Tiazolidindioni (pioglitazon)

Toda kmalu se je rosiglitazon umaknjena iz prodaje zaradi ugotovljenih resnih stranskih učinkov. Tako, da je danes na voljo samo pioglitazon klinična praksa.

Mehanizem delovanja TZD ni popolnoma razumljiva. So izboljšanje delovanja insulina, poveča občutljivost na inzulin, odvisno tkiv s tem. Osnovni mehanizem delovanja je direktna stimulacija družina receptorjev na površini celičnem jedru, ki so odgovorne za moduliranje lipidov homeostaze, diferenciacije adipocitov in delovanja insulina. Poleg tega TZDs so aktivni in visoko selektivni agonisti receptorja, peroksisomov aktivatorja proliferacije, ang. Aktivirane s peroksisomskim proliferatorjem receptor, PPAR, tipa y. Je jedrska regulatorni protein, spreminja prepis številnih genov, ki igrajo pomembno vlogo pri presnovi maščob in glukoze. Tudi TZDs imajo aktivnost in prečni receptorja PPAR-a in PPAR-5, kar pojasnjuje njihove različne učinke na presnovo lipidov. Vendar PPAR-y je ključni med tremi izo oblik receptorja v akciji antidiabetika izvajanje TZD. TZDs spodbujajo izražanje genov, ki so odgovorni za proizvodnjo glukoze transporterja (GLUT1 in GLUT4). Stimulacija PPAR-y zmanjšuje tudi TNFa (faktor tumorske nekroze alfa, Timor nekrotizirajočega faktorja-alfa) in izražanje jeter glukokinaze. Glavni učinek drog je v maščobnem tkivu, krepitev izražanje genov, ki so odgovorni za kopičenje njem maščob (trigliceridov). Glitazoni sproži tudi reprodukcijo adipocitov iz stromalnih matičnih celic, zlasti v podkožnem maščobnem tkivu. TZD lahko zmanjša število in velikost velikih adipocitov, ki vodi do zmanjšanja koncentracije v plazmi prostih maščobnih kislin in trigliceridov in izboljšuje občutljivost na inzulin. Relief odlaganje maščob v maščobnem tkivu teži k zmanjšanju ravni prostih maščobnih kislin (FFA) v krvi, kot tudi za premikanje v maščobnem tkivu maščobe iz jeter, mišic in beta-celic, ki izboljšuje delovanja insulina in izločanje. Glitazoni vplivajo tudi na izražanje adipokines, ki prav tako lahko izboljša občutljivost na inzulin. Presnovni učinek glitazone razvija počasi, čez nekaj tednov, ko je dosegel največ v 3-6 mesecih.
Glitazoni nižje ravni HbA1c za 1-2%, bistveno zmanjša nivo tešče in po obroku glikemije. Z poveča občutljivost za inzulin, glitazoni zmanjšanje glikemije brez občutnega sprememb, zlasti zmanjšanje izločanja inzulina. Imajo neposreden vpliv na delovanje celic beta: normalizira razmerje insulina / proinsulinom, izboljša dinamiko izločanja inzulina in njegovo reaktivnost. V multicentrični randomizirani farmissledovanii SPREJELI (A Diabetes Zaključni napredovanja Trial) so pokazale, da je tveganje za zamudo (sekundarno) premajhni, da krvnega sladkorja rosiglitazona nižji od metformina ali sulfanilamides. V glitazoni obdelavo značilne diabetesa tipa 2 pade na koncu funkcije beta celic je počasnejši kot med zdravljenjem z sulfonamidov ali metformina.

farmakokinetika. Po prejemu pioglitazon maksimalne koncentracije v krvi opazili po 2 h. Zaužitje lahko upočasni absorpcijo pioglitazona, ne pa tudi obsega absorpcije, zato ga je mogoče aplicirati neodvisno od obroka. Pioglitazon takoj veže na krvne proteine ​​(>99%), kot tudi njeni metaboliti M-III in M-IV (>98%). Pioglitazon se presnovi z mehanizmi, oksidacijo in hidroksilacijo, in njegovi metaboliti se pretvori v glukuronidnega ali sulfatiranih konjugatov. Metaboliti M-III (keto derivate), in M-IV (hidroksi derivati) in pioglitazon prednostno prisoten v krvi v stanju ravnotežja. Starost ne vpliva na farmakokinetiko pioglitazonom, in zato ni starostne omejitve v svojem sprejem tam. Paul ima tako malo vpliva na kinetiko pioglitazona.

Interakcije z drugimi zdravili. Ne razkrije kakršne koli spremembe farmakokineti-Ki pioglitazon, ko dajemo v kombinaciji z akarboza, glimepiridom, glipizidom, gliburida, metforminom, digoksina ali ranitidinom. To ne razkriva nobene interakcije zmernih količin alkohola in pioglitazona. Pioglitazon kombinaciji z peroralnih kontraceptivov (estradiola / noretindron) zmanjša njihova vsebnost v krvi za 11%, vendar klinični pomen tega pojava ni jasen.

Formulacije, odmerki in režimi zdravljenja. Tableta lahko vsebuje 15, 30 ali 45 mg pioglitazona, ki se daje enkrat dnevno v dozi 15, 30 ali 45 mg. Značilno je, da je začetni odmerek 15-30 mg. pioglitazona odmerek je navadno poveča vsake tri mesece pod nadzorom koncentracije HbA1c dokler, dokler ne dosežemo želenega rezultata (znižanje HbA1c je običajno manj od 1,5%). dnevni odmerek rezervat pioglitazona, določena v monoterapiji je 45 mg, in pri kombinirani terapiji zniževanje glukoze - ne več kot 30 mg.

pričevanje. TZD zmanjšanje hiperglikemije pri bolnikih z diabetesom tipa 2, ki pa učinkovitost znatno razlikuje med bolniki v povezavi s tem, kar je bilo tudi predlagano, da razdelijo bolnike "ustrezne" in "neodzivnost" zdravljenje TZD. Ravni HbA1c med zdravljenjem z TZD pri večini bolnikov zmanjšala za 0,5-1,5%, in so nekoliko manj učinkoviti kot metformina ali sulfonamidov.
Pioglitazon ima dovolj visoko afiniteto za jedrsko receptorja PPARa na in posledično izboljša pacientom T2DM lipidni profil (zmanjšano trigliceride in povišan nivo HDL), vendar lahko poveča stopnjo lipoproteinov z nizko gostoto.

Kontraindikacije in omejitve. TZDs so opazili hepatotoksičnih učinkov, v zvezi s tem ciljnem TZD potrebne za preiskavo testov delovanja jeter in redno spremljati delovanje jeter v procesu zdravljenja TZD je. Vendar pa niso ugotovili, da pioglitazon znaki hepatotoksičnost - pri 0,26% bolnikov je bilo reverzibilno zvišanje ALT je več kot trikrat v primerjavi z 0,25% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pioglitazon se ne sme dajati bolnikom z obolenjem jeter, če vrednosti ALT v krvi presega hitrost 2,5-krat. Če med zdravljenjem z ravnmi pioglitazon ALT povečala za več kot trikrat, je treba ponovno preveriti, in ga je treba ukiniti pri potrditvi teh rezultatov, zdravljenje s pioglitazonom. Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter pioglitazon najvišje koncentracije se zmanjša za 45%, čeprav ohrani stopnja sesanja.
Številne študije so ugotovili povečano tveganje za zlome med zdravljenjem z TZD, in ne da bi zmanjšala denzitometrično kostne gostote. Predpostavlja se, da je moč v tkivu kostnega pod vplivom TZD zmanjša zaradi dejstva, da aktivirani PPAR receptorja pospeševanje tvorbe kosti iz mezenhimskih prekurzorskih celic pretežno adipocite, in ne osteoblastov.
Zdravljenje TZD spremlja zmerno telesne mase (5,1 kg) pri nekaterih bolnikih. Pri nekaterih bolnikih je to povečanje povezano z indukcijo edema TZDs, ki so pogosto ovira kardiovaskularno funkcijo pri bolnikih s klinično odkrito ali prikrito bolezni srca in ožilja. Ta učinek je bolj izrazit pri bolnikih, ki so prejemali insulin. Zastajanje tekočine, ki jo glitazone izzval, klinično kaže s perifernimi edemi na splošno. Pri glitazoni srčnim popuščanjem povečati njegovo izražanje, pretežno v obliki povečanja perifernega edema, ne pa tudi v pljučnem obtoku (pljučni). Študija RECORD je pokazala, da je razvoj edema med zdravljenjem z glitazone je tveganje bolezni srca poveča umrljivost bistveno. Zato je treba zdravljenje z glitazone nezaželene prisotnosti edema ali visokim tveganjem za njihov razvoj in njihovo zdravljenje prekiniti, da ne bo podaljšal bolnikov, ki so glitazoni vzrok otekline. Glitazoni kontraindicirana pri bolnikih s srčnim popuščanjem, III ali IV funkcijskih razredov. Edem povzroča glitazoni odpraviti diuretike - tiazidni ali spironolaktronami, ki v tem primeru dejansko furosemid.
Čeprav nekaterih bolnikih z izboklin zaradi glitazoni povzročena je bila odkrita ehokardiografsko sistolična miokardni disfunkcija, večina pa - diastolični, kar kaže nediagnosticirana premorbid stanje.
Če se bolnik ne spremljajo ledvično disfunkcijo, edem, pioglitazona dodeljena brez omejitev.
Povečanje telesne mase se zmanjša, če so glitazone, ki se uporabljajo na podlagi prehrane zmanjšati kalorij in redno vadbo, ali v kombinaciji z metforminom. Nasprotno, povečanje telesne mase poveča, če glitazoni kombinaciji z sulfonamidov ali insulina.
Pioglitazon ni predpisana bolnikom T1D ali s katerokoli vrsto diabetesa, ki se pojavi ketoacidozo.
Hipoglikemija je bilo opaziti le pri tistih bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s pioglitazonom insulina ali drugih sladkorno bolezen zdravili.
TZD lahko indukcijo ovulacije pri ženskah premij za pavzo, ker odpornost na zmanjšanje insulina. V zvezi s tem je mogoče nosečnost, če ne uporabljajo kontracepcije. TZDs so poskušali uporabiti pri sclerocystic sindrom jajčnikov, in njihova učinkovitost je bila dokazana.
Med zdravljenjem s pioglitazonom se je padec koncentracije hemoglobina (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Imenovanje TZD kontraindiciran pri nosečnicah in doječih materah.
neželeni učinki so bili opisani tudi v obliki okužbe zgornjega respiratornega trakta, sinusitis, faringitis, bolečine v mišicah, motnje zob, glavoboli, nastanka ali poslabšanja makularni edem, poslabšanje sladkorne bolezni, tranzitorna fosfokinaze povečan kreatinin. Nedavno je pokazala, da v ozadju dolgotrajno zdravljenje s pioglitazonom pri visokih odmerkih povečuje tveganje za nastanek raka na mehurju.