek kromosomskih aberacij. Te lezije pred replikacije ne pride, saj v procesu DNK transkripcijskih neaktivnih odsekov ni mogoče prebrati.

Aktivne regije DNA se lahko usmerjena tudi škodljive učinke, vendar je relativna vloga teh poškodb nekoliko manj na začetku, zaradi relativno manjšega števila aktivnih mest v genomu primerjavi z neaktivni, in drugič, zaradi repariruemosti taka škoda. Pomen aktivnih in neaktivnih lezij DNA je lahko različna za nadaljnjo celic usoda.




Poškodbe različnih neaktivne regijah fenomenološko sme imeti podoben način, in populacija celic, ki imajo take škode bodo prikazani homogena, saj se bodo vse te celice replikativnega zmogljivost pri vseh zgoraj navedenih učinkov poškodovana.

Sčasoma naj bi lezije privede do kopičenja v tkivih celic s kromosomskimi aberacij in tudi poveča povprečno trajanje celičnega cikla, kar velja v resnici. Poškodbe aktivnih območij DNK (aktivnih genov), morajo prav tako igrajo vlogo v procesu staranja, vendar očitno ni tako kot takrat, ko poškodovana neaktivni geni.

Celice z mutiranim aktivnih genov lahko kopičijo v populacijah celic le, če te mutacije ne zmanjšujejo njihovo sposobnost preživetja, in potem ti ne more povzročiti škode za spremembo funkcionalne lastnosti tkiva. Willer in Lett (Wheeler, Lett, 1974), v zvezi s primeri, v katerih obstaja celic ni popravilo, upoštevajte: obstaja utemeljena domneva, da so vse celice sesalcev so običajno popraviti moč.

Izjema je celice, ki so izgubili sposobnost za popravilo poškodb DNA, ki se kaže le v posebnem sluchayah- takšna izjema po eni strani lahko celice še prezgodaj staranje (progeroidnogo) organizma. Druga izjema se nanaša na mitotićno populacijo celic ovarija kitajskega hrčka po intenzivni izpostavljenosti. Tretja izjema so lahko celice v normalno staranje.

Pomen popravljalni sisteme za bolezni staranja

Še posebej svetle vrednost popravljalni sistem za staranja se kaže v številnih boleznih, kjer bolniki, saj nobena popravila ali poškodb. Izkazalo se je, da imajo kožne fibroblasti bolnikov z ne-klasično Hutchinson-Gilford sindroma (ti bolniki ponavadi hitro starajo), ki omogočajo priključitev na poškodovano DNK sklopa sevanja.

Te diploidnih celic, pridobljenih iz tkiv otrok le sposobnih za devet generacij. Medtem ko so odmori inducirani v človeških diploidnih celic obsevanja obnovljena v 30 minutah po izpostavljenosti, v celicah teh bolnikov, niso obnovili sploh.

Prezgodnjega staranja opazili pri tej bolezni, kot so pigmentna kseroderma, ko lomljenega sistema izrezu popravilo. Fibroblasti sprejeti od teh bolnikov je imelo manj prehodi kot normalne celice. Med seboj se razlikujejo v procesih popravil hitrost celic v normalnih ljudi.

Tako pri zdravih ljudeh popravljalni celice Postopek podvajanja traja 6 ur in celicah pacientov se preloži na 30 ur, ne da bi dosegli stopnjo običajnega reparativnega sintezo (Zhestyannikov, 1979- Vilenchik s sod., 1980).

Obstajajo dokazi, da so sistemi celic dejavnost repariruemyh običajno odvisna od starosti, čeprav so rezultati mešani. Z naraščajočo starostjo celice njihovo sposobnost, da si opomore, je veliko šibkejši.

Tako prepuščanje vsaj kulturo diploidnih celic človeških (čas inkubacije je približno 50 prehodi) postopno padajo sposobnost reši DNK iz timina dimeri oblikovana po UV obsevanju (Dubinin, Zasukhina, 1975). Zanimivo je omeniti, da je koncentracija encimov, vključenih v fibroblaste fotoreaktivaciji ultravijolično zarodkov poškodujejo DNK bistveno večje kot pri odraslih piščančjih fibroblastov.

Izkazalo se je, da imajo miši dolgih progah bolj stabilno kromosomov, medtem ko kromosomu miši s kratko pričakovana življenjska doba (RV) manj stabilna (Curtis, 1964). Pri psih, ki živijo veliko dlje kot miši, intenzivnost razvoja kromosomskih aberacij so precej nižji kot pri miših. Po Cutler (Cutler, 1972), je pankreasa poškodbe celic, določen s hitrostjo procesov in popravilo DNA.

Rezultate svojih raziskav in literature podatkov dovoljeno Vilenchik (1970) kažejo, da je učinkovitost popravila genetske okvare zmanjšuje s staranjem in različnimi celic v procesu programirane smrti diploidnih sevov fibroblastom. Hart in Setlou (Hart, Setlow, 1974) je pokazala korelacijo med velikostjo popravila ekscizijski in dolgo življenjsko dobo.

Pokazali so, da je v normalnih popravljalni stopnjah sinteze DNA v več vrstah sesalcev po obsevanju povečala trebušne slinavke, v tem zaporedju. Miš, hrček, krave in človeški bila zaznana magnitudo razmerje med sintezo povračilo celic in izrezu popravilo DNA molekul na enoto dolžine.

Korelacija med dejavnostjo izrezu popravila in dolgoživosti Hart in Setlou je bil določen za 7 vrst sesalcev. Oblikovanje malignih tumorjev v starem telesu je lahko posledica dejstva, da je staranje povezano z oslabitvijo procesov popravila celične aktivnosti (Vilenchik, 1970).

Vendar pa je v literaturi obstajajo dokazi, kar postavlja pod vprašaj sam dejstvo lajšanje popravila celice sisteme s starostjo (Zhestyannikov, 1979). Tako je v človeških diploidnih fibroblastnih celic kasneje prehodi popravilo poškodb DNA s sevanjem in molekulsko maso enako kot tiste pri mlajših celic povzročajo.

Nižje stopnje popravilo sinteze DNA pod UV škodo, je mogoče opaziti le pri zadnjem prehodu pred popolno prenehanje rasti celične kulture. To znižanje ni bil izveden za 2 prehodov pred tem, je bilo sklenjeno, da na podlagi tega, da je popravilo izrezu znižanje ni glavni vzrok staranja človeških diploidnih fibroblastov (Painter et al., Od leta 1973 Clarkson, slikar, 1974).

Črte Kulture človeških kožnih fibroblastih z normalno občutljivostjo na sončno svetlobo stopnji sinteze nenačrtne DNA v celicah starejših darovalcev je identičen s tistim mladih darovalcev na isti stopnji pasažo. Očitno je, da popravilo DNA pod UV-svetlobo nima zveze s staranjem v celicah (Kawakita, 1972).

Primerjava DNA sedimentacija profili pokazala, da čeprav so velikosti DNA ekstrahiramo iz nevronov notranji zrnat sloj malih možganov psa zmanjša s starostjo, s starostjo povezana učinek na kinetiko zlomi verig sestavljenih z obsevanjem induciranih pa ni pokazala (Wheeler, Lett, 1974). To je v skladu s ceno et al. (Cena, et al., 1971).

Vendar pa avtorji, ki se uporabljajo v poskusu živali niso starejši od 10 let, medtem ko so psi te pasme lovskih psov živi v povprečju 14 let. Zato ni jasno, ali je popravilo sposobnost DNK, izguba v zaključnih fazah staranja. Ni mogoče zaznati razlike v obsegu škode ali popravilo poškodb pri mladih in starih miših.

Na podlagi tega, Curtis (Curtis, 1964) meni, da so mehanizmi kromosomska popravilo aktiven tudi v zelo staro telo. Fibroblastne kulture in ljudi z progerija bolezni Rotmunda-Thomson sindroma (povezane s prezgodnjim staranjem), krajše preživetje, čeprav imajo za popravilo DNA je enak kot pri normalnih fibroblastov (Yukas, 1971).
Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný