Terapija Vloga apoptoze pri razvoju ateroskleroze, miokardno ishemijo in serdechnoynedostatochnosti

povzetek

Video: Patogeneza HSN.Evolyutsiya pogledov kot podlaga za oblikovanje novih načinov zdravljenja. Arutyunov G. P. 2013

Vloga apoptoze pri razvoju ateroskleroze, myocardialischemia in srčno popuščanje
Storozhakov G.I., Uteshev D.B.

Povzetek

Pregled meni, da je vloga programirane celične smrti processesin nastanek ateroskleroze in miokardnega ishemije inrazvoj srčne insuficience. je predložen dokaz za neuspeh v developmentof apoptoze v tem patologije. V triggermechanisms so podlaga za indukcijo apoptoze v cardiomyocytesand glavnih načinov farmakološkega korekcije so underdiscussion.

Apoptozo ali programmiruemayakletochnaya smrti, je bila prvič opisana J.Kerr in sotrudnikamiv 1972 [1]. Ta postopek je evolucijsko razvila fiziološki v nasprotju z nekroze celic smrtne mehanizem, ki uravnava celično maso in strukturo številnih tkaney.Izvestny štirih glavnih značilnosti apoptoze:

• apoptotiruyuscheykletki- zmanjšanje volumna
• kondenzacija in fragmentatsiyahromatina v zgodnjih fazah apoptoze s tvorbo tako nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki sprememba membrane, kar vodi v njeno priznanje fagotsitami-
• konjugacija apoptozas aktivno proteinsko sintezo.

Tako apoptozo celična smrt obsega geneticheskuyuili posredovane program, ki ni odvisna od narave puskovogosignala. Z drugimi besedami, prirojenega apoptoza genske ekspresije DENOVO in prožijo signali same po sebi niso smrtonosni dlyakletki.
Apoptoza je pritegnila pozornost kardiologov kot potentsialnyypatogenetichesky dejavnik pri različnih kardiovaskularnih zabolevaniyah.Morfologicheskie znake apoptoze so našli v krvnih žilah, enaka v srčni mišici kot odziv na hipoksijo, okislitelnogostressa, reperfuzijske poškodbe na miokardno ishemijo, po infarktu izmeneniyahi pri razvoju srčnega popuščanja.
Tabela 1. Seznam glavnega tuljave (aktivatorji) apoptoza

Video: EACVI webinar na radioterapijo

Programmiruemayakletochnaya smrt sodeluje v poporodni morfogeneza srca provodyascheysistemy: sinusnega in atrioventrikularni vozel, snop His, pri razvoju paroksizmalne aritmij in motnje prevodnosti [2] .Apoptoz pacemaker celice lahko pomembno vlogo pri nastanku vnezapnoykoronarnoy smrti. Trenutno protsessyapoptoza intenzivno raziskovali v patogenezo razširjene in ishemično kardiomiopatijo, aritmični desnega prekata displazija, zavrnitev transplantatapri koronarnih arterij bypass operacijo. Najbolj raziskana yavlyayutsyaapoptoticheskie procesov med koronarno nastanek ateroskleroze.
Tabela 2. Seznam glavnega ingibitorovapoptoza

Massive kletochnayagibel skupaj z akumulacijo lipidov in celic kolagena maso skopleniempenistyh, gladke mišične celice in makrofagi yavlyaetsyaodnoy glavne morfološke značilnosti ateroskleroticheskoyblyashki. V središču ti plakov izoliramo nekroticheskoeyadro ki, kadar je razjede plaka vira tromboobrazovaniyas naknadno ishemijo in infarkt. Do nedavnega je veljalo prepričanje, da je vzrok smrti celic v aterosklerotičnih plakov yavlyaetsyapryamoe toksični učinek na celice, kot so svobodnyhradikalov nastajajo med peroksidacijo lipidov [3] Vendar pa se v sedanjosti lahko rečemo z gotovostjo, da je velik prispevek k skupni izgubi celic med aterosklerozevnosit apoptoza. Vsi celičnih elementov najdenih v ateroskleroticheskihblyashkah deležni programirana smrt [4-6].
Z je sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok morfološke metode za identifikacijo in posebni preskusi fragmentacije DNK obnaruzhenochen visok odstotek apoptotskih celic v človeškem ateroskleroticheskihblyashkah situ [7]. Na območjih apoptotska plakete obogaten makrofagov, apoptotske indeksa gibala med 10to 40%. Gladke mišične celice so programirane smrti 10-15%. Zelo majhen odstotek apoptotskih celic prihodilsyana T- in B-limfociti in apoptozo popolnoma odsotna med neytrofilov.Kak znano, aterosklerotični plak je kompleksna struktura, odvija precejšnja razvoj v njegovih metabolnih, celične in morfološke spremembe. Zato je seveda bylipredprinyaty poskuša oceniti apoptoze pri otdelnyhmorfologicheskih komponent ateromov. Ugotovljeno je bilo, da apoptoticheskiyindeks normalne medije koronarne žile je 3 + 1%, intime- 8 + 1%. V ateromov apoptotični indeks mediji znachimone statistično spremenila (5 + 1%) v intimi pa se je povečala skoraj 4-krat (34 + 5%) [8]. Gladke mišične celice, ki sodelujejo programmirovannoygibeli predvsem lokalizirana na vlaknat delu plaka, STO pa apoptotiruyuschie makrofagov prevladovali v lipidobogaschennomyadre ateromov. To je pripeljalo do zaključka, da apoptoza gladkomyshechnyhkletok in druge komponente v aterosklerotičnega plaka usloviyahgipoksicheskogo miokardni škodo obeh produktamispetsificheskih urejeno genov in lokalnih citokinov omrežja. inhibitorji Osnovnyeaktivatory in apoptozo so prikazani v tabeli. 1 in 2.
V zadnjih letih posebno pozornost raziskovalcev v razvitiiapoptoza miokardni hipoksijo privlači proto-onkogena c-myc.
Proto-onkogena c-myc. To onkogena uchastvuetv proliferacijo gladkih mišičnih celic, tako normalno in, seveda, pomembno prispeva k patologiji. Zlasti delitev gladkomyshechnyhelementov v razvojnem procesu ateroskleroze je c-myc-zavisimym.V V nekaterih primerih izraz c-myc kletokGo dovolj za izhod iz mirovanja-proliferativna cikla [9-11]. V gladkih mišičnih celic, izoliranih iz aterosklerotičnega plaka, vsebino RNKokazalos c-myc-m višje od normalnih celic gladkega mišičja [12].
Ishemije / reperfuzije, zlasti v zgodnjih fazah reperfuzije, ko je depressiyasokratitelnoy miokardni funkcija, da je več kot 600% prirostH₂O₂[13]. Poleg tega se [14], in makrofage kardiomiocite [15,16] proizvajajo dušikov oksid in druge reaktivnim vrstam kisika, ki je znano, da inducirajo apoptozo. Ko etomproiskhodit zaviranje superoksid dismutaze, katelazy, glutation, raven tokoferola zmanjšuje, povečuje peroksidacijo okislenielipidov [17]. Z drugimi besedami, je oster organizmeantioksidantov primanjkljaj, ki lahko služijo kot izhodišče v razvitiiapoptoza kardiomiocitov. Razložiti naravo apoptoze kardiomiotsitovneobhodimo menijo nekateri rezultatov raziskav v oblastirenin-angiotenzin osebe. Ugotovljeno je bilo vtom vključno človeških atrijska tkiv, drugi tip retseptorovk angiotenzina II [18]. Ta vrsta receptorjev izražena v embrionalnomperiode vendar ni v poporodnem obdobju [19]. Pri ponovnem izraz pojavi disfunktsiimiokarda drugo vrsto receptorjev za angiotenzina II [20]. Slednji so mediatorji apoptoze [21, 22]. Več odnoyveroyatnoy vzrok apoptozo kardiomiocite je povysheniekontsentratsii citosolno prosti kalcij.
Končno, apoptoze induktorja prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya izključi TNF. Povečana TNF-a odgovoren za otritsatelnyyinotropny učinek, kardiomiopatija, pljučni edem. Po drugi strani pa, TNF-To je klasični induktor apoptoze. Torej, ne moremo izključiti, da obstaja povezava med TNF-apoptoza in miokardnega disfunkcijo jih ta citokin [23] povzročil.
Za celice imeyuschihterminalnuyu razlikovanje, in to vključuje kardiomiociti, apoptoza ni značilno. Vendar pa v kardiomiopatije, gipertrofiimiokarda in kronična srčna odpoved različno etiologiichasto pojavi postopno tanjša sposobnostilevogo prekata kontraktilnost. In pogosto ta proces poteka v otsutstviikakih nobenih znakov ishemije miokarda. Zato, kot rabocheygipotezy pojasnjuje mehanizem kronične serdechnoynedostatochnosti bila uporabljena kardiomiocitne apoptozo. Ultrastrukturnyeissledovaniya kardiomiociti pri bolnikih z kardiomiopatije gipertrofieyserdtsa in kroničnega srčnega popuščanja in popuščanja levega prekata eksperimentalnyemodeli jasno pokazali nalichiedegenerativnyh spremembe kardiomiocite te patologije [24,25]. Elementi apoptozo kardiomiocite bili pacienti konstatirovanyu rakom, zdravljenih s kardiotoksičnimi citostatike [26]. V kulturi novorojenih podganjih kardiomiocitih programmirovannayagibel razvijejo celice pod vplivom hipoksije [27]. Poleg apoptozv teh pogojev, v kombinaciji s prekomerno ekspresijo Fas-receptorja. Priispolzovanii uporabo v postopku microembolization sobaks koronarnih arterij pri kroničnega srčnega popuščanja (količina frakcija vybrosa27 + 1%), s pomočjo elektronske mikroskopije in immunogistohimicheskogoissledovaniya bilo ugotovljeno, da apoptotični celični tip bylzafiksirovan ne samo na miokardnih poškodb mejah, toda v teh območjih otdalennyhot infarkt. Vendar pa je v splošnem vstrechaemostapoptoticheskih celične nekroze območja glede histokemična Accessory 3-4 -krat fonovyyuroven. Običajno med kardiomiocitne apoptoze ni na zaregistrirovan.Pri microembolization fokalnih lezij na področju pojavi apoptozakardiomiotsitov je 20-krat večja kot pri oddaljenih območjih miokarda [28]. Pri modelih ishemije (30 min) in reperfuzija v srcu v techeniechasa R.Gottlieb et zajcih. Pokazali smo, da v odgovoru reperfundiramo vendar ni ishemija razvija programmirovannayagibel kardiomiociti [29]. Klinični pomen teh podatkov sostoitv, da, seveda, pozno po infarktu smrt kardiomiotsitovimeet ne nekrotično in apoptotske narave.
Narava celične smrti remodelirovaniyagipertrofirovannogo infarkt Ima številne posebne značilnosti v zvezi z morfološko sliko. Nedavna issledovaniiS.Yamamoto sod. pokazala povečana količina lizosomalnyhstruktur kardiomiocite ventrikularne [30]. Visoka lizosomalnayai autofagotsitarnaya dejavnost opazili pri okuženih kardiomiocitov kaže, da je samo-destruktivno proces tsitoplazmaticheskoydegeneratsii izvajajo pod nadzorom samokontroliruemogozaprogrammirovannogo avtolize. Izkazalo se je, da proteolize hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes v prizadeti, čeprav niso povezani s tipično apoptoze morfologije jedra in citoplazmo, vendar pa lahko privede do smrti cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda nadzorovano. Uhajanje lizosomalnih encimov (katepsinov) in usilivshiysyaokislitelny stresa so sposobna inducirati tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu in delujejo tudi kot sproži apoptotske degradatsiiyader. Nejasno je odgovor na vprašanje količinskih sootnosheniiporazhennyh kardiomiocitov, ki so že v zgodnji fazi in tsitoplazmaticheskoydegeneratsii dejansko izgubili svoje jedro na nastupleniyaee končni fazi. vzorci ekscentrično gipertrofirovannogomiokarda veliko število kardiomiocite smo soderzhaschihdegradirovannuyu DNK ugotovljeno kot v vzorcih koncentrično gipertrofirovannogomiokarda. To lahko kaže na različnih stopnjah serdechnoynedostatochnosti, saj je bila izrazita in smrti priekstsentrichnoy hipertrofija in rahlo, ko kontsentricheskoygipertrofii. Lahko govorimo o neposrednem odnosu med odpovedjo vyrazhennostyuserdechnoy in števila mrtvih študij kardiomiotsitov.Avtoram spregledale apoptotske degradatsiyuyader z elektronsko mikroskopijo. Verjetno apoptotske degradatsiyayader so redki in / ali razpoka in je bil zelo hitro končan.
Trenutno, pri čemer je vloga intenzivno raziskovali kaspazev procesu programirane celične smrti v okvari razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita sod. dokazano, da Z-VAD-fmk, glavno zaviralcem kaspaze, je sposoben, da inhibira kardiomiocite protsessyapoptoza in miokardni infarkt območje pri podganah podvergshihsyareperfuzii vivo [31]. Številne študije uchastiikaspaz kaže v procesu citokroma sproščanja C med hipoksijo in kardiomiocite induktsiiapoptoza [32-34]. V nedavnem rabotahbylo prikazano povečanje stopnje kaspazah in TNF v kardiomiotsitahbolnyh s srčnim popuščanjem, vključno s tistimi, s kardiomiopatijo [35-37].
Farmakološko popravek apoptoze pri odpovedi srca.Trenutno na voljo farmakoloških učinkovin sposobnyeeffektivno zavirajo kardiomiocitne apoptozo, indutsirovannyyrazlichnymi dražljaji :. ishemiji / reperfuziji H2O2, TNFa itd Odnakoeti sredstva (zVAD-fmk, SB 203580, PD 98.059, insulinopodobnyyrostovoy faktor, N-acetil-cistein), se uporabljajo predvsem pri v eksperimentalnyhusloviyah. V zvezi s tem so nekatere možnosti povezana s študijo dalneyshimklinicheskim karvedilol (1- [9H-karbazol-4-iloksi] -3 - [- (metoksifenil-xyphenoxy) etil-2-propanol), s farmacevtskimi registrirana "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" pod blagovno znamko "Coreg®". Predstavlyaetsoboy drog b-blokator svyrazhennoy nova generacija antioksidant in blage vazodilatator aktivnostyu.V izvedena klinična preskušanja karvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe zmanjšati smrtnost pri bolnikih z serdechnoynedostatochnostyu. Mehanizem delovanja anti-apoptotske preparatayavlyaetsya izrazom zatiranje Fas-receptorjem na kardiomiocite [38].
Ob zaključku pregleda, lahko naredite nekaj posploševati ivydvinut več hipotez v zvezi z vlogo za apoptozo apoptozo kardiopatologii.Esli treba obravnavati kot alternativo za delitev celic, ki zagotavlja celično homeostazo v žilni steni, nato dazheiskhodya iz splošnih ugotovitev, je treba predpostaviti, da apoptozuchastvuet v patogenezi ateroskleroze koronarnih plovil to naj bi serdtsa.Pri apoptozo "delo" skoraj vse urovnyahprotsessa: mora odpraviti endotelialnyekletki poškodovane krvne žile, odstranite preselili v intima gladkomyshechnyekletki, odpraviti lipidov obremenjeno pene celice, itd In res, v zaključnih fazah razvoja ateromov, zlasti jedro aterosklerotične plaka, je pogoj smenyaetsyagipoplaziey hiperplazijo. Vendar pa ni aterosklerozaetogo začetnih fazah razvoja. Z drugimi besedami, lahko sum obschuyunesostoyatelnost apoptozo kot ključni dejavnik v patogenezeateroskleroza. Zato bi bilo logično nadaljevanje dopuschenietogo da obstaja enojna mehanizem zatiranje apoptozvseh celic v organa ali celega organizma. In ta neuspeh mehanizmdaet ateroskleroze. Poleg tega so ti napake pojavljajo in prirazvitii srčno popuščanje v gipertrofirovannogomiokarda. Predvidevamo lahko, da je podlaga za to so narusheniyamikrookruzheniya celicah, ki vodijo do inhibicijo apoptoze v večini vseh strukturnih elementov žilne stene in miokarda.Odnako in v tem primeru je potrebno, da se prepreči prisotnost enega samega universalnogomehanizma kontrolne apoptoze v različnih celičnih gistologicheskoyprinadlezhnosti. Nekatere možnosti za programa je dodatno korrektsiinesostoyatelnosti apoptozo kardiopatologiyah svyazanys lahko inhibitorji nizko molekulsko kaspaze.

Reference:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptoza: osnovna biološka phemomenon z obsežnimi posledicami intissue kinetike // Br J Rak 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.N. Normalno in nenormalno consequencesof apoptozo v človeškem srcu: od rojstvu morphogenesisto paroxismal aritmij // kroženju 1994- 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. lipida peroxidationand svojo vlogo pri atherosderosis // Br Med Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. s sod. Apoptosisof žilnih endotelijskih celic z fibroblastnega rastnega faktorja odvzema // BiochemBiophys Res Commun 1990- 168: 1194-200.
5. Bennet M.R., Evan G.I., Newby izmenični tok Deregulatedc-myc onkogena izrazom bloki vaskularnih celic gladkega mišičja heparin, izčrpavanje interferona mitogeni in cikličnih nucleotideanalogues inhibitionmediated inducira apoptotu globina celica // Circ Res 1994- 74: 525-36.
6. Reed V. C. idr, Hardwick S.J., Mitchinson M.S.Fragmentation DNA v P388D1 makrofagih izpostavljena oxidisedlow gostoto lipoproteinov // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K.et al. Dokaz za apoptozo v humani ateroskleroze in Arat vaskularni poškodbi Model // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. Dokaz za Apoptosisin Napredno Human ateromov. Colocalization z interlevkin-lp-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S. et al.Induction apoptoze v fibroblastov c-myc proteina // Cell 1992-69: 119-28.
10. Evan G., Littlewood T. Vloga c-myc v cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Max imajo ločene transcriptionfl dejavnosti // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C.et al. Gojenih človeških atherosclerotie kuga gladkih mišic cellsretain preoblikovanje potencial in kažejo povečano expressionof na myc protoonkogena // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. et al. Vodikov peroksid Spremembe ishemičnih in reperfuziji Heart.Cytochemistry in biokemijskih in analize rentgenske Mikro // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo T., Ikeda U. Ohkawa F. et al. Dušikov monoksid sinteza srčnih mišičnih celic in fibroblast jih inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J.E. Cui S. Mateo R. B. s sod. NitricOxidi - Medeated apoptoze v glodalskega Peretoneal makrofagih // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K.P. Rogers H.W., Corbett J.A.et al. Sproščanje dušikovega oksida med T-celic neodvisen Pathwayof Makrofag Aktivacija // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M.F., Singal P.K. Antioksidanti in oksidativni stres spreminja neuspeh po opravljeni miokardni infarkt inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.S. AngiotensinII tipa 2 - receptor posreduje programirana celična smrt // Proc NatAcad Sci (USA) 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expressionoi andiotensin podtipov receptorjev v srčni mišici: hipoteza // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G.N. Vključevanje oflipoprotein, prosti radikali in kalcij v srčno žilne diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Oralna N., Kapadia S., Nakano M. s sod. Tumornecrosis faktorja alfa in padajočimi človeškega srca // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A.Frost et al.Cytokins mRNA Izražanje v Postischemic reperfuzijske miokarda // AMJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M.N., Hancock W.W.et al. Up-Uredbe endotelina-1 mRNA in peptidov Expressionin Rat srčne alopresadke S Zavrnitev in ateroskleroze // AMJ Pathol 1995- 146 (5): 1065-72.
24. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. et al. Mitichondrial nenormalnosti miokarda psov z odpovedjo chronicheart // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Saba H.N., Shimoyama H. ​​et al. Nepravilnosti kontraktilnih struktur v miable myocytesof v nasprotnem // J Mol Cell Cardiol 1994- 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptoza jih povzroča anticancerdrugs // metastaza raka Rev 1992- II: 121-39.
27. Tanaka U. Ito H., Adachi S. s sod. Hypoxiainduces z engances ekspresijo Fas antigen sel RNAin kultivirani neonatalna rat kardiomiociti // Circul Res 1994- 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Saba H.N., Shimoiama H. ​​et al. Dokaz Cardiocyte apoptoze v srčni mišici psov withChronic srčne odpovedi // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Reperfuzijska injiury inducira apoptozo v kunčjih kardiomiocitov // JClin Invest 1994- 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., KawamuraK., James T.N. Na narave celične smrti med remodeling ofhypertrophied ljudi miokarda // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 161-75.
31. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., MaruymaY. Slabljenje ishemije / reperfuziji poškodbe pri podganah po caspaseinhibitors // kroženju 1998- 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H., Singal P.K., Kirshbaum L.A. aktivacija kaspaze in mitochondrialcytochrome sproščanjem C v času, hipoksija posredovano apoptozo adultventricular mišičnih celic // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Glukoza uptakeand glycolises zmanjšujejo hipoksije inducirane apoptoze v kultiviramo neonatalrat srčnih mišičnih celic // J Biol Chem 1999- 274: 12.567-75.
34. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: potencialna tarča za odkrivanje roman therapiesfor bolezni srca in ožilja // trenutna mnenje v kemični biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M.R. Tumorski nekrozni faktor in cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptozo v centru // NewEngl J. Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosisin failling človeško srce // New Engl J Med 1997- 336: 1131-41.
38. Yue T.L., Ma X.L. Wang X. et al. Possibleinvolvement stresa-aktivira protein kinazo signalne pathwayand ekspresijo Fas receptorja pri preprečevanju ishemije-inducedcardiomyocute apoptoze ga karvedilol // Circ Res. 1998- 82: 166-74.