Porodništvo in ginekologiya- uporaba metformina pri bolnikih s ovarijskih oblike hiperandrogenizem iretsidiviruyuschey hiperplazije endometrija

Hiperplazija endometriyayavlyaetsya ena od glavnih oblik proliferativnih sprememb pri ženskah maternice slizistoyobolochki ne glede na starost kategorii.Pomimo kronična dejavnikov anovulacija tveganja vozniknoveniyai njena ponovitev se navaja kot giperplasticheskieprotsessy jajčnikov, debelosti in diabetesa [5, 6, 7, 8], ki so označena z inzulinsko rezistenco (IR) in hiperinsulinemije (HI). Opravljene prejšnje študije so pokazale, da podavlyayuschegobolshinstva bolnikih s hiperplazijo endometrija yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) opozoriti kombinaciji s hyperinsulinism [3]. Nasegodnyashny dan ni enotnega stališča, da primarni -zu ali GA ali različnih oblikah istih kršitve geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Vendar pa so v literaturedannye kažejo, da imajo antiandrogen terapiinormalizuet jajčnikih ravni androgen v serumu bolnyhs sindrom policističnih jajčnikov (PCOS), nima pa suschestvennogovliyaniya stanje RR [14, 24] ,. Čeprav popravka GIprivodit zaradi zmanjšanja vsebnosti osnovnih androgenov jajčnikih [10, 15, 18]. Prav tako je znano, da insulin stimulativno sobstvennyeretseptory receptorje in IGF-1, ki je sposobna povečanja proizvodnje androgenovv jajčnike [20, 22]. Vse to omogoča, da predloži koncept, ki jo ima GI pomembno vlogo pri patogenezi oblik jajčnikih HA. V so posledniegody znanstvenimi objavami pojavila na rezultatih zdravljenje PCOS bolnyhs antidiabetičnimi zdravili, ki zvišujejo inzulin chuvstvitelnosttkaney in spuščanje skupino slik, kot je metformin in troglitazon.Odnako rezultatih teh študij so protislovni, saj skupaj s popravkom GI in GA [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi ni predpisana vpliva metformina pod temi pogoji [4, 13].
Namen te študije To je bil oceniti vliyaniyametformina na izločanje inzulina in hormonskih parametrov v bolnyhs HA in ponavljajoča jajčnikov hiperplazija endometrija (ET).
Material in metodyissledovaniya. Dvanajst tednov potek zdravljenja metforminomproveden 14 bolnikov, starih od 19 do 39 let (srednja vozrast31,6 ± 1,54 let, ITM - 32,2 ± 1,51 kg / m2) s formamiGA jajčnikov in ponavljajočimi GI ET. Somatically Deset zdravih žensk (povprečna starost 29,9 ± 1,05 leta BMI - 22.6 ± 0,60 kg / m2) brez narusheniyfunktsii jajčnikov in endometrija patologije postavil kontrolya.Dvenadtsat filter (85,7%) bolnikov, zdravljenih imeli debelosti (ITM>30) ali prekomerno telesno težo (25>ITM<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Zdravljenje z metforminom (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG ", Nemčija) smo izvedli po okonchaniyaosnovnogo zdravljenjem (GnRH agonistov ali progestogeni) krmilnega diagnostičnega Histeroskopija s histološko preverjanje vyskablivaniemi izginotje hiperplazija endometriya.Preparat damo v dnevni dozi 1500 mg (500 mg 3-krat na dan) za 12 ali več tednov. Na ozadju lecheniyabolnym z rednim prehrane in življenjskega sloga priporočeno.
Pred začetkom terapiimetforminom in po 12 tednih zdravljenja so ocenili toschakovyyuroven glukoze v kapilarni polni krvi uporabo testa polosokna merilnika družba "Johnson & Johnson« (ZDA) in immunoreaktivnogoinsulina vsebine (IRI) v načinu krvni serum IRMA preskusiti sistemi ( "IBOH "Belorusija). Kot študije tešče ravni IRI glyukozyi morda ne izražajo popolnoma funkcionalne trebušne slinavke sostoyanieb celic pri bolnikih izvedli preizkus standartnyyperoralny tolerance za glukozo (OGTT) s obremenitvi z glukozo 75g, proti kateri so 30-minutnih intervalih ocenjene IRI haraktersekretsii in spremembe v koncentraciji glukoze . Povzetek glikemični insulinu odzivi glukoze je bila izračunana v molskem trapetsevidnomupravilu prostor (i) ustrezni sekretornymikrivymi. Diagnoza oslabljeno klasifikacije provodilassoglasno toleranco za glukozo, ki ga WHO sprejeto. Na začetku in po radioimuno zdravljenja provedennogokursa uporabo testnih sistemov "Immunotech" (CZ) ali IBOH (Belorusija) po prilozhennymk njim navodili opazovanih bolnikov syvorotkekrovi vsebine LH, FSH, testosterona (T), androstendion (A) vezavo atakzhe spolnega steroidnega globulin (PSSG) ( "FDIrma", Finska) smo .Free indeks androgen (SAI) izračunano po formuli: T (nmol / L) i 100 / PSSG (nmol / L).
Rezultati študije. Kot je razvidno iz podatkov v tabeli privedennyhv. 1, so referenčne meje za T in A v serumu metformina terapiji bolnikov napravlennyhna znatno višja od zdorovyhzhenschin isto starostno skupino, ki potrjuje prisotnost nihyaichnikovoy GA. Skupaj s tem povprečno PSSG vsebine okazalosznachitelno nižji (p < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Sprva toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 mU / ml) smo diagnosticirali Y6 (42,9%) bolnikov, ki so se zdravili. Povprečna IRI raven približno 3,5-krat večja kot pri zdravih ženskah v kontrolni skupini (tabela. 1). Največjo vsebnost IRI otmechalosv krvnega seruma tešče pacientov z debelostjo, ta vzorec podtverzhdaetpolozhitelnaya IRI korelacijo z BMI (r = 0,466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Začetna soderzhanieglyukozy vsi bolniki so bili v mejah normale, njena povprečna urovenne presegati zdravih žensk iz iste starostne skupine (p>0,05) (tabela 1).. Vendar je pri bolnikih s HA ​​in ET otmechalisznachitelno višje glikemični odziv na glukozo nagruzkupo v primerjavi s kontrolnimi vrednostmi (p<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
V skupini bolnikov, ki so napoteni na zdravljenju z metforminom pokazala skoraj pyatikratnoepovyshenie povprečno izločanje IRI v OGTT s comparisonwith zdravih ženskah iste starosti (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 s HA ​​in 2759.9 ± 282,1 mU / ml / 120 min - v gruppekontrolya). V vseh bolnikov je imelo hipersekrecije tip reakcije, ko je najvišja raven IRI pri obremenitvi z glukozo prevyshal100mkED / ml. Količina S IRI pozitivni korelaciji z BMI (r = 0342, str<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
Na ozadju 12 nedelnogokursa metformin pomembnih sprememb telesne teže neotmecheno (ITM oziroma je znašal - 32,2 ± 1,51 in 31,7 indeks ± 1,46kg / m2 iz / O -0.84 ± 0,04 in 0 83 ± 0,04). vpliv okazyvalpolozhitelnoe drog na značaj menstrualnega ciklusa, trajanju menstruacije sposobstvuyaumensheniyu zamud. V 3 (21,4%) bolnyhposle dveh mesecih zdravljenja - ureditev označena cikla. Pobochnyeeffekty v obliki driske in napenjanje v 2 (14,3%) bolnikov v prvem tednu zdravljenja so opazili, vendar pa to ni potrebno otmenylecheniya.
Tabela 1. Hormonsko in metabolicheskieparametry bolnikih pred in po metforminom M ± m.

Kot je razvidno iz tabele objavijo. 1, pomembnih razlik v povprečnih vrednosti pred in po urovneygonadotropinov metformina ne bylo.Hotya pokazale trend k zmanjšanju LH / FSH indeksa 2bolnyh le v njegovi sestavni vrednost presega 2. Povprečni CONTENTSon v serumu bolnikov pojavil suschestvennonizhe začetne vrednosti (oziroma 4 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng in / ml), ker ni bilo mogoče ugotoviti nobenih pomembnih razlik v nivojih T (tabela 1).. Porabljeno potek zdravljenja povzročilo znatno povysheniyukontsentratsii PSSG (oziroma 44,3 ± 2,63 in 57,3 ± 2,74 nmol / L, str<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Dvanajst-tedenski tečaj zdravljenja z metforminom okazyvalsuschestvennogo ne vpliva na tešče raven glukoze, vendar Iran privodilk nekaj zmanjšanje v serumu (tabela 1). sekrecijski IRI Naiboleevyrazhennye opazili med GTT.Posle metformina insulinovyhotvetov spremembe so pokazali znatno zmanjšanje obremenitvi z glukozo, povprečna S IRI snizilsyas 14804,6 ± 1510,1 do 11316,3 ± 967,2 mU / min mlі120 (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Razprava o rezultatih. Provedennogoissledovaniya Rezultati jasno kažejo, da bolnyhs ET značilnost jajčnikih GA kaže povečano soderzhaniemv serumu T in zlasti A. Podatki pridobljeni podtverzhdayuttochku navedene za bolnike z BED značilnost narusheniyafunktsionalnogo stanju pankreasnih B-celic [1, 2,23]. Pokazala spremembe, ki jih povečali na tešče urovneyIRI, visoko inzulina in glikemični odziv na vvedenieestestvennogo stimulans se kažejo. Trenutno najbolj uchenyhsklonny šteje VP kombinaciji z hiperglikemije navvedenie odziv glukoze kot posledica gensko zaprogrammirovannoyIR, s katerim pride do učinka insulina na zdrobljen utilizatsiyuglyukozy in kompenzacijskih skupino slik [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky učinek insulina na presnovo glukoze zmanjša, hiperglikemija lahko pride vposleduyuschem kot nablyudalospochti in polovica anketiranih pacientov med OGTT. Shozhiedannye NTG visoke frekvence (40%) je na voljo v publikacijah, namenjenih za študij presnovnih procesov pri bolnikih sSPKYa, njihova frekvenca je približno lish5% prebivalstva [26]. Pokazala spremembe dajejo razlog za vključitev bolnikov z VEREX in IGT, da je tveganje za razvoj NIDDM.
Študije so pokazale, da je pri bolnikih z BED tudi po normalizaciji jajčnikov endometriyasohranyayutsya GI in GA, ki je lahko patogeneticheskoyosnovoy endokrine neplodnost in ponovitev ET. To je logično sklepati, da ima lahko korekcija teh motenj terapevtski profilakticheskiyeffekt. V ta metformina namen je bil uporabljen, je ingibiruyuschiyglyukoneogenez drog v jetrih, povečanje izrabe glukoze in insulina uvelichivayuschiychuvstvitelnost ki uspešno več kot 30 let ispolzuetsyadlya zdravljenje NIDDM [16, 25]. Ugotovljeno je bilo, da je celo 12-nedelnyykurs metformin pripeljalo do neke zmanjšanje soderzhaniyatoschakovogo IRI znatno zmanjša odziv insulina na glyukoznuyunagruzku, čeprav nima pomembnega vpliva na toschakovyyi-glukoze spodbujati. Ti podatki so skladni s rezultatamibolshinstva del o uporabi zdravila pri bolnikih s PCOS [10,18, 19,27]. V številnih študijah z uporabo te spone metodabylo prikazano, da metformina povečuje insulina občutljivosti tkaneyk in izboljšuje izrabe glukoze [10, 18]. Predvidevamo lahko, da zazna zmanjšanje kontakt na stopnjo resnosti in GI yavlyaetsyarezultatom odpravljanje posledic droge Nair. Nekateri avtorji pripisujejo zmanjšanje VP pri dodeljevanju metforminaso zmanjšanje telesne teže, ki jo pogosto opazimo med zdravljenjem [9, 22]. Vendar naše ugotovitve so rezultati nekotoryhdrugih publikacij [10, 18], ne more razložiti polozhitelnyyeffekt metformin izgubo telesne teže, saj je indeks spremeni IMTI so opazili IZ / O pri zdravljenih bolnikih.
Vzdržujemo terapiyasoprovozhdalas zmanjševanje vsebnosti A in povišanje serumskih PSSGv. Ti učinki zdravil verjetno rezultatomsnizheniya ravni IRI, kar vodi do zmanjšanja aktivnosti tsitohromaR450s17 - primarno encim pri biosintezi androgenov, kot tudi zaradi zmanjšanja zaviral IRI sintezPSSG v jetrnih celicah [19, 20, 22]. Posledica večje urovnyaPSSG - glavni prometni vezavo na beljakovine, spolnih steroidov je zmanjšati vsebnost prostih frakcij androgenov in estrogenov, kar je vsekakor pomembno za preprečevanje proliferativne endometrija protsessovv.
Glede na provodimoyterapii bolnikov poročalo skrajšanje zamud menstruacijo in nekotoryedazhe ureditev cikla. Hormonski nadzor ovulacije ni bila izvedena, primeri nosečnosti ni bilo. Čeprav v literaturi imeyutsyasoobscheniya tem metformina prispeva snizheniyuchastoty menstrualni ciklus tudi za obnovitev menstruatsiypri amenorejo ter pogostejše spontano in indutsirovannoyovulyatsii in nosečnost [15, 18, 27].
Skupni rezultati analizpredvaritelnyh pri bolnikih s ponovitvijo SEI jajčnikov tvori GA metformina kaže znachitelnomumenshenii resnosti tako GI in GA. Dannyeukazyvayut pridobljeni na uporabnost zdravila za korrektsiimetabolicheskih in hormonskih motenj (IR, prebavilih in GA), sohranyayuschihsyau bolnikih z ET, po glavnem zdravljenjem in normalizatsiisostoyaniya endometrij. Menijo, da bo gospodarstvo terapijo dlitelnyhkursov povzročila nadaljnje normalizacije funktsionalnogosostoyaniya reproduktivnega sistema, zmanjšati motnje na menstrualnogotsikla pojavnosti in poveča verjetnost nosečnosti dannoykategorii bolnikov, ki bodo prispevali k preprečevanju in zdravljenju endokrinih retsidivovGE neplodnosti. To odpira novo perspektivydlya nadaljnje raziskave v tej smeri.

Reference:
1. GM Savelyev, V. Serov Precancer endometrija. - M., Medicine, 1980, 167.
2. BM Chait Presnovne in endokrine motnje ubolnyh z hiperplastičnih procesov in rak endometrija //Avtoref.diss. cand. med. nauk- M.1981.
3 Chernuha GE In adenomatozna glandularna hiperplazija endometrija vreproduktivnom starosti (patogeneza, klinična slika, zdravljenje). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - M., 1999. - 40.
4. Acbay O., Gundogdu S. // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin J. M., Partridge e.e. et al. // Cancer.Res. - 1991. - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. etl. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Baker T.R. // V: Handbook of GynecologicOncology, ed. s Piver M.S. - 1995. - 133-40.
8. Burke T.W., Tortolero Luna G., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - Vol.23, №2. - 411-56.
9. Žedneti J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., MerriamG.R. - za sindrom policističnih jajčnikov Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992.
12. Dunaif A., Xia J., knjiga C. et al. // J.Clin.Invest.- 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K. Imperial J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995. - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C. J., Wang P., Fortaine R. et al.// Presnova. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H.C., Bailey C. J. // drog. Saf. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996. - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P Castello R. Negri C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997. - Vol.15, N2. - P.111-22.
21. Norman RJ, Masters S., Haag W. // Fertil.Steril.- 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat M., Ducluzeau P.H. // Droge - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman S., Blumov W. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P.et al. // Fertil.Steril. - 1993. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori C.R., Pasik C // Pharmacol. Res.- 1994. - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Taylor A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E Acosta A., Mendoza specifične gostote //Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.