Terapija novi vidiki patogenezo srčnega popuščanja: vloga nekrozaopuholi faktor

povzetekPomembno mesto v sodobni teoriji odpovedi nevroendokrini razvitiyaserdechnoy odstranjeni faktorja tumorske nekroze (TNF) .Povyshenie njena višina zabeležena pri vseh bolnikih z serdechnoynedostatochnostyu in korelira z resnostjo bolezni. Snizhenieurovnya TNF v poskusu bistveno uluchshaetklinicheskuyu sliko bolezni, ki je teoretično razvoj osnovoydlya nove smeri pri zdravljenju srčnega popuščanja.

Novi vidiki v patogenezo srčnega popuščanja: Vloga oftumor nekrotizirajočega faktorja
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.Povzetek
Pomembno mesto v trenutnem neuroendocrinetheory razvoja srčnega popuščanja je dodeljena tumorja necrosisfactor (TNF). Povišane vrednosti TNFso poročali pri vseh bolnikih s srčnim popuščanjem in correlatedto resnosti bolezni. Zmanjšanje nivoja TNFznatno izboljšala klinični potek bolezni pri poskusih, ki iz teoretične podlage za pripravo novega trendin terapijo za zdravljenje srčnega popuščanja.

Srčno popuščanje (CH) - rezultat številnih srčno-žilnih bolezni, kot so vnetja in nevnetnega izvora, povzroči resne motnje zaposljive skrajšati življenja prebivalstva v razvitih državah [1-2]. Samo v Združenih državah Amerike srčno popuščanje več kot 5 milijonov, in imajo visoko 1,5mln (III-IV) funkcionalno razred srčnega popuščanja po klassifikatsiiNYHA. Razvoj in napredovanje srčnega popuščanja povezana z mehanizmi raznoobraznymipatofiziologicheskimi, med katerimi je v zadnjem godyosoboe pozornost je namenjena vlogi "vnetnih" citokinov, zlasti tumorski nekrozni faktor (TNF) -A [3-10].
Tabela 1. Vloga TNF-a v razvitiipatologii infarkta (z [10] v svojem spreminjanju)

TNF običajno igra vlogo v imunskem uredbe fundamentalnuyufiziologicheskuyu, v nekaterih sluchayahsposoben izvajajo patoloških učinkov, pri čemer del vrazvitii in napredovanje vnetja, mikrovaskularne hiperkoagulabilno, hemodinamski metaboličnega zapravlja (kaheksije) v različnih človeških bolezni, tako nalezljivo in neinfektivnega narave. [11] Glede na strukturo TNF- homotrimer. Biološko aktivni topna oblika-obrazuetsyaiz povezan membrana po cepilno ti TNF-encima, ki pretvori. TNFTo deluje njegovo biološko aktivnost po vezavi na spetsificheskimimembrannymi receptorje z molekulsko maso 55 kD (tipa I iliCD120a) in 75 kD (tipa II ali CD120b), ki se nanašajo na transmembrannymretseptoram tipa I in izraženega na številnih celicah, vklyuchayakardiomiotsity in žilnih endotelijskih celicah [12]. VzaimodeystvieFNO- receptorji vodi do aktivacije transkripcijskih faktorjev (NF-kB, AP-1), ki so regulatorji gen spektramediatorov širok. Ti vključujejo provnetne mediatorje takiekak interlevkin (IL) -1, IL-6, prostaglandini, aktivatsiitrombotsitov faktor, rastni faktorji (trombocitov izveden rastni faktor, rastni-b transformiruyuschiyfaktor) in hormoni (adrenalin) .V dodatek, TNF-sodeluje pri regulaciji apoptoze (nadzorovano smrt) celic, ki izražajo TNF receptor (P). Na splošno, TNF To kaže številne sistemnyei lokalne učinke, od katerih so mnoge lahko igrajo pomembno Rolv patologije srčni mišici (tabela. 1).

Tabela 2. stopnja neopterina pFNOa in PIL-2 pri bolnikih z različnimi funkcionalnimi razrede HF (NYHA)

Tabela 3. Povezava med kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 in PIL-2P in razvoj kaheksija CH

Eksperimentalni issledovaniyaObratimoe cardiodepressive ukrep proyavlyayuscheesyanarusheniem kontraktilnost miokarda, prodemonstrirovanoin in vivo, kadar ga dajemo TNF laboratorijske živali [13-15], in vitro modeli izolirovannogoserdtsa, papilarnega mišice in kardiomiociti v kulturi [16-18] .FNO-To lahko povzroči miokardno hipertrofijo [19] .u podgan, ki so bile za 2 tedna smo dajali nizke odmerke TNF (Primerljiva s stopnjo TNF-a v serumih bolnikov s srčnim popuščanjem) razvivayutsyaprogressiruyuschee slabljenje kontraktilnost miokarda in remodelirovanieserdechnoy mišico kaže v fibrilarnega degradacijo kolagena, kardiomiocitne hipertrofije, dilatacija in zmanjšanjem debeline levogozheludochka [20]. Zanimivo je, da če negativnega inotropnega effektbyl popolnoma reverzibilna, znaki miokardni preoblikovanje sohranyalisposle prekinitvijo infuzije TNF in če ne izloča vvedeniispetsificheskogo inhibitor TNF. Menijo, da je delovanje TNF remodeliranje se miokardamozhet povezanega z aktivacijo metaloproteinaz indutsiruyuschihrazrushenie fibrilarnega kolagena matriko [21] in induktsieyekspressii angiotenzin II receptorski tip I na srčnih fibroblastov [22].
Posebnega pomena so podatki, ki so patološke učinke TNF je lahko povezana s opazili njegova lokalna izražanje v miokarde.Etot pojav pri akutnih in kroničnih fazah eksperimentalnogovirusnogo miokarditis pri miših [23]. Pri preučevanju transgene mysheybylo bilo ugotovljeno, da je prekomerno izražen TNF-a miokardni hitro pripelje kletalnomu rezultate in spremlja množično interstitsialnoyinfiltratsiey in miokardnega edem spominja poraz serdtsapri sepso. Miši prekomerno TNF zmerno razvijanje miokarda patologije podoben chelovekai označen s DCM kardiomiocitne hipertrofije, ventrikularna dilatacija, intersticijska infiltracija, fibroza, apoptozo kardiomiocitih, zmanjšan iztisni delež, zmanjšanje v odgovor na b₁-adrenergicheskiestimuly, prekomerno krvni natriuretični faktor (ANF) v prekata tkiva in zmanjšanje preživetja živali [24-26] .Primechatelno da razvoj teh bolezenskih narusheniynablyudalos sredi serdechnoymyshtsy minimalno vnetne infiltracije. Zato, vnetna komponenta ni lokalna TNF prekomerno obyazatelnymusloviem-,vodi do disfunkcije in miokardnega preoblikovanja. Te dannyemogut bilo zelo pomembno za dešifriranje mehanizmovrazvitiya patogeneze in napredovanje HF v dilatativna kardiomiopatija (DCM) pri človeku, ki se pogosto ugotovi šele minimalnayavospalitelnaya infiltracije.

Klinična študija 1990 B.Levine et al. [27] nivoji povečan vpervyevyyavili TNF v serumu Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem in vyskazalipredpolozhenie o sodelovanju te citokinov v razvoju kardialnoykaheksii sindroma. Kasneje je bilo potrjeno drugi avtorji [28-32]. Po mnenju mnogih raziskovalcev, povečanje TNF syvorotochnogourovnyaUgotovilo z septične in virusnega miokarditisa [33], in kdaj, povezana tako z DCM in z ishemično srčno boleznijo in v večini primerov sovpada s funkcionalno skupino srčnega popuščanja [32, 34-42]. Zmanjšanje koncentracije TNF Med zdravljenjem assotsiiruetsyas kliničnega izboljšanja in enakomerno poveča svojo raven - sumensheniem trajanje življenja bolnikov [41]. Poleg tega v serumu pacientov s srčnim popuščanjem, povečanje topnega (p) TNF-Tip pi (55 Kd) in tipa II (75Kd) [32, 35-41], s soodnosni hipernatremije, fraktsiivybrosa in zmanjšanje srčnega indeksa, povečanim tlakom v desnem prekatu in koncentracija noradrenalina ANF [35]. Poleg tega kardiomiotsitybolnyh s sepso in CH (za razliko zdorovyhlyudey kardiomiocite) so sposobni izražanja TNF[43-49].
Še en dokaz vloge TNF v patogenezo HF bilo poluchenypri študija neopterina - geterotsiklicheskoystabilnoy majhno molekulo molekulsko maso proizvedenega v monocitov / makrofagov ter nekotoryhdrugih celic v sintezi biotransformacija guanozintrifosfata.Osnovnoy Induktor neopterina - interferon (IFN) g, temveč TNF bistveno izboljša stimuliranih IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Povečana tvorba neopterina nablyudaetsyapri številnih človeških bolezni, ki vključujejo imunski aktivatsieykletochnogo [50, 51], običajno povezana z urovnemFNO-a ali pFNO -P [52]. Po naših podatkih pri bolnikih DCM pomembno povezanost opazili med urovnemneopterina in IFN-g [53]. Naši rezultati [54] in podatki drugihavtorov [42, 54] kažejo večji bolnikih s srčnim popuščanjem koncentracija neopterinav krvnem serumu, korelira z razvojem funktsionalnymklassom CH in kaheksija (zavihek. 2 in 3). Poleg tega otmechenakorrelyatsiya med koncentracijo neopterina in pFNO--P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО- in neopterina v HF.
Patogenetski mehanizmi, s katerimi se osnoveFNO--indutsiruemoypatologii infarkta, so zelo različni. Lahko bytsvyazan s sinergistično aktivnost TNF in drugih citokinov (IL-1b, IL-6 in IFN-g) pri ekspressiitak imenuje inducibilni oblika sintaze dušikovega oksida (NOS₂) V kardiomiocite in endotelijskih celicah microvessels infarkta [46, 47, 55-62]. Dušikov oksid in strupena obrazuyuschiysyav izdelek v interakciji dušikovega oksida in superoksid aniona, peroksinitrit, imajo sposobnost, da znatno zmanjšajo sokratitelnuyusposobnost infarkt [62, 63]. TNF-odvisno izraz NOS₂v endotelijskih in gladkih mišičnih celic žilne stene, zmanjšano ekspresijo sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" oksidne oblike azotai ortosimpaticheskoy in aktivacijo renin-angiotenzin sistemi so bistvenega pomena pri pripravi drugega značilnega proyavleniyaSN - redukcijskim intoleranco vadbe. Zadnji svyazyvayuts slabitev vaskularno dilatacijo kot odgovor na fiziološke dražljaje, zmanjšano trdnostjo in vzdržljivost in povečuje skeletnoymuskulatury katabolizma [36, 64-67].
Kot temeljni mehanizem veduschegok trajno okvaro kontraktilnost miokarda doslej, velja kardiomiocitne apoptoze [68]. Ugotovljeno je, da indukcijo dušikovega oksida kot odgovor na TNF povezana s povečano apoptozo kardiomiocite ulaboratornyh živalih [69-73]. Znano je, da TNF-a To pošilja signal initsiiruyuschiykletochny apoptoze z vezavo na ustrezno TNF-P (55 kD in 75 kD) in izraz na kardiomiocite zazna retseptorovoboih vrst [48]. indukcija TNF-odvisno apoptozo kardiomiocite povezana z uvelicheniemkontsentratsii sfingizina in reproducira ko zazna TNF-ot tipa spetsificheskimantagonistom I [69]. Poleg tega lahko apoptozo kardiomiotsitovpri CH povezana s povečanjem koncentracije na tsitozolnogokaltsiya, tvorba prostih kisikovih radikalov privhodyaschihk miokardno ishemijo in hipoksijo [73]. CH kardiomiotsitovpri Indukcija apoptoze bila potrjena s preučevanjem infarkta pri bolnikih stradayuschihDKMP, ishemična kardiomiopatija [74-76] in pri bolnikih s srčnim popuščanjem, aritmični desnega prekata displazijo svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres zagotovijo podatke o tesnem odnosu med TNF in neopterina proti dušikovega oksida in apoptozo razvitiyakletochnogo. TNF poveča nastanek metabolnega predshestvennikaneopterina - tetrahidrobiopterin ki sodeluje vobrazovanii dušikov oksid [78, 79]. Po drugi strani pa neopterina stimuliruetekspressiyu NOS gen₂in dušikov oksid v vaskularnih gladkih mišičnih celicah, posredstvomaktivatsii transkripcijski faktor NF-kB [80], stimulira obrazovanieFNO- monocite [81] in vaskularnih gladkih mišic [82]. Poleg tega neopterina (kot TNF) je sposobnostyuindutsirovat apoptozo celic [83].
Vsi podatki, ki se nanašajo na sodelovanje TNFv razvoj in napredovanje srčnega popuščanja so veliko praktično vrednost, za razvoj novih pristopov k zdravljenju te patologije in utochneniyamehanizmov ukrepi že uporabljali farmakološki preparatov.V Trenutno obstaja veliko zdravil, da zavirajo TNF sintezo obladayuschihsposobnostyu-In vitro in in vivo. Zdravila, ki povečajo raven cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoksifilina in vesnarinone), ki preprečuje prepisovanje TNF,inhibiranje znotrajcelično kopičenje mRNA tega citokina [84,85]. Talidomid povečuje razgradnjo TNF mRNA, in glukokortikoidi zavirajo biosintezo TNF-a na translacijskih in transkriptsionnomurovnyah. Nekateri od njih (in vesnarinone pentoksifilin) ​​prohodyataprobatsiyu pri bolnikih s srčnim popuščanjem [86, 87]. Čeprav je v zadnjih issledovaniyahbylo se izkaže, da vesnarinone zmanjšuje preživetje CLO [88], podatki o pentoksifilina, bolj obnadezhivayuschie.Effektivnost pentoksifilin (400 mg / dan) smo proučevali v slepem nadzorovani študiji C6-mesyachnomdvoynom pri 28 bolnikih z bolniki SN.V, obdelamo z pentoksifilin, so ugotovili značilno sproščanje uvelicheniefraktsii (od 26,8% do 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Vendar pa je v posebnem interesu je, da izuchenieeffektivnosti novih bioloških zdravil, posebej TNF ingibiruyuschihaktivnost. Eden od njih, ki je molekula sostoyaschuyuiz dimerni ekstracelularni del TNF-75P (235 aminokislin) in humanega IgG1 odnogoFc fragmenta (232 aminokislin) je nazvanieEnbrel (Etanercept). Zdravilo je ustvaril "Immunex". Etotpreparat povezan z biološko aktivnega TNFin preprečuje njegovo interakcijo z membransko TNF-P. Enberlrazreshen kliničnega pomena v nekaterih zabolevaniyahcheloveka kot revmatoidnega artritisa pri odraslih in otrocih, [90] pred (I faza) .Po podatki placebom kontrolirana študija, ki je bila izvedena pri bolnikih s HF s povišano stopnjo TNF serumu (> 3 pg / ml) po enkratnem vnutrivennoyinfuzii drog označena znižanje simptom CNI znižuje koncentracijo TNF 85% [91]. V nadaljnji dvojno slepem kontroliranem issledovaniiizuchalas učinkovitosti 2 odmerka (5 in 12 mg / m²) Pri 47 bolnikih s srčnim popuščanjem III in IV funkcijskih razredov in frakcije prekata vybrosalevogo manj kot 35%. Ugotovilo je, da je bila uvedba Enbrel (2-krat na teden, subkutano), za 3 mesece, povezane z zmanjšanjem chetkoytendentsiey funkcijskih razredov HF in uluchsheniemkachestva življenja bolnikov. Pri tem odmerku 12 mg / m²Bilo je bolj učinkovit kot 5 mg / m²[92]. Trenutno je učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s srčnim popuščanjem II-Vfunktsionalnyh razrede, vključno v zvezi s preživetjem, je načrtovana za oceno 2 obsežne dolgoročne mnogotsentrovyhissledovaniyah v okviru faze II / III kliničnih preskušanj: RENAISSANCE (Randomizirana Etanercept North American strategija Študija Antagonistof citokinov, h = 900) in reševanje (Raziskovanje Enbrel: Cytokineantagonist v prekata disfanction).
Nobenega dvoma ni, da je nadaljnje issledovaniyapatogeneticheskogo vrednosti TNF v razvoj srčnega popuščanja so pervostepennoeznachenie za izboljšane metode zdravljenja te patologije.

Reference:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi izboljša prognozo pri bolnikih s kroničnim srčnim nedostatochnostyu.M., "vpogled"1997, 77 str.
2. Cohn J.N. Upravljanje kronično heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Imunski mechanismsof srčno bolezen. N Engl J. Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D.J., Young J. B. Osnovni mehanizmi incongestive srčno popuščanje. Priznavanju vloge proinflammatorycytokines. Prsni koš 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. s sod. Basicmechanisms v neuspeh herart: citokin hipoteza. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. Bolezni srca in aktivacije imunskega sistema. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess aktivira citokine in theheart. Cytokines in rastnih faktorjev. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MY, Belenkov YN, Fuchs J. imunopatologija kongestivno srčno popuščanje: roltsitokinov. Cardiology, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A.M., Combes A. Wagner D. et al.The vloga Of dejavnik tumorske nekroze inthe patofiziologijo srčnega popuščanja. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azzawi M., Hasleton str Tumorski nekrozni factoralpha in kardiovaskularni sistem: njegova vloga srčnega allograftanf srčno boleznijo. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumorske nekroze factor.In: Thompson A.W., er. Citokin priročnik, 3. izd. Nova York.Academic tisk, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Tumorski nekrozni factorligand in receptorske družine. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Dokaz obtoku tumorske nekrozne faktorske ater endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosisfactor-a inducira dvofaznega učinek na miokardni contractilityin zavestnih psih. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L. S., Hsi C. et al. Leftventricular sistoličnega dyastolic disfunkcija po infusionof faktorja tumorske nekroze-a v zavestnih psih. J Clin Invest 1992-1990: 389-98.
16. Goldhaber J.L. Kim K.H., Natterson P.D.et al. Učinki TNF- o [Ca2 +] in kontraktilnosti v Izoliran odrasli kunci ventrikularna myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M., Pieper S. s sod. Interlevkin-1 in dejavnik tumorske nekroze inhibira srčne miocita b-adrenergičnih odzivnost. Proc. Nat. akad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al.Cellular osnovno za negativne inotropnih učinkov tumorja necrosisfactor-a v srcu sesalca odraslih. J Clin Invest 1993- 922.303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Tumorski nekrozni faktor-a izzove hipertrofično growthresponse pri odraslih srčnih mišičnih celic. Naklada 1997- 95: 1247-1252.
20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F. J. ustrezne koncentracije et al.Pathophysiologically tumornega necrosisfactor-a pospeševanje progresivnega levega prekata disfunkcije andremodeling pri podganah. Naklada 1998- 97: 1382-1391.
21. Dollery C.M., McEwan J. D. Henney A.M. Matrixmetalloproteinase in kardiovaskularne bolezni. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Oklep retenzijski, Villareal F. J., Greenberg B.H. Tumorski nekrozni faktor alfa upregulates angiotensinII tipa I receptorje na srčne fibroblastih. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression citokina v kronični fazi virusnih myocarditisin miši. Naklada 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L. Richardson J. et al.Cardiac okvara transgenis miši z miokardnim exppressionof tumorje nekrotizirajočega faktorja-a. Naklada 1998- 97: 1375-1381.
25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Srčna specifične prekomerno izražanje faktorja tumorske nekroze acauses smrtna miokarditis v transgenih miših. J kartica Neuspeh 1997-3: 1117-1124.
26. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilatativna kardiomiopatija v transgenih miših s srčno specificoverexpression od faktorja tumorske nekroze -a. Circ Res 1997- 81: 627-35.
27. Levine B., Kalmanov J. Mayer I. et al. elevatedcirculating nivo tumorskega nekroznega faktorja hudo kronično srčno popuščanje. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. sindrom srčnega kaheksija inje izčrpani srca: tok prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al. Stopnja sedimentacije eritrocitov v kongestivnim popuščanjem failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Študija serumC-reaktivnega proteinsko koncentracijo srčnega popuščanja. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T. P., Ponikowski P. et al. Humoralni spreminja katabolno / anaboličnim neravnotežje kronično srčno popuščanje ter njihov pomen za srčna kaheksija Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Povečane koncentracije faktorja tumorske nekroze v "izčrpani"bolnikih s hudo chronoc srčnim popuščanjem. Br Heart J 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D. Lane J. Allen G. et al. Viralmyocarditis vodi kardiomiopatije: narediti citokinov contributeto patogenezo? Clin. Immunol. Immunopatho. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A. Miller H. Vloga citokinov inheart odpoved. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Dejavnik tumorske nekroze-topen receptos pri bolnikih s variousdegrees kongestivnega srčnega popuščanja. Naklada 1995- 92: 1479-1486.
36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. s sod. pathophysiologicalycorrelates povečane serumske tumorskega nekroznega faktorja v patientswith kongestivnega srčnega popuščanja: odnos do nitryc oksidno dependentvasodilatation v obtoku podlaket. Naklada 1994- 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada T. Suzuki H. et al.Increased kroži citokinov pri bolnikih z miokarditis andcardiomyopathy. Br Heart J 1994- 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits izdelovanje tumorje nekrotizirajočega faktorja-a s človeškimi mononuclearcells. Možen mehanizem za njen vpliv na srčno popuščanje. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R., Sorensen L.C., għall J.K. et al. Vloga citokinov v mehanizmu delovanja amlodipina: neuspeh sojenja pohvale srca. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. TESTA M., Yeh M. Lee P. et al. Circulatinglevels citokinov in njihovih endogenih modulatorjev v patientswith blage do hude kongestivnega popuščanja zaradi koronarne arterydisease ali hipertenzije. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedikt C.et al. Vnetnih citokinov pri bolnikih z depressedleft prekata frakcije: poročila StudiesOf levega prekata disfunkcije (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C. J., Beimpold H., Herold M.et al. Povišane ravni serumskega neopterina zmanjšal productionof nevtrofilcev superoksid anione v kroničnim srčnim popuščanjem withelevated ravneh tumorje nekrotizirajočega faktorja-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir vrel Johnson J. B., rjava T. et al.The porazdelitev tkiv tumorje nekrotizirajočega faktorja biosynthesisduring endotoksemije. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S. Lee J.R., Torre-Amione G. et al. Tumorski nekrozni faktor genov in izražanje proteina v adultfeline miokarda po endotoksina dajanje. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al.Tumor nekrozni faktor je izražena v srčnem tkivu okvare patientswith srca. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumorski nekrozni faktor in inducibilne dušikov oksid synthasein dilatativna kardiomiopatija. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al.Inducible sintaze dušikovega oksida in dejavnik tumorske nekroze-a inmyocardium v ​​človeški dilatativna kardiomiopatija. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S. Lee J. et al.Overexpression in funkcionalno pomen tumorskega nekroz factorreceptors v človeškem miokarda. Naklada 1995- 92: 1487-1493.
49. Torre-Amione G., Kapadia S. Lee J. et al.Tumor nekrotizirajoči faktor-a in faktorja tumorske nekroze, receptorji inthe ni srce. Naklada 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. Vloga neopterina kot monitor celični imunski activationin presaditve, vnetna, nalezljiva, in maligni diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. D. navdušencem Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. Klinični pomen pri neopterina zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arch. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. s sod. Topni receptor za tumor nekrotizirajoči faktor in neopterinas celično posredovanega imunskega aktivacijo. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. s sod. Bolezni humoralno imunost v dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arch. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., Lopatin J. Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The aktivira imunski sistem in renin-angiotenzin-aldosteronesystem v kongestivnega srčnega popuščanja. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalmanov J. Levine B. Mayer L. et al. Prognosticimportance krožečih neopterin pri odpovedi srčnih: evidencefor aktivacijo monocitov pri bolnikih s srčnim kaheksije. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. BALLIGAND J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. s sod. Citokinov-inducibilne dušikov oksid cynthase (iNOS) expressionin srčni miociti: characteridation in regulacijo iNOS expressionand detekcijo aktivnosti iNOS v enojnih srčnih mišičnih celic v vitro.J Biol Chem 1994- 269: 27580-8.
57. BALLIGAND J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. s sod. Indukcija NO-sintaze v podganjih srčnih microvascularendothelial celic IL-1b in IFN-g. am J Physiol 1995- 268: H1293, H1303.
58. DeBelder aktivne sestavine, Radomsku molekulska, zakaj H.J.F.et al. Dušikov oksid sintaze aktivnosti v človeškem nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G. A., Tsao P. S. von der Leyen H.E.et al. Izražanje inducibilnega sintaze dušikovega oksida v humanheart popuščanja. Naklada 1996- 93: 1087-1094.
60. Kelly R.A., Smith T.W. Dušikovega andnrtrovasodilatators oksid: similaritie, razlike in interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. et al. Therole dušikovega oksida v srčnem depresije z interlevkin-1band tumorje nekrotizirajočega faktorja-a inducirano. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., BALLIGAND J-L., OkadaI. s sod. Indukcija dušikovega oksida synrgase aktivnostih cytokinesin mišičnih celic ventrikularne je potrebna, vendar ne zadostna, da decreasemyocyte kontraktilnih odzivnosti na beta-adrenergični agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., BALLIGAND J-L., Smith T.W. Dušikov monoksid in srčne funkcije. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., odstopajo H., Cremers B. et al.Effects endotoksina na človeški kontraktilnost miokarda involvmentof dušikovega oksida in peroksinitrit. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-1070.
65. Zelis R., Flaim S.R. Spremembe v vasomotortone v kongestivnega srčnega popuščanja. PrOH. Cardiovasc Dis 1982 24: 437-59.
66. Mancini D.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution skeletne atrofije mišic izvajati presnovo intoleranceand spremenjeno mišic pri odpovedi srca. Naklada 1992-1985: 1364-1373.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-vnetnih citokinov in endotelija odvisne vasodilatationin v foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Infuzija faktorja tumorske nekroze / kahektin proizvaja musclecatabolism pri podganah: asynergistic učinek z interlevkin-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider doktor Smrt bydesign. Programirana celične smrti v cardiovaccular biologije in disease.Circ Res 1997- 81: 137-44.
70. Krown K.A., stran M.T., Nguyen C. et al.Tumor nekrozni faktor a-inducirano apoptozo v srčnih mišičnih celic: involvment od sfingolipid signalne kaskade srčnega celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal učinki-citokinsko inducirane dušikovega oksida na srčno myocytesare blokira sintaze dušikovega oksida antahonism ali transforminggrowth faktorjem. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Dušikov monoksid inducira apoptozo odraslih srčnih mišičnih celic. Circulation1995- 92 (Suppl 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Saba H.N., Shimoyama H. ​​et al. Dokaz kardiomiocitne apoptoze v srčni mišici v dogswith kroničnega srčnega popuščanja. Am J Pathol 1996- 148: 1506-1512.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. s sod. Hypoxiainduces apoptozo s povečano ekspresijo Fas antigen messengerRNA v kultiviranih novorojenih podganjih kardiomiocitih. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. Narula J., Halder N., Virmani R. et al.Apoptosis v mišičnih celic v končne faze srčnega popuščanja. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosisin okvarjeno človeško srce. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. Ravni ElevatedDNase I v človeški idiopatsko dilatativna kardiomiopatija: anindicator od apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence apoptoze v arrythmogenic igralec prekata dysplasia.N Engl J Med 1996- 335: 1190-6.
79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB in GTP cyclohydrolaseregulate proizvodno-citokin povzroča dušikov oksid s srčno myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. s sod. Glukokortikoidi uravnavajo inducibilne dušikov oksid-sintaze (NOS2) z inhibicijo tetrahidrobiopterina sintezo in L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23.928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W. Frede S. et al. Neopterina aktivira faktor-kBin vaskularna smoth mišične celice transcriprion faktorjev jedrskih. FEBS Lett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., Gruener N. neopterina augmentationof proizvodnjo tumorske nekroze faktorja. Immuno Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G. Frede S., Kenn S. s sod. Neopterina-inducedtumor nekrotizirajoči faktor-sinteze v vaskularni gladki mišici cellsim in vitro. Int. lok Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. s sod. Neopterina in 7? 8-dihydroneopterin inducira apoptosisin podganjih alveolarne celične linije epitelija. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., kmet J.A.Clinical posledice faktorja tumorske nekroze antagonist hospitaliziranih z kongestivnega srčnega popuščanja. Ann Rheum Dis 1999- 58 (Suppl 1): 1103-6.
86. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation miokardnega tumorje nekrotizirajočega faktorja proizvodni phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp tam 1996- 247-54.
87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Učinki vesnarinone o obolevnosti in smrtnosti pri odpovedi patientswith srca. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone nov inotropnega sredstvo inhibira citokinov productionby stimulira človeške krvi pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A. Young J. Bourge R. et al. Mechanismof povečana smrtnost iz vesmarinone v hudo srcu failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (Suppl A): 64a.
90. Silva K., Skudicky D., sladkarije G. et al. Randomizedinvestigation učinkov pentoxyfylline na levo; ventricularperformance v idiopatsko dilatativna kardiomiopatija. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. Reviewof svojem URE pri revmatoidnem artritisu. Drog, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. s sod. Aphase I preskušanje receptorja tumorskega nekroznega faktorja (p75) fuzijskega proteina (TNPR: Fc) pri bolnikih z napredovalo srčno popuščanje. Circulation1997- 96 (Suppl I): I-323 (abst).
93. Bozkurt B. Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Rezultati večodmernem preskušanju I faze s tumorjem necrosisfactor receptorja (p75) fuzijske orotein (Etanetcept) v odpovedi patientswith srca. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.