Porodništva in inhibitorji aromataze Ginekologija pri zdravljenju raka dojke pri bolnicah po menopavzi

Znano je, da primeri vsaj en tretvseh raka dojk hormonsko odvisen. Obratnoerazvitie tumorja ali stabilizacija rasti v tej skupini bolnyhvozmozhny z zmanjšanjem učinek estrogena. Pri ženskah menopauzeintensivnost sintezo v steroidi jajčnikih zmanjša in estrogeni proizvaja predvsem v perifernem tkivu (maščobno, mišice, jeter, nadledvične žleze), kjer je steroid produkt nadledvične androstendionprevraschaetsya za estrona in nato estradiola. Pretvorba androgenovv estrogeni vplivajo encimsko kompleksaaromatazy sestoji iz citokroma P450 hemoprotein in flavoproteina.Naryadu z akcijo v perifernih tkivih, aromataze aktivnai v večini dojke tumorskega tkiva, ki zagotavlja lokalnyyistochnik estrogena, da inhibicija tega encima je verjetno večji meri lahko predvidi "polna" blokada estrogeni kot na primer kirurška odstranitev endokrinih žlez (1).

Mi bralca opominja, da v nasprotju anti-estrogeni, ki se lahko daje bolnikom kot menopavzalnih, tako imenstruiruyuschim ženske inhibitorji aromataze prikazano tolkopatsientkam sposoben menopavzi (naravno ali umetno) .Če inhibitorji aromataze v nepoškodovanem funkcionalni jajčnikov neminuemoprivedet za povečanje jajčnikov estrogen sintezo v odziv nasnizhenie njihove koncentracije v plazmi z zmanjšanjem sinteze vtkanyah.

Inhibitorji aromataze do nedavnega ispolzovalispri opravljajo tretjo linijo endokrini disseminirovannogoraka prsi (po antiestrogenov in progestinov) v toksičnosti silususchestvennoy aminoglutetimidom (Orimeten, Mam), ki je bil dolgo edini predstavnik te gruppypreparatov.

Aminoglutetimid pojavil najprej kot protivosudorozhnoesredstvo. V 70-ih letih. se je pokazalo, da aminoglutetimid sposobenugnetat sintezo kortikosteroidov in interes za to je zrasla kot protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutetimidom reverzibilno bloki aromatazu.Effektivnost v odmerkih 750-1500 mg / dan. 32% (2) .Naimenshaya odmerek aminoglutetimid, učinkovita molochnoyzhelezy rak je 500 mg / dan., Nadaljnje zmanjšanje dnevnega dozyprivodit za zmanjšanje učinkovitosti zdravila.

Aminoglutetimidom ima številko pobochnyheffektov, omejuje njegovo uporabo in se premakne na poslednegovremeni skupino inhibitorji aromataze na tretjem mestu ocherednostiispolzovaniya (po antiestrogenov in progestinov). Večina klinicheskiznachimy pridobivanje telesne teže, razvoj sindroma drog Cushingov, slabost in bruhanje, zaspanost, omotičnost, kožni izpuščaj, obschayaslabost, mišični krči, potenje, občutek navali vročine, edem, itd .. Neželeni učinki, ki uporabljajo aminoglutetimidom opazili, navadno na začetku zdravljenja in so prehodna. Priprava Nebolshiedozy (500 mg / dan). Ali je učinkovita in obladayutmenshey toksičnost. Eden od glavnih pomanjkljivosti zatrudnyayuschihispolzovanie zdravilo, ki izhaja iz njenega neselektivnosti, je prav tako potrebno zamenjati kortikosteroidnoyterapii.

Skupaj z aminoglutetimidom danes inahodyatsya ustvaril v različnih fazah kliničnih preskušanj drugih ingibitoryaromatazy. Nekateri od njih, po predhodnih podatkih, obetajo, da bodo bolj učinkoviti in manj strupene. V ruski segodnyadostupny za letrozolu klinično uporabo (Femara) in anastrozolu (Arimidex). Vendar pa menimo, da je treba na kratko omeniti odrugih predstavniki te skupine.

Po kemijski strukturi je znan danes ingibitoryaromatazy lahko razdelimo v dve glavni skupini: steroidnega inesteroidnye (tabela 1).

Tabela 1.
Aromatazni inhibitorji.

Mehanizem delovanja, so razdeljeni v konkurenčno, ki povzročajo začasno blokado encima, in "samomor", Neobratimosvyazyvayuschiesya aktivni mesti aromataze. "Suicidal preparatyimeyut izključno steroid narave, in je lahko konkurenčen bytkak steroidnih in nesteroidnih. Nesteroidna droge, pa ima lahko oboje selektiven (deluje tolkona encima aromataze) in neselektivna ukrep (ugnetayutsintez drugih hormonov, zlasti gluko in mineralokortikoidov) .Vyshe smo že omenili prvo reprezentativno skupino ingibitorovaromatazy - aminoglutetimidom, ki se nanaša na neselektivnyhnesteroidnyh skupina inhibitorjev aromataze, ki reverzibilno blokiranje etotferment.

Rogletimid in fadrozola (CGS 16949A) So nesteroidnymiingibitorami aromataze druga generacija.

Rogletimid To je bil prvi prodemonstrirovavshimvysokuyu drog encim selektivnost, nimajo nevrologicheskihpobochnyh učinke, pripadajoče aminoglutetimidom, pa ne prevzoshelposledny v smislu učinkovitosti.

fadrozola učinkovito (okoli 500 razintensivnee) bloki aromataze, ne da bi to vplivalo znatno obrazomna vsebine adrenokortikotropni hormon aldosteron gormonovschitovidnoy žleza in zelo malo zmanjšuje proizvodne kortizola.Oschutimoe znižanje estradiola pride do koncentracije v 1 mes.posle začetku zdravljenja.

Učinkovitost in toksičnost fadrozola (1 mg dvakrat na dan) v primerjavi z megestrol acetata so preučevali v študijah faze III ramkahdvuh, ki je vključevala 683 patsientkimenopauzalnogo starost, ki je trpel zaradi napredovalega raka ne molochnoyzhelezy odzivati ​​na hormonsko terapijo antiestrogenov (3) .Znachimoy različno takojšnje in dolgoročne rezultate, kot tudi v pogostosti in intenzivnosti neželenih učinkov je bila otmechenone razen dobiček primeri teže in zadrževanje vode, ki so pogosto odkrita ob prejemu Mega Strohl acetat.

Dve študiji bili namenjeni fadrozolukak alternativa tamoksifen če se uporablja kot preparatapervogo število bolnikov po menopavzi (60% bolnikov je imelo ER + tumorja). fadrozola enako učinkovitost in pokazalo se je tamoksifena.Fadrozol dobro prenašajo njen sprejem opazili umerennyetoshnota utrujenosti, pomanjkanja apetita, občutka navalov vročine (4,5). Na splošno velja, da zdravilo ni pokazala nobenih koristi v smislu effektivnostipo v primerjavi z drugimi zaviralci nove generacije aromataze, in tako presegel "zlati standard" pervoylinii hormonsko terapijo tamoksifen.

Predstavniki nesteroidnih inhibitorjev so aromatazytretego generacija letrozol, vorozola in anastrozol.

letrozol To pomeni sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Formulacija skoraj povsem (več kot 98,8%) blokiran citokroma P450 aromataze obladaetbolshey in selektivnost v primerjavi z aminoglutetimidom, fadrozola formestanomi znatno zmanjšanje koncentracije v plazmi estradiol, estron in estron sulfat ali vplivalo na vsebnost drugih hormonov (6,7, 8,9).

V fazi so II klinični poskusi pokazali, da že majhni odmerki letrozola (0,1 mg / dan za prvih 6 tednih, 0,25 mg / dan slednjih 6 tednih) povzroča trdovratno dolgo snizhenieurovnya estrogena v krvi.

Primerjava rezultatov dveh nerandomizirovannyhissledovany pokazala, da letrozol 2,5 mg / dan obladaetbolee izrazito zavira aromataze kot aminoglyutetimidv odmerku 500 mg / dan (8).

Sposobnost, da inhibira letrozola aromatazuopuholevoy tkiv vodi do inhibicije nastajanja estrogena pri opuholevyhkletkah kadar je njihova koncentracija 10-20-krat večja kot pri plazme.Etim razloženo tako velika v primerjavi z megestrol atsetatomi aminoglutetimidom letrozol učinkovitosti in odmerka zavisimostpri zadnjo aplikacijo.

Primerjava učinkovitosti dveh odmerkov rezhimovletrozola (0.5 mg / dan. In 2,5 mg / dan.) S megestrol acetat (160 mg / dan.) In aminoglutetimid (500 mg / dan.) Krupnyhrandomizirovannyh izvede v dveh poskusih z bolniki postmenopauzalnogovozrasta, predhodno prejele tamoksifen (10,11).

V obeh študijah, letrozolu za odvisnosti prodemonstrirovanachetkaya "odmerkom in učinkom". Na podlagi dnevnega odmerka dobimo dannyhrekomendovana je 2,5 mg.

Kot drugi liniji hormonsko letrozolv dozi 2,5 mg / dan. megestrol acetat znatno presegle učinkovitosti (pogostnost popolne ali delne regresije 24% in 16%), ki zagotavlja dolgo trajanje učinkov in objektivno stabilizatsiibolezni, zmanjša tveganje za neuspeh zdravljenja in napredovanja.

Omeniti je treba tudi, da letrozol je aktivenu 1 od 4 (28,6%) bolnikov z napredovanjem po predshestvuyuscheyendokrinnoy terapijo (običajno tamoksifen), medtem ko je bila megestrol acetat učinkovit le pri 15,4% bolnikov v tej kategoriji. Chastotaobektivnyh učinki pri bolnikih s pretežno vistseralnymimetastazami bili višji tudi z letrozola (16,2% in 7,8% v tem zaporedju).

Letrozol je veliko bolje prenašajo, ki povzroča minimalno precej primerjavi z megestrol acetat kolichestvosereznyh stranskimi učinki, vključno s smrtnimi ugrozhayuschihzhizni dogodkov in hospitalizacije epizod (10% in 29% v tem zaporedju) .The najpogostejši neželeni učinki so slabost (6% in 4% ) golovnyeboli (7% do 5%), periferni edem (6% in 4%), navali vročine občutki (5% in 4%), slabost (5% in 6%), telesne mase od 2% in 9%) ( tsifryprivedeny primerjavi megestrol acetat vs letrozola). Pobochnyereaktsii kardiovaskularnimi zabeležili U10% in 20% bolnikov, zdravljenih z letrozola in megestrol acetat oz.

V primerjavi z aminoglutetimidom razliko effektivnostine dosegla statistične značilnosti, je bil samo tendentsiyak večja pogostost objektivnega odziva pri bolnikih poluchavshihletrozol (12,4% in 19,5% v tem zaporedju). Hkrati letrozolv dnevnem odmerku 2,5 mg je bil statistično učinkovitejših KAKS smislu časa do neuspeha zdravljenja (Overal Čas do treatmentfailure) (p = 0,001) in čas do napredovanja (p = 0,004) .Prodolzhitelnost delna ali popolna učinki in stabilizatsiibolezni uporabljajo letrozol bilo več v primerjavi z aminoglutetimidom (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe višje preživetje v primerjavi z aminoglutetimidom, zmanjša tveganje za smrt za 32% (p = 0,02).

Letrozol je imel boljšo toleranco in znachitelnorezhe povzroča neželene učinke (33% in 46% oziroma na ispolzovaniiletrozola in aminoglutetimidom). Najpogosteje zabeležena slabost (10% in 10%), izpuščaj (3% in 11%), zaspanost (3,2 in 7,3%) (tsifryprivedeny primerjavi aminoglutetimidom vs letrozola). Na splošno spektrtoksichnosti je bilo veliko bolj prednosten v skupini letrozolu za isklyucheniemtakih zapletov, kot občutkov plimovanja (4,9% in 3,4%) in utrujenost (3,2% in 2,8%) je nekoliko bolj pogosto zabeleženih v priemeletrozola odmerka 2,5 mg / dan.

Tako pod faze III kliničnega ispytaniyletrozol dokazali jasne prednosti pred aminoglyutetimidomi megestrol acetata v drugi vrstici hormonsko terapijo (po tamoksifen) tako v smislu učinkovitosti in toksichnosti.V trenutno v zaključni fazi, naključna študija, v kateri je učinkovitost v primerjavi z letrozol tamoksifenompri izvedbo prve izbire hormonsko terapijo pri bolnikih disseminirovannymrakom raka na dojki pri ženskah v postmenopavzi. Študija objavi rezultatovetogo se pričakuje v bližnji prihodnosti.

anastrozol Prav tako je tretje generacije nesteroidnymselektivnym zaviralec aromataze blokiruyain vivo 98,1% encima. V raziskavah na živalih, uvedba preparatav odmerek 1 mg / kg / dan ni povzročilo razvoja vsaki spremembi, razen za inhibicijo aromataze in urovnyaestradiola hitrega padca v krvi. Anastrozol nima dermalne toksičnosti ni povzročil sprememb v organih pogled, in ne proyavlyalteratogennyh lastnosti in škodljiv vpliv na DNA.

Zdravilo se hitro in popolnoma absorbira iz gastrointestinalnega kishechnogotrakta koncentracije največja krvi zdravila dosežene spustya2 ur po zaužitju na tešče, počasi presnavlja in zato ima relativno dolgo razpolovno dobo (40-50 h) vyvoditsyav v glavnem z urinom in v manjši meri - z žolč.

V kliničnega preskušanja faze III pri 764 bolnikih sodelovala kotoryhprinyali raka na dojki izvaja sravnenieeffektivnosti anastrozol in toksičnosti v odmerkih od 1 in 10 mg / sut.i megestrol acetata v odmerku 160 mg / dan. Med gormonoterapiivtoroy linije (po napredovanja pri bolnikih, ki so prejemali tamoksifen) .Issledovanie pokazala, da so relativno nizki skupni effektivnostilecheniya v tri skupine (12,6%, 12,5% in 12,2% v tem zaporedju) anastrozolv 1 mg / dan zagotavlja pomembno prodolzhitelnostzhizni velika v primerjavi z megestrol acetat (26,7 in 22,5 mesecev, p = 0.0248.) - 2-letna stopnja preživetja 56,1% pri zdravljenju pri zdravljenju megestrol acetata anastrozolomi 46,3%. Pri uporabi anastrozolav 1 mg / dan, ni bilo statistično značilne razlike med vrednostmi 2-letno preživetje pri bolnikih, ki so dosegli polnoyi delne regresije ali le stabilizacijo bolezni (12) (85% in 86% v tem zaporedju) - podobno učinkovitost pri zdravljenju megestrol acetata tudi ni statistično drugačna (70% in 72%), odnakobyli manj (13,14).

Za Arimidex že znano iz dveh randomizirovannyhissledovany, v kateri je zdravilo v primerjavi s tamoksifenom prve izbire hormonsko priprovedenii (15,16). V eni študiji (668 bolnikov), so bile pogostnost objektivnega odziva in dolgoročno (meseci bolee6.) Stabilizacijsko, in čas do napredovanja odinakovymidlya tamoksifena in Arimidex (56% in 8 mesecev.). V drugi študiji (353 bolnikov), zdravljenje Arimidex rezultati so bili boljši v primerjavi s tamoksifenom: stopnjo odzivnosti 46% in 59%, čas do napredovanja bolezni - 5,7 meseca. in 11 mesecev. Neželeni učinki obema skupinama ni bilo pomembno v skupini Arimidex vstrechalisrezhe. Tako anastrozol je že sam deklariran kot konkurentetamoksifena v prvi liniji metastatskega hormona rakamolochnoy žleze.

Kar vorozola, poskusi faze III, ki je v primerjavi z megestrol acetat in aminoglyutetimidompri ravnanja drugi liniji hormonsko terapijo ni razkrila še statisticheskiznachimyh razlike v korist vorozola nobeden od izuchennyhklinicheskih izvedbe (17,18).

Tako, dva člana tretje generacije aromataze nesteroidnyhingibitorov anastrozolu in letrozolprodemonstrirovali zdaj pomembne priložnosti lecheniibolnyh metastatskega raka dojke.

Druga skupina inhibitorji aromataze imeyuschihsteroidnuyu naravi, vsebuje 4-hydroxyandrostenedione (4-ona) plomestan in eksemestan.

4-ona (Lentaron formestan) To je raziskano inhibitor steroid naiboleepolno prva generacija neobratimoblokiruyuschim aromataze in ima visoko stopnjo selektivnosti.Eto analogni androstenediona a, ki je substrat za aromataze. 4-Potentsialnyevozmozhnosti približno 60-krat večja od velikosti delcev aminoglyutetimida.4-IT 85% zavira aromatizacijo v perifericheskihtkanyah zmanjšanje proizvodnje estradiola za 65%. PRIPRAVA vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2-krat na teden ali približno 1000 mg Izolator 1 teden. Njegova učinkovitost prve izbire hormonsko terapijo sravnimas da tamoksifen (33% in 37%), medtem ko reakcijsko etompobochnye večinoma blage (občutek navali vročine, somnolenca, kožni izpuščaji, prehodno levkopenijo, otekanje litsa- opisana tudi otdelnyesluchai pojavnosti aseptičnih abscesov na mestu injiciranja zdravila) .V hormone kot drugi vrsti je učinkovita pri 23-26% bolnikov. Glavna pomanjkljivost, povezano z dajanjem v peroralnoyformoy uporabe: pri 2-4% bolnikov aseptično abscesov mesteinektsii vzrok umik zdravila (19).

Steroidni aromatazni inhibitorji drugi pokoleniyayavlyayutsya MDE 18.962 (plomestan) in FCE 24.304 (eksemestan) kotoryeposle Oralna povzroči nepopravljivo dolgo svyazyvaniearomatazy ki traja kljub razmeroma hitro eliminatsiyupreparatov iz plazme.

Eksemestan sklene kovalentno vzaimodeystvies aromataze v prvem oksidacijsko cikla, kar ima za posledico ireverzibilno inhibicijo encima effektivnomuselektivnomu, kjer mozhetotsutstvovat učinek navzkrižne odpornosti proti inhibitorjev knesteroidnym aromataze. Dnevni odmerek 200 mg ekzemestanproyavil sam kot obetaven drog tretje generacije dlyalecheniya postmenopavzi bolnikih z molochnoyzhelezy napredovanja raka pri bolnikih, ki so prejemali aminoglutetimidom, so poudarili otsutstvieeffekta navzkrižne rezistence z zamenjavo nesteroidna inhibitor steroidne ingibitoraaromatazy (20). V klinicheskihispytany ucinkovitosti Faza II preučevali pri odmerkih (25 mg / dan.) V drugi liniji hormonsko terapijo (tamoksifena po) pogostost objektivnega odziva je bila 22%, poleg tega pa je s podaljšanim 31% bolnikov (>24 tednov) stabilizirati bolezni.Preparat dobro prenaša: Glavni neželeni učinki slabost in vročinskih oblivov bylioschuscheniya (21).

Na ASCO 2000, smo objavili rezultate izucheniyaekzemestana (25 mg / dan.) V primerjavi z tamoksifen (20 mg / dan.) V prvi vrstici hormona postmenopauzalnyhbolnyh. Hormonsko eksemestan bilo učinkovitejše: čas do napredovanja chastotaobektivnyh učinki (42% in 16%) in podaljšan stabilizacija (58% in 31%) so bili različni za novo zaviralca aromataze (8.9 in 5.2 ms, v tem zaporedju.). Spektrtoksichnosti je približno enako, razen za občutek plime, ki so bile zaznane pogosteje ob tamoksifen. bolniki Nebolshoekolichestvo v tej študiji (63 oseb). Pozvolyaetpoka niso dokončne ugotovitve, pa učenje novih preparatanesomnenno se bo nadaljevalo.

Tako so romana inhibitorji aromataze soglasnoimeyuschimsya podatki nedvoumno potencial pri zdravljenju disseminirovannogoraka dojke. Dva predstavnika te skupine, anastrozolu, letrozola, ki imajo večje ali enako učinkovitost sravneniis progestini in aminoglutetimidom, imajo nedvomno preimuschestvas pogoji prenosljivosti in zdaj, ne samo terapija trdno zanyalivtoruyu linija hormon, potiskanje tradicionalno ispolzovavshiesyas ta konec, progestini kategoriji, ampak se kot pretendentahna prvi linija endokrina terapija razširjajo raka molochnoyzhelezy konkurirajo "zlati standard" tamoksifen. Na nesomnennoyperspektivnosti zaviralci aromataze Itochu tudi kaže na dejstvo, da so nekateri izmed njih (vorozola, anastrozolom) izuchayutsyav kot zastopniki neadjuvantno hormonsko terapijo za zgodnje rakemolochnoy dojke.

Reference:

1. Buzdar AU. Vloga inhibitorji aromataze v naprednih rak dojke. -Endokrine Povezane Rak, 1999, 6, 219-225.

2. inhibitorji generacije aromataze Cocconi G. Prvi - aminoglutethimideand testolaktona. Rak na dojki Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU Smith R, Vogel C, et al. Fadrozola HCL (CGS-16949A) v primerjavi z zdravljenjem megestrol acetat postmenopavzalne patientswith karcinoma metastatskim rakom dojke. Rak, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hidroklorid, novo zaviralec netoksično aromataze za zdravljenje patientswith metastatskim rakom dojke. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A Downey S Anderson E. Novi endokrine terapije forbreast raka. Eur J Rak, vol. 32A, št 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al. Pri merjenju vivo aromataze inhibitionby letrozol (CGS 20276) v postmenopavzi bolnikih z rak dojke. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar sod. Inhibicija aromataze in vivo in in vitro s strani zaviralci aromataze. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar sod. Farmakologija nesteroidnimi aromataseinhibitors. V Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormon-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al. Odprti odmerek preiskovalna študija novega močan andselective nesteroidnega aromataze inhibitor, CGS 20267, v healthymale osebah. J Clin Endo Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith J, Falkson G in sod. Letrozol, A neworal aromatazni inhibitor za napredovalega raka dojke: dvojno blindrandomized preskušanju prikazuje učinek doze in izboljšano andtolerability učinkovitost v primerjavi z megestrol acetatom. J Clin Oncol, Vol.16, št .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D sod. Letrozol, novo ustno aromataze inhibitor: naključno primerjali 2,5 mgdaily, 0,5 mg na dan in aminoglutetimid v menopavze womenwith napredovalim rakom dojke. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D imenu Arimidex študijskega group.Statistic bolezen dolgo (>24 tednov) je merila importantremission pri bolnikih z rakom dojke z zaviralci aromataz anastrozolu. Europ. J. Rak, v.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W Howell A Blomqvist CP, s sod. Randomizirano trialcomparing dva odmerka novih inhibitorjev anastrozola selektivni aromataze (Arimidex) z megestrol acetata v postmenopavzi bolnikih withadvanced rak dojke (ABC). Eur J Rak 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Pomemben improvedsurvival z Arimidex (anastrozola) v primerjavi z megestrol acetatein menopavze napredovalega raka dojke: posodobljene rezultate tworandomized sojenja. Proc. Asco, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. et al. Predhodni rezultati velikega comparativemulti-center kliničnem preskušanju so primerjali učinkovitost in tolerabilityof Arimidex (anastrozola) in Tamoksifen v menopavze womenwith napredovalega raka dojke. Eur J Rak, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B in sod. Predhodni rezultati dveh kliničnih raziskavah comparativemulti centrih primerjali učinkovitost in tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) in Tamoksifen v menopavze womenwith napredovalega raka dojke. Dojk, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, vino E, Tannock J, et al. Vorozol vs Megase v postmenopausalpatients metastatskega raka dojke, ki je bolezen ponovila followingtamoxifen. Proc ASCO, 1997 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutetimidom pri zdravljenju druge lineendocrine leta po menopavzi bolnikov z napredovalim rak dojke po tamoksifenom neuspeh. Prsi, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C, Howell A. Osnova hormonski raka therapyof. V: Oxford Textbook Onkološkega / Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical Objava. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B Paridaens R, Serin D, et al. Tretja hormonaltreatment vrstica z eksemestanom v obdobju po menopavzi bolnikih z advancedbreast rak napreduje na aminoglutetimidom: a multicentermultinational študiji faze II - eksemestanom študijske skupine. Eur J Rak 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S Ankler G DIRIX LY, s sod. Protitumorsko efficacyof eksemestanom, nov ireverzibilni Oralna zaviralca aromataze inpostmenopausal bolnikih z metastatskim rakom dojke, failingtamoxifen. Br Cancer Res zdravljenje 46:55, 1997 (Abstr).