Zdravljenje s heparinom, subkutano in intravensko in aspirin v nestabilno angino pektoris: randomizirana primerjava

   Intravensko injekcijo heparina se uporabljajo za krmiljenje ishemiimiokarda pri bolnikih z nestabilno angino pektoris. postavilipered smo nalogo, da ugotovi, kako učinkovito lahko umenshatishemiyu infarkt s subkutanem dajanju heparina.
343 399 bolnikih z nestabilno angino opazovanje nahodilispod 24 ur. 104 jih je bilo nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu konvencionalno zdravljenje in so bili vključeni randomizirana, multicentrična študija. 37 bolnikov bylinaznacheny heparina infuzije (delni tromboplastinski vremyav 1,5-2-krat večja kot prvotni), 35 bolnikov je dobilo podkozhnyeinektsii heparin (doza je bila izbrana tako, da chastichnoetromboplastinovoe čas je 1,5-2-krat višja od prvotnih) i35 bolnikih - acetilsalicilne kisline ( 325 mg na dan). Vsi bolniki so prejeli zdravljenje dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. Po vključitvi v issledovaniepatsientov so 3 dni opazili. Primarni konechnoytochki bil sprejet zmanjšanje miokardno ishemijo opredeljenega naosnovanii število gibov, asimptomatično epizodovD p-ishemije čez dan. 1 teden in 1 mesec podytozhivalipristupy angine in drugih kliničnih dogodkov (miokardni infarkt, revaskularizacije in smrt). Aspirin ni okazyvalznachimogo vpliva na pogostost miokardno ishemijo. Med pervyh3 dneh infuzije ozadja in subkutanem dajanju heparina otmechalosdostovernoe zmanjšanje pogostosti napadov angine (v srednemsootvetstvenno 91 in 86 ° O), asimptomatične ishemijo (sootvetstvennona 56 in 46%) in skupno trajanje ishemije (66 in 61%) v comparisonwith take na dan začetka študije, in bolniki poluchavshihaspirin (p < 0,001 для всех различий).
Ugoden učinek zdravljenja s heparinom od bila ochevidnymv nadaljnje obdobje. Bilo je le neznachitelnyekrovotecheniya. Subkutano dajanje heparina omogoča effektivnokontrolirovat miokardialne ishemije pri bolnikih z nestabilno angino pektoris.

uvod

   Intravensko heparina je vysokoeffektivnymmetodom spremljanje ishemijo srčne mišice pri bolnikih z nestabilno angino pektoris [1, 2].
Neprekinjeno intravensko dajanje heparina ni vedno izvedljiva majhne bolnišnice nahajajo na podeželju, Ilina bolnika doma, takšen postopek zahteva spetsialnogooborudovaniya (infuzijska črpalka) in temeljito monitorirovaniyasvertyvaemosti kri z ugotavljanjem delnega tromboplastinovogovremeni (PG). Subkutano dajanje heparina lahko izvedljiva, ne zahteva uporabe črpalk in kadar je pravilno izvedena daettakoy enak antikoagulantni učinek (vrednostim v granitseffektivnosti PTT), kot tudi heparina infuzijo [3]. Pri zdravljenju venoznoytromboembolii subkutanem dajanju heparina lahko zheeffektivnym kot infuzijo, ki so manj pogosti krvavitve [3, 4]. Subkutano dajanje nizko heparina odmerka omogoča predotvratitretsidiv bolnikov angina po zaključku bolnišničnega [5] in se lahko uporablja za zdravljenje globoko povprečnega trajanja zdravljenja [6, 7]. Cilj naše raziskave - opredeliteffektivnost podkožnega heparina, heparina infuzijo in prejema, aspirin pri bolnikih z neodzivno nestabilno angino pektoris.

Bolniki in metode

bolniki

V študiji so bolniki z nestabilno angino (tipični bolečine v prsih, opazovanega sam ali voznikayuschayapri minimalno napora, v kombinaciji z reverzibilno povišanje ST spojnice iliugneteniem vsaj 0,1 mV v 80 ms posletochki J ali eno epizodo bolečine v prsih med koncentracija syvorotkekreatinkinazy najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega) .u Vsi bolniki so imeli epizod bolečine za 24 ur v bolnišnici poslepostupleniya. Merila, na katerih so bili nekotoryepatsienty izključeni iz študije, ki so predstavljeni v Tabela. 1. Vsi bolniki so bili zdravljeni oralno pufru aspirin (325 mg na dan), izosorbidadinitrat (40 mg na dan in več), Nifedipin (40 mg na dan in več) in v odsotnosti kontraindikacij metoprolola (200 megavatov na dan).

Tabela 1. bolnikov Značilnosti

Druga zdravila, ki vplivajo na strjevanje krvi, nesteroidni protivovospalitelnyepreparaty, peroralni antikoagulanti, digoksin in antidepressantybyli izključena. Če je potrebno zdravljenje izvedemo diureticheskimii antihipertenzivnih zdravil. Zdravljenje je začela pred naključnih, nadaljevali do konca študijskega obdobja. Če se pojavile bolečine v prsih sohranyalasili večkrat dajemo podjezičnih nitrate ali vypolnyalivnutrivennye infuzijo nitroglicerina.
Po 1 dnevu zdravljenja protivostenokardicheskogo koraki 24 chasovoystartovy obdobje, v katerem je monitorirovaniepo Holter.
Vse z nestabilno angino pektoris so bili hospitalizirani 399patsientov. 56 bolnikov je bilo izključeno pred začetkom obdobja zagona (cm. Tabela. 1) in 343 bolniki dal soglasja, da sodelujejo v raziskavi. V kontsestartovogo obdobju, so bili vključeni le tisti bolniki (108 oseb ali 26%), ki so registrirani za najmanj 3 epizode ishemije v času spremljanja Holter ali dokumentirane pristupstenokardii 1 v študiji in naključno. Vse3 skupine so bile primerljive v smislu osnovnih značilnostih (Tabela. 2). 

Tabela 2. Demografske, klinične značilnosti študijskih skupin iangiograficheskis

Študija design, končna točka in obdelava

Raziskava je bila prospektivna, randomizirana in mnogotsentrovym.Posle 1 dan začetnem obdobju, bolniki so bili naključno pri zdravljenju skupine 3. Terapija se izvaja v okviru študija, opravljena za 3 dni pod stalno kontrolo elektrokardiograficheskihparametrov. Follow-up je bil 1 mesec. Potem ko je bila 3 dni lecheniyavopros odmerka tega zdravila prepuščena presoji meditsinskogopersonala: dovoljeno prekiniti zdravljenje ali zmanjša odmerek, spremeniti odnakonelzya je prej imenoval protivostenokardicheskoelechenie. Povzel rezultate po koncu tretji dan opazovanja, s 1ned in 1 mesec po naključnih.
Primarna končna točka je delo umenshenieishemii infarkt določi glede na število udarcev, skupnega števila epizod ishemije (angina plus epizodybessimptomnoy ishemija) in ishemije celotno trajanje (min na dan) 3 dni spremlja Holter. Bolnike smo spremljali mesecev po Randomizacija prietom zabeleženih periodično angine pektoris (definiran kot bolv dojk v kombinaciji z ishemično segmentu spreminja v ST-T naelektrokardiogramme (EKG), ki izhajajo kljub maksimalno intensivnomuprotivostenokardicheskomu zdravila), miokardnega infarkta, smertelnyeiskhody, po postopku revaskularizacije koronarnih žil ( chreskozhnayatranslyuminalnaya angioplastika ali operaciji obvoda koronarne arterije).
Po naključnih bolniki prejeli Heparia (ilivnutrivenno subkutano) ali aspirin. Uporaba Aspirin je prepovedano, če je bolnik prejel heparin, ampak če geparinoterapiyuprekraschali priporočljivo.
Intravensko, je začetni odmerek heparina sostavila5000 Me- nato uvedemo 1000 ME heparina na uro, pri čemer dozupodbirali tako da PG 1,5-2-krat nachalnyeznacheniya. PG je bila merjena dvakrat na dan (na 8 in 18 ur). Med predyduschihissledovany smo določili najbolj primeren odmerek heparina dlyapodkozhnogo odvisno od telesne teže in spola patsienta.Podkozhny heparinom (Calciparina, Italfarmaco, Milano, Italija) vvodilikazhdye 8 ur. Bolniki, ki imajo telesne teže bolee65 kg, smo dali 10 000 ME , samci tehtajo manj kot 65 kg po7500 ME. Ženske imajo telesno maso od 65 do 90 kg, 7500 vvodilipo ME, 90 kg 10 000 MG, vsaj 65 kg na 5000 ME.Pervoe subkutanem dajanju heparina bila izvršena istočasno svnutrivennoy infuzijo bolus, ki predstavljajo po bolnyh1-druga skupina, 5000 ME.
PG je bila izmerjena pred heparin in nato vsaki 2 uri, dokler denza dnevno injiciranje. Če PG presegla začetno znacheniyabolee kot dvakrat, je naslednji odmerek heparina damo 3 ure pozzhe.Esli PTT presežene začetne vrednosti manj kot 1,5-krat, ocherednuyudozu damo 2 uri pred in sledečo - v razmiku od 8 ch.Algoritm heparinom prilagoditi terapevta klinicheskogotsentra.
Puferirana aspirin smo dali na 325 mg na dan.

merjenje

Miokardna ishemija bila odkrita s spremljanjem Holter, izvedena v začetnem obdobju in v naslednjem 3 dneylecheniya. Samo narašča nadmorska višina segmenta ST (> 0,1 mV), ki poteka vsaj 60 s, štela znak ishemiimiokarda. Miokardni infarkt bil diagnosticiran značilnost, ki temelji na prisotnosti bolečine v prsih, ki niso bile mogoče uporabljati kupirovats nitroglicerin v kombinaciji z novo segmentaST Prehod T koristnega videz zob Q [8] in novo podvojitev začetne vsebnosti v urovneykreatinfosfokinazy MB izoencimov več kot 10%. V prvih dneh zdravljenja techenie3 zabeleženih angina, ishemija epizodybessimptomnoy in skupno trajanje ishemije pri techeniednya. Vsi vnosi Holter takoj ogledov terapevtamiklinicheskogo center, ki ni bil znan, kaj zdravljenje naznacheno.Zatem zapisi so bili poslani na kontaktno točko, kjer so bili dani končno oceno prosmatrivalii tri brskalnik tudi informirovannyhotnositelno terapijo.
Od 4. do 7. dan števila registrirano dokumentirovannyhpristupov angine, prišlo po postoyannogomonitorirovaniya upokojitev. Od 2. tedna števila napadov registrirovaliezhenedelno pred iztekom 1 mesec. Fiksni kot smrti sluchaiinfarkta infarkt in postopki revaskularizacije.
Vsi bolniki opravili koronarno angiografijo [9, 10] .Krovotecheniya klinično spremljati in seriynyhopredeleny hemoglobina in hematokrita. Schitalisintrakranialnye huda krvavitev ali krvavitve vodi do zmanjšanja hematokrita do 10% ali več.

statistična analiza

Na podlagi podatkov, pridobljenih v naši prejšnji issledovatelskoygruppoy pričakujemo kumulativno raven, ki je enaka tremepizodam ishemija na dan, trajanje ishemije je 30 Mingwei dan za začetno obdobje in da oba parametra snizyatsyana 15% pri uporabi aspirina. Za zafiksirovatsnizhenie podatkovne vrednosti za 50% pri uporabi heparina neobhodimobylo vključi v vsaki skupini vsaj 35 bolnikov. Analizpo končna točka je bila izvedena neodvisna Biostatistical tsentromposle kako je registracija zaključena.
Analizirali smo dogodke na podlagi "namen zdraviti".Byl izvedli tudi sekundarni analizo rezultatov, zaregistrirovannyhposle prekinitev zdravljenja bolnik je predmet raziskav (analize učinkovitosti).
Uporabili smo analizo variance rezultatov ponavljajoče izmereniys ločenih gradbenih načrtih opredeliti razlike mezhdudnyami raziskave. Za primerjavo, dobljene v techenie1 dneva rezultate, smo uporabili univariatne analize, preden vgomogennosti nihanja z uporabo preskusa Levine [11]. Mnozhestvennyesravneniya obeh skupinah smo izvedli z uporabo testa Tukey. Delež bolnikov, ki so imeli ponovitev angine, v primerjavi Fisher in poskusno posredstvomstrogogo c². Rezultati so predstavljeni kot povprečne vrednosti. ko p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

Rezultati

miokardna ishemija

    Po naključnih smo 37 bolnikov (skupina 1) pridobljeno infuziigeparina, 35 bolnikov (skupina 2) in 36 s heparinom subkutano (skupina 3) - aspirin. V začetnem obdobju (dan 1) byligomogenny skupine po številu udarcev, asimptomatsko epizodovishemii in celotno trajanje ishemije (Tabela 3).

Tabela 3. Ishemična epizodm in skupno prodolzhitelnostishemiimiokard med spremljanjem

Pomembnost razlik v primerjavi z začetno obdobje: * p< 0,01, +p < 0,005.
NS- razlike so statistično značilne.

   Aspirin ni pomembno vplivala na stopnjo pristupovstenokardii skupno število in trajanje ishemičnih epizod ishemije (-28, -8 in 6%, vse razlike niso statistično značilne, cm. Tabela. 3). Nasprotno pa proti intravenski in subkutani uporabi geparinaotmechalos znatno zmanjšanje števila napadov angine (sootvetstvennona 91 in 86%), asimptomatične ishemijo (56i 46%) in obscheyprodolzhitelnosti ishemije (za 66 in 61%) v primerjavi z startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 za oba načina, cm. Tabela. 3).

Angina in druge dogodke v periodposleduyuschego opazovanja

  Potem ko smo ustavili stalno Holter spremljanje, 24 (65%) bolnikov še naprej prejemala infuzijo heparina, 27 (77%) - heparin subkutano in 28 (78%) - aspirin za nadaljnje 4 dni. načelo Analizpo "namen zdraviti"Omejevanje vliyanieetih 4 dni pokazala znatne prednosti heparin zdravljenje (vnutrivennoei subkutanem dajanju) pred jemanjem aspirina: napadi stenokardiiimeli poteka v 22 (61%) od 36 bolnikov, zdravljenih z aspirinom, protiv6 (16%) in 5 (14%), in sicer v 1 st in 2. skupine (c² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно c²= 1691, p = 0,193 in c²= 0.169, p = 0.681).
V naslednjih treh tednih, vsi bolniki v skupini 1 in 12 35patsientov 2. skupine prekiniti zdravljenje, medtem ko drugie23 tej skupini bolnikov je prejela 12,5 ie. na dan. Retsidivystenokardii opazili pogosteje pri bolnikih prekrativshihpodkozhnoe heparin (6 12, 50%) kot tisti, ki prodolzhalpoluchat zdravljenje (3 23, 13% - c²= 3870, str < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c= 0,049- p = 0,825). Angina pogosto ponovila pri bolnikih poluchavshihaspirin (14 25, 56%) kot pri tistih, ki še naprej prejemala geparinpodkozhno (3 23, 13% - c= 7877, str < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Tab. 4).

Tabela 4. Klinični dogodkov zaregistrirovannyev v roku 1 meseca po naključnega

neželeni učinki

   Majhna krvavitve (epistaksa ali manjše podplutbe) smo pri dveh bolnikih, zdravljenih z aspirinom opazili, in 2 bolnika smo izvedli z intravenozno infuzijo heparina.

razprava

    Rezultati kažejo, da je podkožna vvedeniegeparina učinkovito nadzira ishemije miokarda.Lechenie heparin z intravenozno infuzijo ali podkozhnogovvedeniya zmanjšuje število napadov angine in bessimptomnyhepizodov ishemije ter skupno trajanje techeniednya ishemije pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ognjevarnega. Effektivnostoboih metode zdravljenja heparina potrjuje veliko dejstev, tudi če je število randomiziranih bolnikov omejena. Blagopriyatnyyeffekt heparin hitro pojavi kot število in trajanje ishemije pristupovstenokardii času, kar znatno dan umenshalisposle prvih 24 urah. Ker so vsi bolniki v času začetka periodapoluchali aspirin, ne moremo izključiti podajo vliyaniyaaspirina učinkovitosti zdravljenja heparina. Vendar pa je malo verjetno, da ta dejavnik vpliva na rezultate, saj effektivnostgeparina med študijo postopoma povečuje, medtem ko vremyakak aspirin ostala neučinkovita. Glede na analizo, načelo provedennogopo "namen zdraviti"Je Koristi lecheniyageparinom v 3 dneh spremljanja ohranila do konca 1-ynedeli opazovanja.
Razlike v pogostosti angine ponovitve med bolniki, ki so prekinili zdravljenje, in tisti, ki še naprej ne bi bil statisticheskiznachimymi. Vendar naše ugotovitve so skladne z takovymiP.Theroux et al. [12], ki so opazili vrnitev klinicheskoysimptomatiki heparin po prenehanju zdravljenja. Pomembno je poudariti, da so rezultati naše raziskave kažejo, chtoprodolzhitelnoe zdravljenje heparin vsaj 4ned so lahko koristni pri bolnikih z nestabilno angino pektoris: v tem času subkutano heparin predotvraschalretsidiv angina, medtem ko aspirin - ne.
Aspirin, proizvedeno v začetnem obdobju bi sposobstvovatproyavleniyu blagodejne učinke heparina, ampak naša rezultatysvidetelstvuyut da aspirin sama po sebi ne vpliva na ishemiyumiokarda v nestabilno angino pektoris.
Neučinkovitost aspirin za nadzor miokardne ishemije, v nasprotju z preprečevanju vaskularnih motenj, mozhetimet dvojni vzrok: izguba učinka na trombocite trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, kot tudi dejstvo, da tromboksana₂ proizvaja predvsem monociti nahajajo neposredno stenkahsosudov [13], ki aspirina ne more priti v aktivni formeiz hitro hidrolizo z esteraze [14]. Pričakujemo lahko, da aspirinbudet zavirajo agregacijo trombocitov, ki je ena izmed: dejavniki odgovoren tako miokardni infarkt angino oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Vendar infuzijo heparina pozvolyayutpredotvraschat miokardnega infarkta med akutno fazo nestabilnoystenokardii mnogo učinkovitejše od aspirina [2]. Podobno zheobrazom kombinacija aspirina z antikoagulanti predstavlyaetsyabolee učinkovitejše od aspirina sam v pogledu umensheniyaobschey pogostnosti epizod ishemije pri bolnikih z nestabilno angino pektoris [17].
Rezultati teh raziskav in podatkov v smislu predloženega študija podtverzhdayutvazhnuyu vlogo pri povečevanju tvorbo trombina nastopi ishemiimiokarda pri bolnikih z nestabilno stenokaridiey [1.13].
Subkutano dajanje heparina pri izbranih dozah je hitro varno obdelavo, ki omogoča prav tako učinkovita kot heparina infuzijo, spremlja ishemija pri bolnikih z nestabilnoystenokardiey neodzivni na konvencionalno protivostenokardicheskomulecheniyu.

Reference:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, et al. Učinek heparina, aspirina ali alterlase pri zmanjševanju myocardialischaemia ognjevzdržnih nestabilna angina pektoris. Lancet 1990; 335: 615-8.
2. Theroux P Waters D Qiu S McCans J de Guise P JuneauM. Aspirin primerjavi heparin za preprečevanje miokardnega infarkta duringthe akutne faze nestabilne angine. Naklada 1993: 88: 2045-8.
3. Hull RD, Roškod GE, Hirsh J, et al. Neprekinjeno intravensko heparin v primerjavi z intermittentsubcutaneous heparinom v začetnem zdravljenju proksimalnega veinthrombosis. N Engi J. Med 1986-315: 1109-1114.
4. Pini M, Pattachini C Quintavalla R, et al. Subsutaneousvs vtravenous heparin v treatmentof globoke venske tromboze-randomiziranem kliničnem preskušanju. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG ROVELLI F, Gensini GF, Pirelli S CarnovaliM, Fortini A. Effectiviness od heharin majhnih odmerkov v preventionof miokardnega infarkta. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG Abbate R, Prisco D, et al.Decrease pri frekvenci anginal epizod s kontrolno ofthrombingeneration heparina nizke doze: kontroliranem navzkrižno nad randomizedstudy. Am Heart J 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG Gensini GF, Carnovali M, et al. Associationbetween čas pri zvišanih koncentracijah fibrinopeptide A v plazmi andepisodes spontanega angine: nadzorovanem bodoči study.Am Heart J 1987: 113: 672-8.
8. Rose GA, Blackburn H. srca in metode raziskave. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. Selektivna koronarnih arteriography.1. Perkutani transfemoral tehniko. Radiologija 1967, 89: 815-24.
10. Gensini GG. Koronarnih arteriography. Mount Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. Grobi test za egualiry variance. V: OlkinI, ed. Prispevek k verjetnosti in statistike. Palo Alto, California: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Theroux P Waters D Qiu S McCans J de Guise P JuneauM. Aspirin primerjavi heparin za preprečevanje miokardnega infarkta duringthe akutne faze nestabilne angine. Naklada 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG Gensini GF, Poggesi L, et al. tromboksan A roleof extraplatelet ^ v ustable angine investigatedthrough inhibitorja dvojni antithrornboxane. Pomen activatedmonocytes. Koronarnih arterij Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel PA. Analgetik, antipiretik in protivnetno agents.In: Goodman A, Gilman A, Rail TW, niec AS, Taylor P, eds. Thepharmacological osnova zdravljenja. New York: Pergamon Press, 1990: 638-81.
15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Zaščitna effectsof aspirin proti akutnim miokardnim infarktom in smrti menwith nestabilna angina pektoris. N Engi J. Med 1983: 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent M, Singer F, et al. Aspirin sulfmphyrazone ali tako nestabilno angino pektoris. N Engi JMed 1985: 313: 1369-75.
17. Cohen M Adams računalnik, Parry G, s sod. Kombinacija antithrombotictherapy v nestabilno angino pektoris počitka in ne-Q-vala infarkta pri nonprioraspirin uporabnikov. Naklada 1994: 89: 81-8.