Apoptoza v cervikalno patologijo, povezane s humanim virusom papiloma

Video: HPV, povezane bolezni

uvod

Video: Preprečevanje HPV povezana vratne bolezni. Zdravljenje bolnikov po CINRSHM zdravljenja

Apoptozo ali programmirovannayakletochnaya smrt, je univerzalna fiziološki proces, ki v kombinaciji z celično diferenciacijo in homeostaze proliferatsieypodderzhivaet v tkiva in somatskih ravni. Morfologicheskiapoptoz označen s kromatina kondenzacijo, invagination kletochnoymembrany, dilatacija endoplazemski retikulum, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih pelete in samih celic, fragmentacija jedra sobrazovaniem apoptotične teles, ki sodijo v vnekletochnoeprostranstvo. Ko se to zgodi dovolj hitroodprava apoptotskih celic z fagocitov njegovih fragmentov.
Apoptoza je proces nadzorovan in fino reguliruemymmnogochislennymi dejavniki. Ti vključujejo signalnih molekul, ki sprožijo apoptozo (FAS, TNF, nekateri citokini) retseptoryetih molekule (FasR, TNFR1, TCR-CD3), intracelularni messendzherypoluchennogo signala (FADD, TRADD, OPP), domnevni supresorski (p53, p21, PRB), protein-kinaza, protein tirozin kinaze, fosfataze, serinovyeproteazy (ICE družine in MCH), stimulatorji apoptoze (Bax, bcl-XS, slaba, Bak), inhibitorji apoptoze (Bcl-2, Bcl-XL in drugi), endonukleaze [1].
Pomemben korak v programirano celično smrt, cepitev yavlyaetsyaharakternoe DNA v oligonucleosomic fragmentov [2,3]. Ena izmed najbolj proučevanih encime, ki sodelujejo v mezhnukleosomnoyfragmentatsii DNK je družina Ca²⁺/ Mg²⁺-vzdrževani endonukleazami (MEA) [4-6] spremeniti aktivnostikotoryh opredeljene v različnih fizioloških in patologicheskihprotsessah organa [7], zato je stopnja razgradnje DNKdo oligonucleosomic fragmente izvajajo intenzivnost MEA schitaetsyaodnim bioloških označevalcev apoptoze.
Običajno apoptozo, skupaj s sodelovanjem v organogeneze, morfogenezo ohranjanju konstantnosti celične sestavka služi udaleniyakletok so bili neoplastične transformacije ali imeyuschihgeneticheskie ali druge kršitve, ki bi lahko pripeljal do razvitiyuraka. Vendar pa obstajajo patoloških stanj, v katerih je mehanizmprogrammirovannoy celične smrti blokirani, ki vodijo k nasilni proliferacijo rakavih celic brez sderzhivaemoykonkuriruyuschim apoptoze [8, 9]. Še posebej je to otnositsyak razvoj rakavih procesov in raka materničnega vratu, ki je dokazano v zadnjih letih, vodilno vlogo, ki jo papillomavirusnayainfektsiya igral [10, 11]. Zaznavanje prisotnosti HPV v polovyhputyah v zadnjih letih je postalo mogoče z uvedbo sovremennyhtehnology molekularne biologije, kot so hibridizacija DNK, verižni reakciji s polimerazo (PCR), in drugi. Aktivno izvaja praktikuvysokochuvstvitelny Postopek Hybrid Capture, ki je bil razrabotanfirmoy "Digene". Sestoji iz DNA hibridizacija rastvores naknadno sorpcije na polisterolovoy pladnju [12]. Blagodaryatakim metode zdravnik imel priložnost opredelyatnalichie vrstah z velikim tveganjem za humani papiloma virus okužbe (HPV), v genitalnem traktu žensk, ki pomaga, da bi se pravilno taktikulecheniya in spremljanje vsakega posameznega bolnika z materničnega patologieysheyki in se izognili pogosto nepotrebno travmatično manipulacijo.

Apoptoza v diagnostičnih predrakovyhi raka na materničnem vratu

Po mnogochislennyhpublikatsy, eden od ključnih transformacije kletochnogorosta je interakcija proteinov vrst z visokim tveganjem HPV (predvsem E6) oncosupressor s p53, ki vodi do ingibirovaniyuposlednego. Tako L. Rapp in J. Chen opazili poslabšanje p53 z vezavo jim nastupayuschuyuv E6 protein [13]. Menijo, da E6podavlyaet zaščitno aktivnost proteina p53, pospešuje njegovo degradatsiyuputem proteolize, ki je udeležena pri povezan z E6 belokE6AR [14]. Nenavadno je, da je bila ta funkcija E6AR harakternatolko vzorci raka na materničnem vratu, vendar ne za normalnogoepiteliya.
Podobno dannyepredstavleny v M. Thomas et al. [15], ki so raziskovali proteinski osobennostivzaimodeystviya E6 s ciljnimi molekulami zaznavnih v obraztsahtservikalnoy karcinoma. Izkazalo se je, da je v nasprotju z mnogimi drugihopuholey na materničnem vratu celic karcinoma izrazil "divje" (brez mutacije) tipa p53 in inaktivira vlogo proteina E6 sopostavimas mutacija p53. Hkrati vemo, da v celicah chelovekasuschestvuyut molekule sposobne vezave na E6, kar zmanjšuje proti apoptotske potencial Tako bolezen in zaščito celic epiteliyaot proliferacije. Tako je bila ugotovljena ena izmed najbolj verjetnih kandidatov narol blokerjev E6 D. Pim in L. Banks. Bylovyyavleno ki proteina E6-I (inhibitor proteina E6) vzaimodeystvuyas nativno E6 HPV tipa 18, naj razgradnja p53 posredovana E6 in blokirali proliferatsiyulinii celice raka materničnega vratu. Hkrati ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos preoblikovala celične rasti glede na njeno sposobnost za induciranje apoptoze s p53-odvisen način [16].
Drugi osnovnoyonkoprotein HPV - E7, E6 naryadus čemer je faktor za razvoj raka na materničnem vratu, ima effektposredstvom oncosupressor vezavo na retinoblastomni protein (Rb) in njeno inaktivacijo. S.Seavey sod. so pokazali, da takayaspetsializatsiya E7 opaziti v prisotnosti E6, p53 inaktivacijo [17]. Vendar pa v sistemu umetno celico v kotoroyE6 ne, E7 stik p53 je stabilizacijski sohranyaloego te funkcije, kot tuljavo in aktivira prepisu prodolzhitelnoekletochnoe delitev in izguba občutljivosti celic na ultravijolično sevanje induktsiiapoptoza. V nasprotju s podatki Iglesiasi M. s sod. za povečanje proizvodnje interlevkin-1 tservikalnymikeratinotsitami normalno apoptozo in korelacijo med stopnjami genske ekspresije IL-1 in HPV16 E7-th in 18-tih vrste kažejo, da E7-protein povyshaetchuvstvitelnost keratinocitnega apoptoze [18]. Podobno effektnablyudali G. Kilic sod. V študiji regulatornih poti apoptozav kulturam celice raka materničnega vratu (celična linija S33a), mutantni p53 in retinoblastomni gene, okuženi in infitsirovannyhonkoproteinami E6 in E7 [19]. Izkazalo se je, da različne induktoryapoptoza (mitomicin, stavrosporina, gama sevanje) povzročijo apoptozvo vseh testnih primerov. Prisotnost v celicah S33a onkoproteinaE7 korelaciji s povečanjem stopnje apoptoze v odgovor na vozdeystvieinduktorov. Ti podatki kažejo na prisotnost p53 in retinoblastom nezavisimogoot regulacije apoptoze. V prid etogovyvoda izraženo kot N.Prabhu sod., Ugotovljeno chtoanalog oncosupressor p53 P73-beta ni predmet degradacije vkulture celic raka na materničnem vratu z visoko produktsiiE6 in ne izgubi svojo zaščitno funkcijo, v nasprotju s p53 [20].
Ob študiju mehanizmov onkogenih celic je vozdeystviyana materničnega vratu epitelija HPV protein študiral obširno rolsobstvennyh celičnih dejavnikov gostiteljskega organizma, ingibiruyuschihapoptoz, in njihova kompleksna interakcija z induktorji apoptoza.Ponimanie ti mehanizmi lahko ustvari maternico epiteliyasheyki sistem zaščite pred razvojem malignega orožja.
Tako je v poskusihin vitro To kaže, da ekspressiyaprotoonkogena bcl-2 lahko blokira apoptozo oposredovannyyp53 v vzorcih adenokarcinoma in vaginalno tservikalnogokanala. C, da se preveri ta sistem opazovanja v študiji situ byloprovedeno S.Waggoner sod. [21]. Pri vseh vzorcih, ki se je prej prikazanimi bila odkrita nalichiegena p53 imunohistokemija bcl-2 proteina, prichemv 18 od 21 primerov njihova višina bogato z zmerno dovysokogo. Kljub prisotnosti divjega tipa p53, je le 4obraztsah zaznamovala fragmentacije DNK, kar kaže obapoptoze. Po avtorjev, kljub dejstvu, da je rezultatepovrezhdeniya DNA transformaciji normalne raka materničnega vratu kletokv opazovanega prekomerno izražanje p53 gena in njegovega onkoprotektivnyyeffekt v večini primerov blokirali istočasno ekspressieybcl-2. Tako je očitno, da je vaginalni rak isheyki maternice mehanizem lahko preprečijo poškodbe razvitiyuapoptoza brez mutacije gena p53. Prej Liangi X. et al. To je pokazalo, da nobena od celičnih linij z aktivnim tservikalnoykartsinomy ekspresije bcl-2 (za razliko normalnyhkeratinotsitov) definiran funkcionalno aktiven protein p53, mutanta ali predložene tip ali inaktiviran putemsvyazyvaniya HPV E6 protein [22]. Hkratno povečanje urovnyaekspressii lahko bcl-2 in zmanjšanje ravni proizvodnje ali aktivnostjo r53na proti okužbi s HPV pomemben predposylkoyrazvitiya predrakavih procesi in rak materničnega vratu. Tor istem času, povečana ekspresija Bcl-2, lahko igraetrol ne v vseh vrstah raka materničnega vratu. Na primer, v K. Kokawai sodelavci. z imunohistokemijo v vzorcih invazivno ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) in invazivni endocervical karcinom (IEK) bcl-2 proteina ni bila zaznana [23]. Rahlo genaBax izdelki, ki inducirajo apoptozo, smo zabeležili votdelnyh kliničnih vzorcev IPCC, medtem ko je bila v vsehsluchayah invazivni endocervical raven karcinom ekspressiietogo gen visoka, pogosto v kombinaciji z aktivnim analizo apoptozom.Korrelyatsionny podatkov dovoljena avtorji sdelatvyvod ki razvija apoptozo pri rakavih materničnega vratu celicah invazivnoyadenokartsinomy v primeru visokih ekspressiigena Bax, kar potrjuje rezultate drugih študij teley [12].
Predstavljeni rezultati kažejo raznoobraziiputey posredovana apoptoza blokiranje transformirovannyhkletok širjenje materničnega vratu epitelij. Istočasno je bila pojavnost tservikalnogoraka je precej visoka in normalna celična rast rak prehodnega neoplasticheskiyi je pogosto nepredvidljiva. V zvezi s tem, a velika znacheniepriobretayut statistične študije, ki vključujejo rabotaC. Isacson s sod., Ki je namenjena ocenjevanju korelacijo zavisimostimezhdu aktivnost proliferativnih procesov intenzivnost apoptozai onkogenega HPV pri cervikalnih vzorcev neoplazije [24]. Bylopokazano da aktivnost poveča proliferacije celic merepovysheniya stopinjsko CIN- hkrati uvelichivaetsyai števila celic, ki sodelujejo apoptozo. Apoptoticheskiekletki odkriti v nekaj primerih v vzorcih CIN sem odsoten v normalnem epitelij. Statistični znachimoyzavisimosti raven orožja in apoptozo stopnje onkogennostiVPCh pokazala, da ni bilo. Na povečanje apoptoze indeks CIN mereprogressii nizka, da kaže visoko stopnjo takzhedannye Y. shojena et al., Ki prav tako kažejo ravni ni apoptoze korrelyatsiimezhdu in prisotnost okužbe s HPV [25] .Pozdnee v K. Kokawa et al. Stopnja zavisimostmezhdu smo raziskali apoptoze in histološke vrsto celic na invazivnoytservikalnoy karcinoma [23]. Tkiva smo pridobili iz 19 patsientoks IPCC, 9 bolnikov z invazivno endocervical karcinom (IEK) in 15 bolnikov z maternično mijoma. Izkazalo se je, da v obraztsahnormalnogo materničnega vratu epitelija in IPCC DNA bistvu je razrushaetsya.Intensivnaya degradacija specifična DNK Zaznali tolkopri oslabljenih. Vendar pa v vzorcih kot IPCC, enako stopnjo degradacije oslabljenih bila bistveno večja kot v normalnomtservikalnom epitela. V in situ poskusih so avtorji pokazali, da so celice podvržene apoptozi prevladovali med neoplasticheskihkletok na oslabljenih. Vendar pa v vzorcih IPCC "apoptotske" kletokne je bilo ugotovljeno, razen za posamezne izvode, lokalizovannyhv aktivne centre širjenja rakavih celic. Verjetno etidannye lahko kažejo razlike v rezultatih a primerih inogoklinicheskogo, glede na morfološke in apoptoze prinadlezhnostiopuholi ravni. Morda je ocena vloge teh faktorovpomogla napovedati pot napredovanja bolezni, poskolkuizvestno da v 60-62% primerov CIN III stopnja nazaduje bezlecheniya samo ne več kot 10% primerov napredka na raka.

Uporaba apoptoze v terapiipredrakovyh in raka na materničnem vratu

Trenutno vremyaprakticheski ni dvoma, da bi se lahko pod pogojem, da terapevtski učinek napredrakovye procesov in raka materničnega vratu, za preprečevanje širjenja spremenjenih celic in indutsiruyaili aktiviranje apoptoze. V Y.Tsao et al. bylaotsenena možnost uporabe v genski terapiji tservikalnogoraka p21 protein faktorja ovirati celic rostputem inhibiranje ciklinsko odvisno kinazo [26]. V kletochnyelinii raka na materničnem vratu, okuženi in niso okuženi s HPV uvedli rekombinantni adenovirus, ki je klonirovananukleotidnaya cDNA sekvenca je R21- kjer pokazanopodavlenie rast celic s programiranim smrtne rakovyhkletok ocenjena s stopnjo fragmentacije DNK.
V V. Giandomenico et al. je potekala otsenkaantiproliferativnogo učinkom ki deluje na dveh celic liniiploskokletochnoy karcinom materničnega vratu - ME180 in SiHa na tri načine: 1) s rekombinantni interferon (IFN) b- 2) IFNb v kombinaciji z retinojsko kislino (RA) - IFNa [27]. Rezultati issledovaniyapokazali tem IFNbTo je bolj izrazit učinek na obeh celičnih linijah kot IFNa2b. Pri tej uporabi RK deluje sinergistični učinek z IFN oboimitipami kadar je izpostavljen ME180. Izkazalo se je, chtoantiproliferativny učinek korelira z indukcijo apoptoze. Avtorypolagayut navedeni IFN delovanjem na rakavih celicah, posredovanih z IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 in inhibitorja ciklin-odvisne kinaze p21 faktor, ki sodelujejo pri inhibiciji rasti celic in indukcijo apoptoze.
Skupaj z opisannymipodhodami zdravljenju raka materničnega vratu in preprečevanje prihodnjih gibanj in ozadje CIN in drugih bolezni, ki jih papillomavirusnoyinfektsiey povzročene z uporabo p21, IFN, IFNb in RK popust druge metode (pogosto zapravljajo tolkona celičnih modelov), ki temelji na uporabi kot lekarstvennogosredstva zdravil, ki vplivajo na apoptozo: myshyakaAs oksid₂O₃[28] N- (4-hidroksifenil) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-fluorouracil [31], TGFb1. [32], ciklin-odvisne kinaze AG 1478 in AG 555 [33], in drugi dejavniki. Ob istem času, kljub razlikam v obeh prirodyukazannyh drog in mehanizmov njihovega delovanja, so okazyvayutterapevtichesky učinek z indukcijo apoptoze v keratinocitih transformirovannyhVPCh, neoplastične in rakavih celic.
Očitno urovenapoptoza zadošča za vzdrževanje ravnotežja med proliferatsieyi celic pri izločanju normalnega tkiva bistveno snizhaetsyapri rakavo preobrazbo, ki vodi v razvoj opuholi.Ochevidno da zavisitot učinkovitost terapevtskega učinka pravočasno ugotovi kršitve programmirovannoykletochnoy smrtjo mehanizme, ki so pred nastanek tservikalnoykartsinomy. Skupaj z morfološko študijo za ocenitev etinarusheniya mogoče bodisi z določanjem multiple regulyatornyhfaktorov apoptoze (rezultat analize pogosto ne poddaetsyainterpretatsii) ali določanje aktivnosti efektorske celice osuschestvlyayuschihdegradatsiyu molekule, ki se neposredno korelira intenzivnosti apoptozo. Slednje vključuje endonukleazno encimsko aktivnost, ki povečuje s povečano apoptozo, ki privede do degradacije DNK internucleosomal. Ena naiboleeinformativnyh sodobne metode ocenjevanja razgradnje DNA yavlyaetsyapredlozhenny prvič leta 1992, Y. Gavrieli et al. TUNEL metoda (iz angleškega jezika. "Terminal deoxynu-Cleotidyltransferase posredovane biotin-dUTP nick-end označevanje") Ali kotorogozaklyuchaetsya vizualizacija s svetlobnim mikroskopom spetsificheskoyokraski jedra v celicah z razdrobljeno kromatina [34].
Na kratko predstavljena v tej publikaciji informacij, je treba poudariti, da je kljub zapletenosti uredbe protsessovproliferatsii in celične smrti, kot tudi obstoječe na segodnyashniyden negotovosti rezultata, povezane s HPV patologicheskihprotsessov na materničnem vratu, ki so na voljo zanesljivih metod opredeleniyai možnega zdravljenja, ki temeljijo na oceni in protsessaapoptoza indukcija, razvoj in uporaba, ki v bližnji buduschempozvolyat znatno zmanjša škodljiv iskhodovCIN in raka materničnega vratu in.

Reference:
1. Yarilin AA Apoptoza. Narava pojava in njegova vloga v celotnem organizmu .// Patol.fiziol.eksp. terapija. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie A.H. Povzročena z glukokortikoidi thymocyteapoptosis je povezan z endogenim endonukleazo activation.// Nature 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., DunlopD. Kromatin cepitev v apoptozi: povezava z condensedchromatin morfologijo in odvisnosti od makromolekularne synthesis.// J Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. in Ashwell J. D. Induciblelymphocyte jedrska Ca / Mg odvisna endonukleaze povezan withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Kruegerjevi E., Sokolova I., Kamradt M. KhodarevN.N., Vaughan A.T. Več oblik endonukleazno aktivnost linkedwith sevanjem inducirane apoptoze v C4-1 cervikalni karcinom cells.// proti raku Res 1998- 18 (2a): 983-8.
6. Woo K.R., Shu W.P., Kong L., Liu B.C. Tumornecrosis faktor posreduje apoptozo preko Ca ++ / Mg ++ odvisna endonucleasewith proteinska kinaza C, kot možni mehanizem za citokin resistancein humani tenal karcinom cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-83.
7. Basnak`ian A.G., Topol` L.Ž., Kirsanova ID NO, Votrin I.I., Kiselev F.L. Aktivnost topoizomeraze I in endonucleasesin celice z ras onkogena transficirane. // Mol.Biol (Mosk) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., Aleš-Martinez JE, Ding L. Gonzales-GarciaM Martinez naprava, Nunez G. programirane celične smrti zaradi bcl-2 dependentand neodvisnih mehanizmov v B limfom cells.// EMBO J 1993-1912 :. 1555 -60.
9. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane izmenični tok, Williams G.T. Apoptoza: molekularna regulacija celične smrti. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., McKalip A., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK Herman B. Prisotnost humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53 in bcl-2 proteina v cervicovaginalsmears pri bolnikih z invazivnega raka materničnega vratu. // CancerEpidemiol Biomarkerji Nazaj 1996- 5 (5): 329-35.
11. Listi e.e., Yeh J. Vloga apoptosisin ginekoloških maligna obolenja. // Ann Med 1997- 29 (2): 121-6.
12. Nair P., Nair K.M., Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Zmanjšana programirana celična smrt v materničnega vratu associatedwith okužbo s humanim papiloma virusom z visokim tveganjem. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Rapp L., Chen J.J. Papiloma E6proteins. // Biochim Biophys Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Pivo-Romero P., Steklo S., Rolfe M. Antisensetargeting od E6AP dvigne p53 pri HPV okuženih celic, vendar ne innormal celic. // Oncogene 1997- 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., Pim D., Banke L. Vloga so najbolj interakcije E6-p53 v molekularni patogenezo HPV. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pim D., Banke L. HPV-18 E6 * I proteina modulatesthe E6 usmerjene razgradnjo p53 z vezavo na polno dolžino HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., PerryM.E. E7 onkoproteina humanega papiloma tipa 16 stabilizesp53 prek mehanizma ni odvisen od P19 (ARF). // J Virol 1999-1973 (9): 7590-8.
18. Humani tipa papiloma virusu 16 E7 proteinsensitizes materničnega keratinocite, da apoptozo in sprostitev ofinterleukin-1 alfa. / Iglesias M., jen K., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler M.H., Woodworth c.d. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Kilic G., Cardillo M., Ozdemirli M., ArunB. 18. Humani papiloma oncoproteins E6 in E7 povečanje obsevanju in kemoterapevtskega agenta inducirane apoptoze v p53 in Rb mutatedcervical raka celičnih linijah. // Eur J Gynaecol Oncol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Prabhu N.S., Somasundaram K., SatyamoorthyK., Herlyn M. El-Deiry W.S. p73beta, za razliko od p53, zavira growthand inducira apoptozo humanih virusov papiloma E6, ki izražajo cancercells. // Int J Oncol 1998- 13 (1): 5-9.
21. Wagoner S.E., Baunoch D.A., Anderson S.A., Leigh F., Zagaja V.G. Bcl-2 proteina izraz povezan withresistance apoptozo v jasnih adenokarcinomov celičnih vaginaand vratu izraža divjega tipa p53. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., Ayscue A., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S. Herman B. Bcl-2protooncogene izražanje v karcinom materničnega vratu celičnih linijah containinginactive p53. // J Celi Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa K., Shikone T., Otani T., NakanoR. Apoptoza in izraz Bax in bcl-2 v skvamoznih cellcarcinoma in adenokarcinomom na materničnem vratu. // Rak 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. Oba proliferacija celic in apoptoza povečati z lesiongrade v materničnega vratu novotvorb, vendar se ne ujema s človeško papillomavirustype. // Cancer Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. shojeno Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M., Okayasu I. Korelacija apoptoze s diferenciacije tumorskih celic, napredovanja in infekcije s HPV pri raka na materničnem vratu. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P., Huang S.J., Chang J.L., HsiehJ.T., Pong R.C., Chen S.L. Adenovirusa posredovane p21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) prenos genov inducira apoptozo človeških materničnega vratu celllines raka. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V., VACCARI G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W. Romeo G., Affabris G.R. Apoptoza in rast inhibicija ploščatocelični carcinomacells zdravljenih z interferonom alfa, IFN-beta in retinojske acidare povezano z indukcijo s ciklin-odvisne kinaze inhibitorp21. // Eur citokinov Netw 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J. Deng Y.P., Lin C, Fu M. XiaoP.G. Wu M. arzen trioksid inducira apoptozo HPV16 DNA immortalizedhuman cervikalne epitelnih celic in selektivno inhibira viralgene ekspresijo. // Int J Rak 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate N. Suzuki S., Higuchi M. MitchellM.F., Hong W.K., Lotan R. Vključevanje reaktivnih kisikovih speciesin N- (4-hidroksifenil) -retinamide-inducirane apoptoze v cervicalcarcinoma celicah. // J Natl Cancer Inst 1997- 89 (16): 1191-8.
30. Brown, J., Higo H., McKalip A. Herman B.Human papiloma virus (HPV) 16 E6 sensitizes celic atractyloside-inducedapoptosis: vlogo p53, ledeno kot proteaze in mitochondrialpermeability prehoda. // J Celi Biochem 1997- 66 (2): 245-55.
31. Ueda M., Kumagai K., Ueki K., Inoki C, Orino I. inhibicija Ueki M. rasti in smrti apoptotičnih celic inuterine karcinom materničnega vratu celic za 5-fluorouracil induciranih. // Int J Rak 1997- 71 (4): 668-74.
32. Rorke E.A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth faktor-beta 1 (TGF beta 1) poveča apoptozo v humanpapillomavirus tipa 16-imortalizirane humane ectocervical epithelialcells. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65-72.
33. ben-Bassat H. Rosenbaum-Mitrani S., HartzstarkZ., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit A., Plowman G., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. inhibitorje factorreceptor epidermalni rastni kinaza in ciklin odvisne kinaze 2 aktivacijo inducegrowth prijetje, diferenciacijo in apoptozo humani papiloma virus 16-imortaliziranih človeški keratinociti. // Cancer Res 1997-1957 (17): 3741-50.
34. Gavrieli Y., Sherman Y., ben-Sasson S.A.Identification programirane celične smrti in situ s pomočjo posebnega labelingof razdrobljenosti jedrske DNK. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.