Farmakologija trenutna vrednost cefalosporini iv generacije

Vtoroyvazhny mehanizem odpornost naprava snizhenieeffektivnosti generacije III cefalosporinov, povezane sgiperproduktsiey nekaterih enterobakterije hromosomnyhbeta-laktamaz iz razreda C. pojav, povezan smutatsiyami prekomernim v regulatorne regije genoma, ki so posledica kderepressii sintezo encima. Posebno odpornosti pomen etogomehanizma saj sdostatochno visoko frekvenco tvorjen v protsesselecheniya cefalosporinov generacije pacientov III styazhelymi bolnišnično pljučnico ali sepso, ki jo povzročaEnterobacterspp. inSerratiamarcescens (Izbor za mutanta nadproduktivnega foneeliminatsii občutljivih mikroorganizmov). Sevi frekvenca nastoyascheevremyaEnterobacter spp. - giperprodutsentovhromosomnyh beta-laktamaze in odporen generacije ktsefalosporinam III v večini ambulante Evropykolebletsya od 30 do 60%.
Povečana frekvenca produktsiigramotritsatelnymi različne bakterije beta-laktamaze ikak posledica zmanjšanja kliničnih effektivnostitsefalosporinov generacij II in III smo stimulirali poisknovyh cefalosporinskih antibiotikov, ki pozvoliliby reševanje problema bolnišnične patogenov multirezistentnostigramotritsatelnyh infektsiy.Etot iskanje privedla do pojava sredi 90. letih godovnovyh cefalosporinskih antibiotikov, ki byliotneseny s pripravami IV generacije, od katerih so katalizatorji, ki se trenutno uporablja v klinični praksi efepim.
Značilnost kemična struktura molekulytsefalosporinov IV nalichieodnovremenno generiranje negativne in pozitivne antibiotika jedru zaryadov.Tsefemovoe nosi negativno dušika zaryad.Chetvertichny tsiklopentopiridinovoy filter nesetpolozhitelny stroške in daje bipolyarnuyustrukturu molekulo, ki zagotavlja hiter proniknovenieantibiotikov gramotritsatelnyhbaktery skozi zunanjo membrano in spojino na penicilin vezavne beljakovine, kar zmanjšuje verjetnost hidrolize Betalaktamaze so lokalizirani v periplazmatski prostoru. Krometogo pozitivni naboj deluje kot vod molekulydlya ugotovitvi ugodnega položaja Porin kanalebakterialnoy kletki.Aminotiazolin-metoksi-imino-skupino, vezano na 7-mpolozhenii cefem jedra ima več vyrazhennoedeystvie o gramnegative kalčkov in pridaetustoychivost do betalaktamaze.
Te lastnosti cefepima (bystroeproniknovenie skozi zunanjo membrano bakterije nizkoesrodstvo beta-laktamaze in učinkovita proteinov za vezavo spenitsillinsvyazyvayuschimi) zagotovi ihaktivnost zoper Gram-negativne bakterije, tomchisle sevov, odpornih na cefalosporine IIIpokoleniya.
Krometogo, cefepima ima širok naredil sbalansirovannymantimikrobnym spekter, ki združuje aktivnosttsefalosporinov generaciji I-II otnosheniigrampolozhitelnyh bakterije z visoko aktivnostjo votnoshenii Gram IIIpokoleniya cefalosporine.
cefepima aktivnost proti gramotritsatelnyhbaktery ni slabša ali presega tisto naiboleeaktivnyh III Proizvodnja cefalosporine (cefotaksim itseftriaksona) in je primerljiva z aktivnostjo fluorokinolonov ikarbapenemov. Cefepima, ceftazidim kot itsefoperazon, deluje protiP.aeruginosa.
Cefepima več, III generacija chemtsefalosporiny odporna na gidrolizubeta laktamaza proizvaja gramotritsatelnymibakteriyami, vključno s podaljšano spektra. Vazhnoesvoystvo cefepima, da je chastosohranyaet aktivnost tudi proti sevom, odpornih na cefalosporine generacije III. Tsefepimpreodolevaet mehanizem rezistence na generacijo tsefalosporinamIII povezano s prekomernim izločanjem hromosomnyhbeta-laktamaze. Obstajajo poročila, da je zamenjava oblik vbolnichnyh cefalosporine III generacije natsefepim omogoča kratek čas za zmanjšanje chastotushtammoventerobakterije - giperprodutsentovhromosomnyh Betalaktamaze (Enterobacter spp., Serratia spp.) Odpornost na generacijo tsefalosporinamIII, brez povečanja urovnyarezistentnosti do cefepima.
Aktivnost cefalosporinu IVpokoleniya proti stafilokoki primerljivo saktivnostyu cefalosporini I generacij II in III iprevoskhodit generacije cefalosporinov. Tsefepimvysokoaktiven proti pnevmokoki, vključno chisleshtammov z zmanjšano občutljivostjo kpenitsillinu.
Najpomembnejša razlika je v cefepima generacije tsefalosporinovIII, da sohranyaetaktivnost zdravilo za številne seve gramotritsatelnyhbaktery, odpornih na zdravila generacije III. Vchastnosti, je pomembno, daEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,proizvodnjo kromosomske beta-laktamaz razreda C, ki inaktivira III Proizvodnja cefalosporini, pri etomtsefepim ohranja polno klinično effektivnost.Krome adicijske, in vitro raziskave so pokazale chtotsefepim manj kot IIIpokoleniya cefalosporinov, ki so dovzetne za hidrolizo plazmid ESBL, ki ga proizvaja Klebsiella spp. in E.coli. Imeyutsyaklinicheskie podatki o učinkovitosti cefepima priinfektsiyah jih shtammamienterobaktery proizvodnjo ESBL povzročil, vendar pa je za podrobnosti o tem, kam je potrebno zdravilo dalneyshieissledovaniya okužbe Prieto.
V nadzorovanem klinicheskihissledovaniyah visokim izkoristkom zdravljenje tsefepimapri različnih okužb v bolnišnici, vključno chislenaibolee težko - pljučnice pri bolnikih, mehanskega prezračevanja, peritonitis, sepsa, febrilnoyneytropenii. V primerjalnih študijah bylopokazano tem cefepima ni slabša v primerjavi klinični učinkovitosti ibakteriologicheskoy drog (imipenemom in ceftazidim) pri zdravljenju pljučnice, peritonitis in okužb v oddelki intensivnoyterapii.
Vtoroevazhnoe vrednost cefepima bolnišnica predstavlja uporaba te droge v shemah rotatsii.Izvestno da razširjena uporaba opredelennyhantibiotikov (zlasti generacija cefalosporinov III), vodi do hitrega izbiri bolnišnice ustoychivyhshtammov enterobakterij, skupaj z učinkovitostjo zmanjšanje ihklinicheskoy. Izkazalo se je, da periodicheskayarotatsiya antibiotikov, tj začasna zamenjava gruppypreparatov drug drugemu, upočasnjuje nastanek irasprostranenie stabilnosti. Še posebej, zamenatsefalosporinov III generacija cefepima je eden: možnih načinov za omejitev odpornost vstatsionare, predvsem v intenzivnih enotah terapije iintensivnoy.
Kaj zdaj vremyapredstavlyayutsya možnosti tsefalosporinaIV generacije cefepima na kliniki?
Predvsem cefepima pokazandlya empirična terapija (če neustanovlennomvozbuditele) resnih bolnišnične okužbe uchityvayashiroky antimikrobno spektra in nizke urovenrezistentnosti negativnih bakterij. Z takiminfektsiyam vključujejo hudo pljučnico, v tomchisle pri bolnikih, ki so mehansko prezračevanje, sepsa, okužbe znotraj trebušne in ginekoloških (mora biti v kombinaciji z metronidazolom) votdelenii intenzivne okužb enot nega, okužbe onkologicheskihbolnyh, okužba pri vročinskih bolnikov sagranulotsitozom.
Druga pomembna generacija področje primeneniyatsefalosporinov IV - da se v primeru visoke ravni objekt vlechebnom rezistentnostigramotritsatelnyh bakterij na cefalosporine IIIpokoleniya predvsem Enterobacter spp., Serratia marcescens, in takzhedrugih Enterobasteriaceae. Vetom primeru primerna zamenjava v bolnišnici generacije III formulyarahtsefalosporinov uporablja v kachestvesredstv 1. vrstici empiričnega zdravljenja generacije tsefalosporinyIV, vsaj v intensivnoyterapii oddelkov in intenzivno nego. To je še toliko bolj upravičena chtostoimost dnevni odmerek od IV cefalosporinov generacije, nimamo državo primerljivo z nastajanjem stroškov bolshinstvapreparatov III. Poleg tega rezultati cefepima naosnovanii nadzorovanih študijah dazhepri hude okužbe, lahko damo v rezhimemonoterapii (brez aminoglikozidi) za isklyucheniembolnyh z nevtropenijo (+ amikacin) ali smeshannyhaerobno okužbe anaerobnih (+ metronidazol).
Tako bolezen, cefalosporini IV generacije yavlyayutsyavysokoeffektivnymi in obetavne droge dlyalecheniya bolnišničnih okužb in predstavlyaetsyaratsionalnym širše sprejetje in ispolzovanieetih agentov v klinični praksi.
Cefalosporinskih antibiotikov se uporabljajo vklinicheskoy praksa že od zgodnjih 60-ih, in preko godysintezirovano več kot 50 zdravil, v tem gruppy.Tsefalosporiny predvsem zdravila III generacije, katalizatorji trenutno zasedajo tudi vodilni položaj na okužb lecheniigospitalnyh različnih lokalizacije. Shirokiyspektr antibakterijsko delovanje, značilnosti horoshiefarmakokineticheskie, nizko toksičnost, dobra združljivost z drugimi cefalosporini storiti antibakterialnymisredstvami pomeni izbiro primnogih okužb.
Hkrati ogranicheniemprimeneniya III cefalosporinov generacije je shirokoerasprostranenie odporen nanje zaradi proizvodnje shtammovmikroorganizmov bakteriyamibeta-laktamaze. Še posebej je ta problem postal akutni Vposlednee let, zaradi pogoste uporabe cefalosporinov, včasih nepotrebne in nekontroliranih.
Gram-negativne mikroorganizme, zgoraj vsegoenterobakterii (enterobakterije) So vodilni povzročitelji v različnih nastoyascheevremya okužb vstatsionare. Glavni mehanizem ustoychivostienterobaktery za cefalosporine, povezanih z produktsieybeta-laktamaze, kot del njihovega kromosomov imajo geni, ki kodirajo beta-laktamaze razreda A ali C Srediizvestnyh betalaktamaze sledi več skupin (glej. Tabelo).
Najpomembnejši so prakticheskomaspekte plazmid beta-laktamaze rasshirennogospektra in kromosomski beta-laktamaze razreda C. sproduktsiey veliko enterobakteriyetih sevov bolnišničnih beta-laktamaze povezanim zmanjšanjem klinicheskoyeffektivnosti cefalosporini generacije III, nablyudaemoev zadnjih letih.
Za nekatere mikroorganizme, zlasti Klebsiellaspp., E.coli, označen s proizvodnjo beta laktamazrasshirennogo spektra (ESBL), ki generacijo inaktiviruyuttsefalosporiny III. Pogostost proizvodnje ESBL uKlebsiella spp. v intenzivni terapiirazlichnyh lahko Moskva bolnišnica doseže 50% in več, ki zahteva revizijo obstoječih pristopov k startovoyempiricheskoy terapijo. Dodatne težave lecheniyaetih okužb zaradi dejstva, da rutinski antibiotik dovzetnost laboratornyemetody ocena pogosto neopazna, laboratoriyamozhet ta mehanizem odpornosti in daje zdravniku napačen rezultat. Problemaoslozhnyaetsya ki pogosto aminoglikozidov in ftorhinolonytakzhe klinično učinkovit proti shtammoventerobaktery proizvodnjo ESBL. V tem svyaziaktualnoy naloge je proučiti alternativnyhrezhimov zdravljenja z antibiotiki, zlasti an-inhibitor zaščiten beta-laktami, četrte generacije karbapenemov itsefalosporinov.
Karakterizacija betalaktamaze Enterobacteriacae

encimi

Plazmidnyebeta-laktamazes širokim spektrom

Plazmida beta-laktamaze rasshirennogospektra

generacija Hidroliza tsefalosporinovI-III delno -inhibitorji cefalosporini IV generation- chuvstvitelnyk

C

Vtoroyvazhny mehanizem odpornost naprava snizhenieeffektivnosti generacije III cefalosporinov, povezane sgiperproduktsiey nekaterih enterobakterije hromosomnyhbeta-laktamaz iz razreda C. pojav, povezan smutatsiyami prekomernim v regulatorne regije genoma, ki so posledica kderepressii sintezo encima. Posebno odpornosti pomen etogomehanizma saj sdostatochno visoko frekvenco tvorjen v protsesselecheniya cefalosporinov generacije pacientov III styazhelymi bolnišnično pljučnico ali sepso, ki jo povzročaEnterobacterspp. inSerratiamarcescens (Izbor za mutanta nadproduktivnega foneeliminatsii občutljivih mikroorganizmov). Sevi frekvenca nastoyascheevremyaEnterobacter spp. - giperprodutsentovhromosomnyh beta-laktamaze in odporen generacije ktsefalosporinam III v večini ambulante Evropykolebletsya od 30 do 60%.
Povečana frekvenca produktsiigramotritsatelnymi različne bakterije beta-laktamaze ikak posledica zmanjšanja kliničnih effektivnostitsefalosporinov generacij II in III smo stimulirali poisknovyh cefalosporinskih antibiotikov, ki pozvoliliby reševanje problema bolnišnične patogenov multirezistentnostigramotritsatelnyh infektsiy.Etot iskanje privedla do pojava sredi 90. letih godovnovyh cefalosporinskih antibiotikov, ki byliotneseny s pripravami IV generacije, od katerih so katalizatorji, ki se trenutno uporablja v klinični praksi efepim.
Značilnost kemična struktura molekulytsefalosporinov IV nalichieodnovremenno generiranje negativne in pozitivne antibiotika jedru zaryadov.Tsefemovoe nosi negativno dušika zaryad.Chetvertichny tsiklopentopiridinovoy filter nesetpolozhitelny stroške in daje bipolyarnuyustrukturu molekulo, ki zagotavlja hiter proniknovenieantibiotikov gramotritsatelnyhbaktery skozi zunanjo membrano in spojino na penicilin vezavne beljakovine, kar zmanjšuje verjetnost hidrolize Betalaktamaze so lokalizirani v periplazmatski prostoru. Krometogo pozitivni naboj deluje kot vod molekulydlya ugotovitvi ugodnega položaja Porin kanalebakterialnoy kletki.Aminotiazolin-metoksi-imino-skupino, vezano na 7-mpolozhenii cefem jedra ima več vyrazhennoedeystvie o gramnegative kalčkov in pridaetustoychivost do betalaktamaze.
Te lastnosti cefepima (bystroeproniknovenie skozi zunanjo membrano bakterije nizkoesrodstvo beta-laktamaze in učinkovita proteinov za vezavo spenitsillinsvyazyvayuschimi) zagotovi ihaktivnost zoper Gram-negativne bakterije, tomchisle sevov, odpornih na cefalosporine IIIpokoleniya.
Krometogo, cefepima ima širok naredil sbalansirovannymantimikrobnym spekter, ki združuje aktivnosttsefalosporinov generaciji I-II otnosheniigrampolozhitelnyh bakterije z visoko aktivnostjo votnoshenii Gram IIIpokoleniya cefalosporine.
cefepima aktivnost proti gramotritsatelnyhbaktery ni slabša ali presega tisto naiboleeaktivnyh III Proizvodnja cefalosporine (cefotaksim itseftriaksona) in je primerljiva z aktivnostjo fluorokinolonov ikarbapenemov. Cefepima, ceftazidim kot itsefoperazon, deluje protiP.aeruginosa.
Cefepima več, III generacija chemtsefalosporiny odporna na gidrolizubeta laktamaza proizvaja gramotritsatelnymibakteriyami, vključno s podaljšano spektra. Vazhnoesvoystvo cefepima, da je chastosohranyaet aktivnost tudi proti sevom, odpornih na cefalosporine generacije III. Tsefepimpreodolevaet mehanizem rezistence na generacijo tsefalosporinamIII povezano s prekomernim izločanjem hromosomnyhbeta-laktamaze. Obstajajo poročila, da je zamenjava oblik vbolnichnyh cefalosporine III generacije natsefepim omogoča kratek čas za zmanjšanje chastotushtammoventerobakterije - giperprodutsentovhromosomnyh Betalaktamaze (Enterobacter spp., Serratia spp.) Odpornost na generacijo tsefalosporinamIII, brez povečanja urovnyarezistentnosti do cefepima.
Aktivnost cefalosporinu IVpokoleniya proti stafilokoki primerljivo saktivnostyu cefalosporini I generacij II in III iprevoskhodit generacije cefalosporinov. Tsefepimvysokoaktiven proti pnevmokoki, vključno chisleshtammov z zmanjšano občutljivostjo kpenitsillinu.
Najpomembnejša razlika je v cefepima generacije tsefalosporinovIII, da sohranyaetaktivnost zdravilo za številne seve gramotritsatelnyhbaktery, odpornih na zdravila generacije III. Vchastnosti, je pomembno, daEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,proizvodnjo kromosomske beta-laktamaz razreda C, ki inaktivira III Proizvodnja cefalosporini, pri etomtsefepim ohranja polno klinično effektivnost.Krome adicijske, in vitro raziskave so pokazale chtotsefepim manj kot IIIpokoleniya cefalosporinov, ki so dovzetne za hidrolizo plazmid ESBL, ki ga proizvaja Klebsiella spp. in E.coli. Imeyutsyaklinicheskie podatki o učinkovitosti cefepima priinfektsiyah jih shtammamienterobaktery proizvodnjo ESBL povzročil, vendar pa je za podrobnosti o tem, kam je potrebno zdravilo dalneyshieissledovaniya okužbe Prieto.
V nadzorovanem klinicheskihissledovaniyah visokim izkoristkom zdravljenje tsefepimapri različnih okužb v bolnišnici, vključno chislenaibolee težko - pljučnice pri bolnikih, mehanskega prezračevanja, peritonitis, sepsa, febrilnoyneytropenii. V primerjalnih študijah bylopokazano tem cefepima ni slabša v primerjavi klinični učinkovitosti ibakteriologicheskoy drog (imipenemom in ceftazidim) pri zdravljenju pljučnice, peritonitis in okužb v oddelki intensivnoyterapii.
Vtoroevazhnoe vrednost cefepima bolnišnica predstavlja uporaba te droge v shemah rotatsii.Izvestno da razširjena uporaba opredelennyhantibiotikov (zlasti generacija cefalosporinov III), vodi do hitrega izbiri bolnišnice ustoychivyhshtammov enterobakterij, skupaj z učinkovitostjo zmanjšanje ihklinicheskoy. Izkazalo se je, da periodicheskayarotatsiya antibiotikov, tj začasna zamenjava gruppypreparatov drug drugemu, upočasnjuje nastanek irasprostranenie stabilnosti. Še posebej, zamenatsefalosporinov III generacija cefepima je eden: možnih načinov za omejitev odpornost vstatsionare, predvsem v intenzivnih enotah terapije iintensivnoy.
Kaj zdaj vremyapredstavlyayutsya možnosti tsefalosporinaIV generacije cefepima na kliniki?
Predvsem cefepima pokazandlya empirična terapija (če neustanovlennomvozbuditele) resnih bolnišnične okužbe uchityvayashiroky antimikrobno spektra in nizke urovenrezistentnosti negativnih bakterij. Z takiminfektsiyam vključujejo hudo pljučnico, v tomchisle pri bolnikih, ki so mehansko prezračevanje, sepsa, okužbe znotraj trebušne in ginekoloških (mora biti v kombinaciji z metronidazolom) votdelenii intenzivne okužb enot nega, okužbe onkologicheskihbolnyh, okužba pri vročinskih bolnikov sagranulotsitozom.
Druga pomembna generacija področje primeneniyatsefalosporinov IV - da se v primeru visoke ravni objekt vlechebnom rezistentnostigramotritsatelnyh bakterij na cefalosporine IIIpokoleniya predvsem Enterobacter spp., Serratia marcescens, in takzhedrugih Enterobasteriaceae. Vetom primeru primerna zamenjava v bolnišnici generacije III formulyarahtsefalosporinov uporablja v kachestvesredstv 1. vrstici empiričnega zdravljenja generacije tsefalosporinyIV, vsaj v intensivnoyterapii oddelkov in intenzivno nego. To je še toliko bolj upravičena chtostoimost dnevni odmerek od IV cefalosporinov generacije, nimamo državo primerljivo z nastajanjem stroškov bolshinstvapreparatov III. Poleg tega rezultati cefepima naosnovanii nadzorovanih študijah dazhepri hude okužbe, lahko damo v rezhimemonoterapii (brez aminoglikozidi) za isklyucheniembolnyh z nevtropenijo (+ amikacin) ali smeshannyhaerobno okužbe anaerobnih (+ metronidazol).
Tako bolezen, cefalosporini IV generacije yavlyayutsyavysokoeffektivnymi in obetavne droge dlyalecheniya bolnišničnih okužb in predstavlyaetsyaratsionalnym širše sprejetje in ispolzovanieetih agentov v klinični praksi.