Antagonisti Leikotrienovyh receptorja pri zdravljenju bronhialnoyastmy

Bronhialna astma - kronična vnetna dyhatelnyhputey bolezen, je velik zdravstveni problem v vseh stranmira [2]. Astma je pogosta pri vseh starostnih skupinah in chastoimeet hudo usodne. Več kot 100 milijonov. Man stradaetetim bolezni, njihovo število pa nenehno narašča.

Vodilna vloga vnetja pri razvoju astme - priznano dejstvo, da vvozniknovenii sodelujejo številne celice: eozinofilcev, jambor celice, T-limfotstiy [25]. Pri občutljivih posameznikih tem vospalenieprivodit na ponavljajoče epizode sopenje, težkega dihanja, teže v grudnoykletke in kašlja, zlasti ponoči in zgodaj zjutraj [3, 4] .Ti simptome spremlja razširjeno obstrukcije bronhialnogodereva, ki je vsaj delno reverzibilni z spontannoili zdravljenja. Vnetje povzroča tudi porast otvetadyhatelnyh trakta na različne dražljaje.

Pri razvoju vnetja so pomembni genetski dejavniki, kot so atopijo. Hkrati je velika kolichestvodokazatelstv, da so okoljski dejavniki faktoramiriska in lahko privede do pojava bolezni.

Vdihavanje alergeni pršice, pasivno kajenje yavlyayutsyaosobenno pomembno. dejavniki tveganja so tudi vozdeystvievybrosov avtomobilov in poklicnih preobčutljivost. Razvivayuscheesyavospalenie vodi k razvoju bronhialne hiperreaktivnost, njihove obstrukcije, ki je podprt z mehanizmi sprožilnih [5].

Kronično vnetje je značilno za astmo, glede otee težo. Vnetje je povezana z razvojem giperreaktivnostibronhov in bronhialne obstrukcije, ki sta dve opredelyayuschimifaktorami povezane z okvaro pljučne funkcije. Giperreaktivnostdyhatelnyh načine kaže v pretirano bronhokonstriktornoyreaktsii na različne dražljaje. V bronhiji so pomembne komponentomv tej reakciji. [5].

Bronhialna hiperodzivnost - obvezen element bronhialnoyastmy in je tesno povezana z resnosti bolezni in pogostost vozniknoveniyasimptomov. Podatki kažejo, da je tesnayasvyaz med bronhialne hiperodzivnosti in vnetje slizistoydyhatelnyh načine [22] in z njihovo infiltracijo vnetnih efferentnymikletkami sten, ki prevladujejo mastocitov, eozinofilcev in limfocite aktivivirovannye. Eozinofilni infiltratsiyadyhatelnyh trakta je značilno, astme in pozvolyaetdifferentsirovat te bolezni iz drugih vnetnih protsessovdyhatelnyh poti. [28]. Celice javnost različne mediatoryvospaleniya vključno levkotrienov - LTC4, LTB4, tromboksana, kislorodnyeradikaly, bazični protein, eozinofilcev kationski protein kotoryetoksichny za epitel bronhijev [23].

V patogenezo astme vključuje različne mediatorjev, ki jo proizvaja celice, ki prispevajo k povysheniebronhialnoy reaktivnosti in kliničnih znakov astme. Takiemediatory kot histamin, prostaglandini in levkotrieni neposredstvennoprivodyat zmanjšali gladkega mišičja dihal povysheniyupronitsaemosti plovila, povečano izločanje sluzi v lumnu dyhatelnyhputey aktivirajo druge vnetne celice vysvobozhdayuschievtorichnye vnetnih mediatorjev.

Eden od mehanizmov motenj dihanja je bronhialnayaobstruktsiya.

Po P.Devillier et al. [17] na osnovi oviranja je dyhatelnyhputey kontrakcija gladkih mišic bronhijev, sluznico edem, povečano izločanje sluzi in infiltracije kletkamivospaleniya dihalnih poti (pretežno eozinofilci).

V zadnjih letih, v patogenezo astme rolposrednikov odkrili nov razred vnetje, ki se imenuje levkotrienov.

Zgodovina levkotrieni odprtine [15, 22] je povezan z issledovaniemmedlenno snov anafilakse (SRS-A), Broklekast 1960.

Leta 1983 B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 in LTE4. Leta 1993 je L.Laltlnen sod. in 1997 Z.Diamant et al. [19] so opisane reakcije na sprožilec receptorja aktiviranje-cisteinil leykotrienovv dihalnih poti vnetnih celicah in učinek bronhokonstrikcije, tkivni edem, izločanje sluzi v dihalnih poteh in stimulacije kletokvospaleniya v pljučnem tkivu. Cisteinilne-levkotrieni so mediatoramiobstruktsii dihalne poti pri astmi.

Levkotrieni so izdelani iz arahidonske kisline, ki vključuje lipoksigenazy.Leykotrieny različnih celicah sintetizira [31, 26] v skladu vozdeystviemspetsificheskih dražljaje: IgE, IGJ, endotoksini, fagocitozo dejavnikov.

Glavni kraj sinteze levkotrienov v človeškem telesu - na pljučih, aorte in tankem črevesju. Najbolj intenzivna sinteza leykotrienovosuschestvlyaetsya alveolarnih makrofagov, nevtrofilcev in eozinofilcev.

Vloga levkotrienov v patogenezo bronhialne astme zaklyuchaetsyav povečanje izločanja sluzi, zatirati svoje pred uvelicheniivyrabotki kationske proteine ​​poškodovali epitelijska kletki.Leykotrieny povečan dotok eozinofilcev, je povečano pronitsaemostkrovenosnyh plovil. Vodijo k zmanjšanju bronhialne gladke mišice, pospešuje migracije celic, vključenih v razvoj vospalitelnogoprotsessa (aktivirane celice T, mastocite, eozinofilcev) [13, 35, 39]. Številne študije so pokazale, da bronhialnoyastmoy pacienti v urinu levkotrienov E4 [20].

LTC4 in LTD4 imajo močan bronchoconstrictor učinek. Effektbronhospazma, za razliko od histamina povzročene, razvivaetsyamedlennee, vendar je več. Levkotrienov plovila usilivayutpronitsaemost 1000-krat bolj učinkovit kot histamina. Povysheniepronitsaemosti venules je posledica nastanka razpok zaradi sokrascheniyaendoteliya. LTD4 bolj aktivni vpliv na proces krepitve sekretsiislizi bronhialne sluznice.

To je bilo, da levkotrieni B4, C4, D4, E4 igrajo pomembno Rolv mehanizme vnetja in povzroči spremembe značilne dlyabronhialnoy astme [6, 35]. Levkotrieni C4, D4 in rannimizmeneniyam privede do povzročila migracije celic v vnetja cona dyhatelnyhputey.

Klinični učinki levkotrienov B4 povzročijo kemotakso levkocitov, nevtrofilov adhezija na endotelij in sprostitev proteaz obrazovaniesuperoksida nevtrofilcev. Spodbuja pronitsaemostikapillyarov. Levkotrieni D4, C4 in E4 privede do krč bronhijev gladkoymuskulatury, razvoj edema, pritegnili eozinofilcev, povečano izločanje sluzi in motnje prevozom.

To je bilo, da receptorji vežejo levkotrienov, lokalizovannymina plazemske membrane celic [7]. Dodeljena tri osnovnyhtipa levkotrienske receptorje.

1. LTI receptorja za levkotrienov LTC / D / E4. Ta receptor oposreduetbronhokonstriktorny levkotrieni učinek.

2. receptorja za LT2 LTC / D / E4- ima pomembno vlogo pri kontrolenad vaskularne permeabilnosti.

3. LTB4 receptorski posreduje kemotaktične učinek levkotrienov.

Zaviralci receptorje levkotrinov

Percepcije levkotrienov kot mediatorjev vnetja, pozvolilirazrabotat koncept ustvarja nov razred zdravil, znanih kot "antileukotriene snov" [7, 12].

Antileukotriene snov vključujejo antagoniste retseptorovk cisteinskih levkotrienov in zdravil, ki inhibirajo levkotrinu sintezo [24].

Video: Bolezni srca in ožilja in kronične bolezni pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 šola

Oblikovanje zdravil, ki vplivajo na sintezo levkotrienov se izvaja na naslednje načine. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Oblikovanje antagonista levkotrienov receptorja. Te otnosyatsyazafirlukast (akkolat, snov 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (snov SKF 104.353), montelukast (ednini, ML-0476 snov).

2. Iskanje inhibitorjev 5-lipoksigenaze. To je predstavnik te gruppypreparatov zileuton (F-64077 snovi).

Eksperimentalne študije so pokazale, da retseptorovleykotrienov antagonisti preprečil razvoj bronhospazem zmanjša kolichestvovospalitelnyh celic (limfocitov in eozinofilcev) v bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Podatki iz kliničnih študij kažejo, da antagonisti levkotrienskih receptorjev prepreči razvitiesimptomov bronhialna astma, izboljšanje pljučne funkcije [40].

Izkazalo se je, da in vitro antagonisti cisteinil-levkotrieni konkuriruyuts levkotriena D4 za priključitev na receptorjev, ki prisutstvuyutv pljučni celične membrane morskih prašičkih in ljudi [16]. Njihova skhodstvos levkotrienski D4 je večja od naravne ligand o dvaraza. Levkotrienskih antagonistov (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokira levkotrieni D4 in E4, ki povzroča kontrakcijo gladkega muskulaturyizolirovannoy budrina sapnik, vendar ne blokirajo krč vyzvannyyleykotrienom C4. Pod vplivom njihove koncentracije zmanjšuje mediatorovvospaleniya pas pri razvoju vnetja, tormozitsyazaklyuchitelnaya fazno antigenom bronhokonstrikcije pri različnih obespechivaetsyazaschita izzivanje. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Vsi inhibitorji levkotrienski receptorski z različnimi stopnjami aktivnostipreduprezhdayut LTD4-bronhokonstrikcije [30]. Oniblokiruyut zgodaj in pozno odziv na antigen effektyna vpliv mraza in aspirin, povečati FEV na umerennoyastme svetlobo in zmanjšajo uporabo beta-agonistov povečanje antigistaminnyhpreparatov učinek.

Antileukotriene droge so ga bolniki dobro prenašajo, je Nesvodljiv za razvoj resnih zapletov [38]. Yavlyaetsyato pomembno dejstvo, ki se uporabljajo v tabličnem formeodin ali dvakrat na dan.

Nedavne raziskave kažejo, da leykotrienovmogut se antagonisti uporablja kot alternative kortikosteroidnoyterapii pod stalnim pretokom astma pljuč [21, 27]. Antagonistyleykotrienov zmanjšati odmerek inhalacijskih kortikosteroidov v obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunov Ta priporočila za diagnosticiranje in zdravljenje AF poudarkom na antitrombotični terapiji

Levkotrien D4, ki deluje na gladkih mišic bronhijev brez vliyaetna sintezo DNA, vsebnosti RNA, kolagena, elastina, biglycan, fibronektina [29]. Nekatere anti-levkotrieni aktivira pechenimikrosomalnuyu aktivnosti in aminotransferaze.

Antileukotrienes učinkoviti za indukcijo bronhospazem alergenov, hladnega zraka, izvajanje, aspirinom. Klinicheskienablyudeniya prenesen kot kratka in dlitelnogonablyudeniya [23].

levkotrienskih antagonistov lahko zmanjša odmerek drugih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje bronhialne astme, še zlasti B2-agonistov [18]. Zdaj je znano, da so najboljši protivovospalitelnymeffektom kortikosteroide. Istočasno, ko se pojavi dlitelnomprimenenii resne stranske učinke [40]. Mnogiepatsienty imajo težave pri uporabi naprave dlyaingalyatsii, saj je treba opraviti večkrat v primerih den.Otmecheny lokalne in sistemske tolerance kkortikosteroidam [18, 41]. Nadaljnje preučevanje da se določi njihova učinkovitost v skupni primeneniis kortikosteroidov [14, 39].

Tako odkritje nov razred mediatorjev vnetja -leykotrienov, identifikacijo vezavi na njihove receptorje pozvolilisozdat novo smer pri zdravljenju bronhialne astme osnoverazrabotki zdravili, ki so inhibitorji leykotrienovyhretseptorov. Klinična uporaba zdravil iz te skupine - montelukastanatriya, zafirlukast, pranlukast kažejo nesomnennoyterapevticheskoy učinkovitost. Preprečujejo bronhokonstrikcije (vključno na noč), inhibira razvoj vnetja, edem, zniža vaskularno permeabilnost, izločanje sluzi reduciramo, uluchshayutkachestvo spanja, zmanjšano uporabo beta-agonistov. Preparatyeffektivny pri zdravljenju bolnikov z blago astmo umerennovyrazhennoy. To je zelo vazhnyms pogoje za preprečevanje napredovanja bolezni in oblike razvitiyatyazhelyh astme.

Video: Kompleksni diuretiki vprašanja v vsakdanji praksi. Arutyunov G.P.2014

literatura

1. Ado VA, Mokronosova MA, biser Yu Alergije in levkotrieni: pregled // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, 12/09
2. Dejanski problemi pulmonology (Ed. AG Chuchalina) // M., "Universum založništvo"2.000
3. Babak C.L., Chuchalin AG Nočna astma // rusko. med. Revija, 1998, 6 je N7, s 11080-1114
4. Babak SL Klinični vidiki zdravljenje bolnikov z sindromomobstruktivnogo apneje-hypopnea uporabljajo neinvazivni ventilyatsiilegkih neprekinjen pozitivni tlak v dihalnih .// Izvleček DISS. cand. med. Znanosti, Moskva, 1997
5. bronhialna astma. (Izd. AG Chuchalina). M.,"agar"1.997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriene droge lecheniibronhialnoy astma // rusko. med. Zh., 1998, zvezek 6, N 17, str 1116-1120
7. Kovalev VL Chuchalin AG, Kolganova NA Antagonisti in ingibitoryleykotrienov pri zdravljenju bronhialne astme // pulmologija, 1998.1, z 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL et al Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov novo zdravilo za osnovno terapijo bronhialnoyastmy // pulmonology, 1998, N 3, str 24-28
9. Mokronosova MA, Ado VA, biser Yu Leykotrienovv vloga patogeneza alergijske bolezni: // Pregled Immunology, 1996, N 1, str 17-28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - levkotrienskih antagonistov, preparatnovogo razred za osnovno terapijo bronhialne astme // Mosk.med. revija, 1999, februar 28-29, z
11. Fedoseev GB Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene bronhialnoyastmoy zdravila pri bolnikih: pregled // terapevt, knjižnica, 1998, 78, N8, s 81-84
12. Tsoi Shore OA Novo pri zdravljenju bronhialne astme: ingibitoryleykotrienov: pregled // terapevta, knjižnice, 1997, 69, N 2, str 83-88
13. Busse W. Vloga in prispevek levkotrienov v asthma.Ann Allerg. Astma Immunol., 1998, 81 (1), str 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Levkotrienskih antagonists.A nov terapevtski pristop pri astmi // Presse Med., 1997, 26 (5), str 234-239
15. Chung C., Holgate S. Levkotrieni: zakaj so importantmediators v astmo? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, str 259-263
16. De Lepebire I Reiss T., Rochette F. et al. Montelukast causesprolonged močan levkotrien D4-receptorski antagonizem pri bolnikih airwaysof z astmo // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), str 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C Levkotrieni, leukotrienereceptor antagonisti in zaviralci sinteze levkotrienov pri astmi: posodobitev. 1. del: sinteza, receptore in vloga leukotrienesin astme // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), str 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-levkotrieni-Leur posifionnement dans sem yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), str 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvát M. s sod. Theeffect montelukasta (MK-0476), ki je cisteinil levkotrienski antagonist, o-alergenih povzročenih odzivov dihalnih poti in v izpljunku cellin astme // Clin. Exp. Alergije, 1999, 29 (1), str 42-51
20. Drasen L.M. Učinki Cisteinil Leukotrienes o človekovih Airways // SRS-A Leukotrienes. Svitanje v New Proceedingof Zdravljenje znanstveni sestanek potekal na Oakley Coury, London, 8-10 October1996, str 189-201
21. Gani F. Senna G., Givellaro M. s sod. Nove droge v treatmentof dihal - alergijske discases. Nuovi farmaci nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), str 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Od Slow Odziv Snov za levkotrienskih: pričevanje znanstvenega Endeavour in dosežke // toLeukotrienes SRS-A. Svitanje postopku Novo zdravljenje scientificmeeting potekala na Oakley Coury, London, 08-10 oktober 1996 str 1
23. Ind P. proti leykotriene intervencija: obstaja deguate informationfor klinično uporabo pri zdravljenju astme // Respir. Med., 1996, 90 (10), str 575-586
24. Izrael E. levkotrienskih inhibitorjev // Astma, 1997, vol. 2, p1731-1736
25. MacKay TW Brown P Walance W sod Ali vnetje Playa vlogo v nočno astmo? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J Haahtela T. Nove droge v zdravljenju astha. Leukotreienereceptor in zaviralci sinteze levkotrienov // Nord, Med., 1997, 112 (4), str 122-125
27. S. Marr Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nellaterapia Dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, jan-mar, 13 (1), str 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers sod. Vnetna cellnumber in mediatorji m bronhoalveolarni izpiralni fluid in peripheralblood pri osebah z astmo s povečanim nočne airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str 219-229.
29. Panettieri R. Tan E., Ciocca V. et al. Učinki LTD4 onhuman dihal proliferacijo celic gladkih mišic matriks expressionand krčenja in vitro diferencialno sensitiviti da cysteinylleukotriene antagonisti receptorjev // Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), str 453-461
30. Pauwels R. Treayment astme z anti-levkotrienov: currentand predvidena gibanja // SRS-A Leukotrienes. Svitanje v NewTreatment POSTOPKA znanstvenega sestanka na Oakley Coury, Londonu, 8-10 oktobra 1996 str 321-324
31. Pauwels R. Joos J. Kips J. Levkotrieni kot therapentic Targretin astma // alergijami, 1995, 50, str 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, antagonisti aonce-dnevno-receptorja pri zdravljenju ofchronic astme: multicentrična, randomizirana, dvojno slepo preskušanje / montelukast kliničnih raziskav Študijska skupina // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), str 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S., Stricker W. et al. Učinki montelukasta (MK-0476): antagonist močan systeinyl levkotrienski receptor, na Bronhodilatacijo pri astmatičnih sybjects obdelamo z in withoutinbhaled kortikosteroide // prsnega koša, 1997, 52 (1), str 45-48
34. Samuelsson B. Odkritje levkotrienov in StructureElucidation SRS-A // SRS-A do Leukotrienes. Zbornik Svitanje ofa New Zdravljenje znanstvenega sestanka v OakleyCoury, Londonu, 8-10 oktobra 1996 str 39-49
35. Smith J. Levkotrieni pri astmi. Potencial therapeuticrole ofantileukotriene agentov // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), str 2181-2189
36. Spector S. Vodenje astme z zafirlukust. Clinicalexperience in tolerance PROFILS // droge, 1996, 52, Suppl6, str 36-46
37. Tan R. V ofantileukotrienes vlogo pri upravljanju astme // Curr. Mnenji. Pulm. Med., 1998, 4 (1), str 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene agenti // val. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), str 215-220
39. Taylor L.K. Meritve levkotrienov v Astma // SRS-Ato Leukotrienes. Svitanje New Zdravljenje POSTOPKA ofa znanstvenega sestanka na Oakley Coury, London, 8-10 October1996, str 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Astma therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. Novi pristopi k protivnetno terapijo forasthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), str 287-300