Endokrinologija v postmenopavzi osteoporoza, kontracepcija in zamestitelnayagormonoterapiya

uvod

opredelitev "osteoporoza"Narejena je bila na mednarodnih konferencah, 1991 in 1993. in katalizatorji so trenutno čas je priznana po vsem svetu. Mogoče Osteoporoza (OP) - je sistemska skeletna bolezen harakterizuyuscheesyasnizheniem kostne mase in microarchitectural kostnoytkani oslabljena, ki vodi do znatnega povečanja krhkosti kosteyi njihovih morebitnih zlomov. Ta koncept vključuje opredelitev netolko znaki osteoporoze v klinični praksi, izražen pojav zlomov, vendar preklinicheskihform.
V nedavnem godyOP in njenih posledic, se štejejo kot eden od glavnih prichinzabolevaemosti, umrljivosti in povečanje zdravniško raskhodov.Tak, po B.Riggs in L.Melton, v 1986 približno 1,3mln primerih zlomov, ki so posledica osteoporoze, ZDA zdravstveno stoilisisteme 10 milijard $. V zvezi s uvelicheniemchisla starejših bolezni postane velik problemoyzdravoohraneniya. Ocenjuje se, da okoli 150 milijonov chelovekv svet (od tega okoli 75 milijonov ljudi v Evropi, na Japonskem in v ZDA) stradayutosteoporozom. Zaradi bolezni so vsakih 3-4 žensk, starih 50-55 let in več, pri katerih obstaja tveganje za zlom kosti (običajno zapestja, vretenc, kolka).
Po klassifikatsiisistemny OD je razdeljen na primarne in sekundarne. Z pervichnomuOP nanaša postmenopavzi (prvi tip), senilna (vtoroytip ali involucijske) in juvenilni idiopatski. Co vtorichnomuOP svinec endokrine sistemske bolezni, prebavila, ledvica, krvni, revmatizem, kot tudi drugih bolezni in stanj.
Dejavniki tveganja za OP: ženski spol, genetski ilikonstitutsionalnye, dednih dejavnikov (družinske oblike perelomyu mati), krhek physique, dolge stegnenice vratu, pozdneemenarhe (po 15 letih), zgodnja menopavza (pred starostjo 45), več 3rodov ali odsotnosti dobavo, podaljšan dojenje (več kot 6 mesecev), v začetku ooforektomija anovulacija, oligo-amenoreja. Nepravilnyyobraz življenje in moč: pomanjkanje moči in kalcija zloupotrebleniekofe, alkohol, kajenje, zastrupitev, sedeči način življenja, dolgotrajna imobilizacija, dolgotrajna parenteralna prehrana, nizkayamassa telo. S bolezni povečajo nagnjenost k razvoju OP, otnosyatsyanervnaya anoreksija, želodca in hepatobiliarnega patologiyai povezano malabsorpcijski primarnim hiperparatiroidizmom, hipertiroidizem, primarni hipogonadizem, prolaktinom, hiperkortizolizma, revmatoidnega artritisa, kroničnih obstruktivnih pljučnih bolezni, kroničnih nevroloških motenj, kroničnih zabolevaniyapochek, diabetes tipa I stanje po presaditvi, in takzhedlitelnaya zdravljenje s kortikosteroidi, antikoagulanti, antikonvulzivi, antacidi, heh oterapiya zdravljenje gonadotropin RG (iliantagonist-agonistom terapija), in drugi.

patogeneza

Verjetnost razvitiyaOP pri odraslih je posledica dveh glavnih dejavnikov, od katerih prva je maksimalno kostno maso, ali kosti maksimalnoekolichestvo ta človek lahko doseže v svoji zhizni.Formirovanie največja največje teže je zelo pomembno zaradi pomorejo, da od te kosti bo raven izgub odvisna posleduyuscheyzhizni in, zlasti pri ženskah po menopavzi. V postopku določanja vrednosti masnega pikovoykostnoy imajo genetski faktorji.
Kot pravilo, kostnayamassa doseže svoj maksimum v starosti 18-20 let, kogdadominiruyut procesov tvorbo kosti. Prehrana, hormonske in mehanicheskiefaktory igrajo pomembno vlogo pri oblikovanju vplivi kostne mase in razlichnyepatogennye lahko privede do znižati vrednosti.
Drugi dejavnik, ki prispeva k razvoju OP, yavlyaetsyaskorost izgube kostne mase v svojem življenju, kot tudi kršitev protsessovee preoblikovanja. Znano je, da v celem življenju organizma po ostanovkirosta trabekularnem skorje kostnega tkiva podvergayutsyapostoyannomu obnovo. Ta pojav se imenuje kosti remodelirovaniem.Formiruyuschayasya pa kostno tkivo povzroča obnovleniyukosti (vsako leto običajno nadomesti približno 4-10% vseh).
V obdobju rasti, oblikovanje resorpcije kosti prevaliruetnad, obdobje od starosti 30 do 50 let in procesov resorpcije kostnoyformatsii pojavijo pri približno enako intenzivnostjo s starostjo pospešeno resorpcije procesov. Torej, pri moških in starosti 50 zhenschinv letne izgube kostne 0,5-1%. V zhenschinv v prvih letih menopavzi, povečuje mer izguba 3-5% v trabekularne kosti in za 1-3% v kortikalne kosti. Čeprav individualnyemodeli izguba kostne mase se lahko spreminja, praviloma pa skorostuvelichivaetsya v roku 5-10 let po menopavzi. Tako obschiepoteri predstavljajo 15% maksimalno kostno maso (v prvih letih po menopavzi) in lahko doseže 30-40% vposleduyuschie let. Med nastopi menopavza, ne le intensivnayapoterya kostno maso, temveč tudi spremembe v notranjih arhitektonikikosti redčenje osteoida strukture trabekulyarnyhplastinok perforacija, večje uničenje horizontalnih vezi, privodyascheyk zmanjšanje kakovosti kosti in končni rezultat je povysheniyuee krhkost.
Razmerje med resorpcijo kosti in formirovaniemnovoy s kalcijevimi ioni, paratiroidni hormon, kalcitonin, vitamin D metaboliti, prostaglandini, citokini reguliran. Intenzivnost Značaj preoblikovanja kosti v stanju bistveno stepenizavisit hormonsko ravnovesje v telesu. Proslezhenasvyaz med zdravje kosti in pomanjkanje insulina, izbytkomglyukokortikoidov, prolaktina, ščitničnih hormonov.
Večstransko vpliv na metabolične procese in funkcije in sistemov razlichnyhorganov imajo spolne hormone. To je zaradi njihove sposobnostyusvyazyvatsya na posebne receptorje, ki lokalizuyutsyav maternico, v tkivu sesalcev, srca, kože, v mochepolovogotrakta celic v mišice medeničnega dna, kakor tudi kosti. To osobennovazhno v obdobju menopavze, kot organ v ozadju vozrastnyhizmeneny povezano tudi z zmanjšano proizvodnjo steroidnih hormonov, prevladujejo involucijske procesov in kostne resorpcije preobladayutprotsessy. Jasna povezava med razvojem OP in snizheniemkolichestva estrogena v telesu izkazal. Potrdilo tomumogut biti take klinične podatke: pojavi zmanjšanje mineralne plotnostikosti po ovariektomije v amenoreje. Izmenenieplotnosti kosti je opaziti v različnih motenj polovogorazvitiya: z nastopi prezgodnja puberteta ranneezakrytie "področja rasti" v epifize dolgih kosti, medtem ko zaderzhkepolovogo zorenja - kasneje zaključni "področja rasti", Ie defitsitestrogenov vodi do motenj skeletne zorenja v mladosti in pri odraslih - zmanjšanje kostne mase.
Ne glede na starost, v ozadju pomanjkanja estrogena v prvem ocheredpoterya kosti pojavlja predvsem v trabekularna kost, ki jo predstavlja predvsem vretenc organih, v pyatochnyhkostyah in metafizah dolgih kosti (na primer podlakti kosti) .V zvezi s tem, v prvih letih po menopavzi, so bolj pogosti kompressionnyeperelomy hrbtenico in zlomljen radij kosti v tipičnem mestu.
Kot napredovanje osteoporoze poleg kršenja vtrabekulyarnyh kosti pospešujejo resorpcijo kosti inarushenie notranjo arhitektonske kortikalne kosti. Ko etomsnachala endokortikalnaya resorpcija prevladuje, ki povzročajo uvelichenieobema sredice prostora in zmanjšanje kortikalnoytolschiny kasneje večje skorje poroznost. Ti izmeneniyapostepenno privede do oslabitve skorje kosti in vozrastaniyukolichestva zlomov v teh kosti. Izguba skorje kostiproiskhodit počasneje, saj se skorje zlomi in kostiproiskhodyat v poznejši starosti in so razvrščene kot sinilnogoOP. Hip zlom - primer te vrste zloma.
Čeprav prevladujočih patogeni mehanizem osteoporozau ženske - pomanjkljivost estrogena pri razvoju bolezni igrayutrol mnogih drugih dejavnikov: prehrane, telesne dejavnosti, nalichiehronicheskih bolezni. Vendar tudi z ustrezno prehrano in aktivnomobraze življenja, pa premajhen vnos kalcija lahko sformirovatsyanizkaya kostno maso, neodvisno od ravni estrogena. Vposledstviieto lahko poveča tveganje za zlome menopavzi osteoporozai.
Zlomi pojavi pri katerikoli starosti, vendar je število maksimalnoeih v starosti od 45-64 let. Zlomi v vozraste50 let in starejši so statistično bolj razširjena v ženskih comparisonwith moških. Tako pride do 78% Zlom kot minimalnoytravmy rezultata ali pada. Obstaja več razlogov, predispozicije za padeniyamv starostne: zmanjšana ostrina ostrina, vestibulyarnayadisfunktsiya, demenca, patologijo mišično-skeletnega sistema, uporaba terapije z zdravili za, itd

diagnostika

Spletke OP sostoitv da v zgodnjih fazah bolezni bessimptomno.Do pred kratkim, je bil edini način, da lahko ocenimo kachestvokosti rentgenski pregled. Vendar pa lahko to maloinformativnyymetod kot radiološko diagnostiko operativnega programa se določi lishpri izgubo več kot 25-30% kostne mase, ali v primeru eslipatsient utrpela več zlomov.
Trenutno vremyaosteoporoz lahko diagnosticiramo v zgodnjih fazah razvoja, saj lahko moderne metode pregleda odkriti nalichiene samo osteoporoze, ampak tudi osteopenija, kar pomeni, proyavleniypatologicheskogo začetni proces, ki omogoča, da ocenijo vozniknoveniyaperelomov tveganja, še preden njihovem nastanku in morebitne hude zapletov preduprediteto.
Največji rasprostraneniedlya določitev statusa teh raziskav so prejele kosti: kvantitativno računalniško tomografijo (KKT), rentgenska (gama) in ultrazvok denzitometrijo.
Rentgenski denzitometri so razdeljene v odnoenergeticheskie (SPA posameznih fotonov absorpciometrijo in SXA - posameznih fotonov (rentgenski) absorpciometrijo) in dvojno energijo (DPA - Dvojni fotonov absorpciometrijo, DEXA, DXA - dvojno energijo rentgensko absorbciometrijo), ki svoyuochered razdeljen na periferni ( pDXA) in osno (sDXA) .V dodatek za diagnozo OP uporabljamo in količinsko ultrazvukovayadensitometriya radiografsko absorbciometrijo.
Z uporabo teh aparatov in metod, je mogoče oceniti stanje visoke stepenyutochnosti celotnega skeleta, iosevoy njegov obrobni odsek določanje gostote kosti sprognozirovatveroyatnost zlom. Optimalna izbira kosti densitometrazavisit niz kliničnih nalog, naj bi starost patsienta.Pri izbira instrumenta upoštevati tudi stroške študija, intenzivnost izpostavljenosti sevanju, ki so na voljo podatke o primeneniisootvetstvuyuschego študij v populaciji, itd Za oceno effektivnostilecheniya OP ponovno denzitometrijo ugotoviti kosti mineralnoyplotnosti izvajajo po približno 1 letu.
Druga ocena neinvazivnymmetodom je določitev kostne presnove biohimicheskihmarkerov da oceni stopnjo, ko se pojavi protsessovkostnogo preoblikovanja po 3-4 mesecih od začetka nastajanja študijske kosti terapii.Dlya ugotoviti kosti schelochnuyufosfatazu, osteokalcin, prokollagenovye propetida (PICP, PinP) .Markery resorpcije kosti: hidroksiprolina, piridin kolagena priključek (priridinolin- Pyd, deoksipiridinolin-DPID) N-, C-, telopeptidykollagena tipa 1, hidroksilizin, tartrat odporne kislina osfataza. Glede na to, da so markerji zelo dragi, je njihova uporaba v kliniki trenutno omejen le nauchnymiissledovaniyami.
Torej, pri starosti 50 let, in še posebej v menopavzi, nachinaetsyapoterya kosti. In če ne takoj začeti zdravljenje INE izvaja preprečevanje OD v življenju, nato pa po 5 letih (če je ista OP genetsko določena) lahko razvitsyazabolevanie. Enako lahko rečemo za mlade ženske ali samenoreey sindroma po odstranitve jajčnikov.

Hormonska kontracepcija in kostnayatkan

video posnetki: "Menopavzi hormonsko zdravljenje in ohranjanje zdravja žensk srednjih let"

Trenutno vremyav literatura v veliki meri obravnava vpliv hormonske kontratseptsiina zdravje kosti, in podatke različnih avtorjev, včasih protivopolozhny.Eto po vplivu kot progestagena in estrogena na kosti gestagennyhpreparatov.
Torej, J. et al Belaischi. (1993) so pokazale, da v primeru medroksiprogesteron-acetata (MPA) za kontracepcijo ima neko maso zmanjšanje kostne mase zaradi tendentsiyuk hypoestrogenism. Podobno Rezultati bylipolucheny in drugi avtorji. Tako T. Cundy sod. (1993) obsledovalisostoyaniya ledvenih vretenc pri 200 ženskah, ki uporabljajo IPA in ugotovili zmanjšanje mineralne kostne gostote (BMD) podatkov comparisonwith v kontrolni skupini. Poleg tega je bila IPC bistveno nižja od kadilcih kot pri nekadilcih, vendar je večja pri ženskah, ki so začeli ispolzovanieMPA po 20 letih, da je, potem ko je dosegel maksimalno kostno maso. Tor istem času, odsotnost negativnega vpliva gestagen-soderzhaschegokontratseptiva Norplant kosti kaže, S. Intaraprasert et al. (1997).
Big podatkov interespredstavlyayut o stanju kostnega tkiva pri ženskah primenyayuschihkombinirovannye peroralnih kontraceptivov (OKS).
V zadnjih letih je bilo več shirokomasshtabnyhissledovany proučiti stanje kosti pri ženskah primenyayuschihOK, od katerih večina so pokazale pozitiven učinek na etihpreparatov mineralne kostne gostote. Podobno predstavilS.Corson podatki (1993), ki je pokazala, da ženske, ki dolgo primenyavshihOK, gostota kosti je višje za 2-3%, kot pri ženskah, ki so uporabljali nikogdane OK. Nasprotno C.Cooper et al. (1993) je pokazala povečano tveganje za podlaket zlomov pri ženskah, ki so že uporabljali kotoryekogda OK. A.Volpe sod. (1997) naredil nevyyavili nobenega vpliva na presnovo kosti OK zhenschindetorodnogo leta starosti, in pri ženskah v pred in po menopavzi ustanoviliingibirovanie resorpcije kosti. Hkrati v podatkih literature imeyutsyanemnogochislennye o učinku o stanju OK molodyhzhenschin kosti, ki kažejo, da dolgotrajna primeneniinizkodozirovannyh OK nekoliko zmanjša maksimalno kostnoymassy v tej skupini bolnikov, ki uporabljajo estrogen-gestagennyepreparaty.
Tako je soglasje o vplivu UC o stanju kosti ni ustvarila, in stanje kostne mase pri ženskah, ki uporabljajo OK in osobennou najstniki potrebujejo več študijo poglobljeno.

zdravljenje

Video: Namen hipotiroidizem Eutiroksa polno nadomestni odmerek

Glavni tselyulecheniya OP je preprečevanje zlomov, stabilizacija ilipovyshenie kostne gostote, zmanjšanje simptomov (bolečina v kosteh) in večje telesne aktivnosti bolnika.
Za zdravljenje OD drogo različnih skupin. Poosnovnomu ukrep na kosti, jih delimo na stimulatorje inhibitorjev formacijami resorpcije kosti in zdravil z multidimenzionalnih inhibitorji deystviem.K kostne resorpcije vsebujejo estrogen, kalcitonin, bifosfonati, antiestrogenov, kalcijev. Poživila formirovaniyakosti soli vključuje fluor, anabolični steroidi, hormoni fragmentyparatireoidnogo * peptidnih rastnih faktorjev, zeolit, stroncijev * .K zdravila vključujejo večplastni učinek ipriflavona, vitamin D in aktivne metabolite.
Prvi v gruppepreparatov vpliva na proces tvorbe kosti, so estrogeny.Oni inhibirajo aktivnost osteoklastov in zmanjša količino narezorbtiruyuschihsya ploskve. V prisotnosti estrogenov snizhaetsyachuvstvitelnost kostnih celic na PTH stimulira sintezo kalcitonin, se poveča število receptorjev za vitamina D na osteoblasty.Schitaetsya da estrogen zmanjšuje raven osteokalcin in kostne resorpcije mogutumenshat. V zadnjem desetletju je bilo dokazano, obnaruzhenonalichie estrogenskih receptorjev na osteoblastov, osteocit osteoklastahi kot sposobnost, da usmerjajo estrogenovna kostnih celic. Zato je pri zdravljenju osteoporoze, kot tudi vse drugihklimaktericheskih motnje igrajo osrednjo estrogennymgormonam vlogo.
Vendar, ko dlitelnomnepreryvnom estrogeni izrazito povečanje procesov frekvenca razlichnyhgiperplasticheskih in celo raka endometrija. Zato katalizatorji so trenutno čas je splošno sprejeto stališče obyazatelnomtsiklicheskom dodajanje progestin do estrogena med 10-12-14dney. Zaradi progestogeni pojavlja ciklično sekretornayatransformatsiya proliferativno endometrij in njegovo kasnejšo ottorzhenie.Ustanovleno da za zmanjšanje pojavnosti hiperplazije endometrija boleevazhna čas apliciranja progestogena od njihove ezhednevnayadoza. Tako priemgestagenov podaljšek 7 dni zmanjša incidenco hiperplazije endometriyado 4% in sprejem za 10-12 dni - praktično eliminira ee.Estrogeny v kombinaciji z gestageni priporočljiva za ženske skladenjsko maternice. Dvo- in pripravki trifazni (femoston, klimonorma, Divina, kliogest et al.) Prav tako določena posleovarioektomii mlade ženske. Pri bolnikih, ki prejemajo ta zdravila v 85-90% zhenschinvoznikaet menstrualnopodobnoe reakcije, ki vosprinimaetsyazhenschinami pozitivno v perimenopavzi. Pri ženskah po menopavzi, ta reakcija običajno povzroči negativen odnos je glavni razlog otkazaot nadaljevati zdravljenje. Zato po menopavzi prednost otdaetsyapreparatam Livial, divitren, kliogest.
Trenutno vremyavyrabotany HRT osnovni principi: 1) uporablja samo naturalnyhestrogenov ali analogov- 2) določitev estrogena v minimalnyhdozah ustreza stopnji hormonov pri širjenju zgodnji fazi 3) s kombinacijo estrogena s progestogena ali androgenov za isklyucheniyavozniknoveniya hiperplastičnih procesi endometrii- 4) priudalennoy maternico predpiše monoterapiji estrogen preryvistymikursami ali stalno režim ima 5) optimalna prodolzhitelnostZGT je 5-7 let, za najboljše rezultate , ProfilaktikiOP, miokardnega infarkta, kapi, možganskih žil.
Pri ženskah, perenesshihgisterektomiyu najbolj sprejemljive pripravke, ki vsebujejo estrogen in priprave za transdermalno dajanje (Divigel, CLIMAR).
Vendar profilaktikaOP - to je najbolj učinkovit pristop k tej patologiji. PredotvraschenieOP se lahko doseže z ustvarjanjem ugodnega usloviydlya povečali maksimalno kostno maso pri mladih in v odrasli dobi - da bi preprečili, kot oslozhneniyOP kot zlomov. Optimalna telesna dejavnost, prehrana, zdorovyyobraz življenje so prav tako pomembni dejavniki, ki preprečujejo takogotyazhelogo bolezni, kot so osteoporoza.
Reference:
1. soglasje razvoj Conference.//Am J Med1991- 90: 107-10.
2. soglasje razvoj Conference.//Am J Med1993- 94: 646-50.
3. Cummings SR, Kelsey JL, Nevittov MC et al.//Epidemiol Rev 1985- 7: 178.
4. Garraway WM, Stauffer RN, Kurland LT, O`FallonWM. // Mayo Clin Proc 1979- 54: 708-13.
5. Holbrook TL, Grazier K, Kelsey JL, StaufferRN.//Am. Ac. od Orthop. Dekliški 1984.
6. Riggs BL, Melton LJ III. N Engl J Med 1986-314: 1676-1684.
7. Cosman F Shen V. Xie F et al.// Ann InternMed 1993- 118/5: 337-43.
8.Marova EI // Osteoporoza in osteopatije 1998- 1: 8-12
9. Kanis JA, McCloskey EV // Maturitas. 1998.-30.-P.229-33.
10. Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC Jr.// NEngl J. Med 1990- 1: 30-4.
11. Kelly PJ, Eisman JA, Sambrook PN. // OsteoporosisInt 1990- 1: 56-60.
12. Smith DM, Nance WE, Kang KW sod. // J ClinInvest leta 1973 52: ​​2800-8.
13. Burckhardt P Michel CH.//Clin Rheumatol1989- 8 (Suppl 2): ​​16-21.
14. Dempster DW Shane E Horbert W LindsayR. // J Bone Miner Res 1986 1: 15-21.
15. Heaney RP, Recker RR, Saville PD.//J LabClin Med leta 1978 92: 964-70.
16. Melton LJ III Chao eys, Lane J.// V: RiggsBL, Melton LJ III, eds. New York: Raven PRESS- 1988- 111-31.
17. Parfitt AM.//. V: Riggs BL, Melton LJ III, EDS. New York: Raven PRESS- 1988: 45-93.
18. priporočili delovne skupine // osteoporoza osteopatije 1999- 4: 2-6.
19. Stevenson JC, Banke LM, Spinks TJ sod // JClin Invest 1987- 80: 258-62.
20.Wark JD.// BailliPre`s Clin Endocrinol Metab 1993- 7: 151-81.
21. Eriksen EF, Colvard DS, Berg NJ et al.//Science 1988- 241/4861: 84-6.
22. Komm BS, Terpening CM, Benz DJ et al.//Science 1988- 241/4861: 81-4.
23. Smetnik VP .// Osteoporoza in osteopatije 1998-2: 21-4.
24. Krolner B Toft B. // Clin Sci 1983- 64: 537-40.
25. Heaney RP.// V: Riggs BL, Melton LJ III, eds.New York: Raven Press 1988- 359-72.
26. Riggs BL, Melton LJ III.// V: Evans JG Williams TF, eds.//Oxf. Un. PRESS- 1992: 405-11.
27.MihaylovE.E, Benevolenskaya LI, Barkov TW .// Osteoporoza iosteopatii 1998- 2 :. 2-6.
28. Cummings SR, Nevittov MC.// New York: Liebert, 1989- 231-3.
29. Melton LJ III, Riggs BL.//In: Riggs BL, Melton LJ III N York: Raven PRESS- 1988: 155-79.
30. Riggs BL. // V: Riggs BL, Melton LJ III eds.New York: Raven PRESS- 1988: 481-90.
31. Dambaher MA, Schacht E. // EULAR Pub, Basel 1996.139 str.
32. Nguyen T, Sambrook P Kelly P in sod. // BrMed J 1993- 307: 111-5.
33. Stevenson JC, Marsh MS.// Parthenon 1992-27-9.
34. Rakhmanov AS, AV Bakulin // Osteoporoza in osteopatii1998- 1: 28-30.
35. Burkman RT Jr.// Am.J.ObGyn, 1994- maj-170 (5Pt2): 1569-1575.
36. Cundy T kornijščina J Roberts H, starejši H Reid IR // Obst Gyn 1998 okt 92 (4Pt1): 569-73.
37. Polatti F et. al.// kontracepcija 1995 april-51 (4): 221-4.
38. Vnos TC, Jayo MJ Jerome CP // OsteoporosisInt 1997- 7 (4): 348-53.
39. Karlsson R Eden S in von Schoultz // Osteopor.Int 3 maj 1992 (2): 118-21.
40.Smetnik VP // Mena in pomenopavzi. 1998- 1: 5-9.