Terapevtske zmožnosti uporabe heparinov z nizko molekulsko maso v Cardiology

povzetek
V članku mehanizme delovanja heparinov z maso nizkoymolekulyarnoy ali nizkomolekularni heparini (LMWH), njihove otlichiyaot nefrakcioniranim heparinom in LMWH problemybezopasnosti farmakokinetiko in nadzor med zdravljenjem s heparinom. V kontekstu dokazatelnoymeditsiny avtor obravnava različne vidike primeneniyaNMG v kardiologiji v akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina pektoris in miokardnega infarkta brez spreminjanja zubtsaQ) in za preprečevanje in zdravljenje globoke venske tromboze in tromboembolizmalegochnoy arterije. Učinkovitost NMH in obsuzhdayutsyaaspekty varnost in optimalno trajanje zdravljenja heparina s.

Potencialov z nizko molekulsko maso heparini v kardiologijiE.P.Panchenko
A.L. Myasnikov Zavod CardiologyRussian kardiološka znanstvene produkcije Complex, RF Ministryof javno zdravjePovzetek
Članek zajema ukrepe mechanismsof nizkega heparina molekulske teže (LMWH), njihovi differencesfrom nefrakcioniranim heparinom, farmakokinetiko LMWH in problemsof varnost in nadzor pri terapiji s heparinom.
S stališča temeljijo na dokazih, medicine, avtor ocenjuje različne vidike uporabe LMWH v therapeuticsclinic v akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina pektoris in ne Qmyocardial infarktu) ter za preprečevanje in zdravljenje deepvenous trombozo in pljučno tromboembolijo. Efficacyof LMWH je predstavljen, in vidike varnosti in optimalna durationof terapijo s heparinom so v razpravi.

Nizkoymolekulyarnoy heparini ali nizkomolekularni heparini (LMWH) yavlyayutsyafragmentami nefrakcioniranega heparina (UFH), pridobljena putemhimicheskoy ali encimatsko depolimerizacijsko, tvorita primerno1 / 3 svoji molekuli velikosti. Molekulska masa LMWH povprečnih sostavlyaet4000-5000 daltoni [31]. Zmanjšanje velikosti molekul UFH rezultatiruetsyav spremeniti antikoagulacijske lastnosti, biološko farmakokinetika učinka na trombocite. Kot UFH, NMH, ki veže na ATIII, prispeva k odpiranju reaktivnega centra, ki dovolj dlyainaktivatsii Ha-faktor strjevanja krvi. Vendar pa se lahko ostanki z dolžino tsepochkisaharnyh LMWH dovolj v stik z drugim trombinom.Poetomu LMWH razliko UFH prednostno imajo anti-Xa-faktoromaktivnosti (sl. 9, poglavje 2). Vrednost: anti-trombin / anti-Xa-faktoraktivnosti je y 1/1 z UFH in LMWH imajo drugačne od 1 / 1,5 do 1/4.
Zmanjšanje je molekulska masa LMWH imajo prispeva uluchsheniyuego farmakokinetične lastnosti [30,31]. Najprej NMGmenee "pohlepno"Kot heparin, vežejo na plazemske proteine, chtoobespechivaet boljšo biološko uporabnost majhnih odmerkih in bystruyuvsasyvaemost iz podkožnega depoja. LMWH izgubi endotelijskih celic njena sposobnost svyazyvatsyas, ki zagotavlja večjo razpolovno dobo plazme. LMWH ne veže na makrofage pa iz organizmavyvoditsya v ledvicah, kar lahko vodi do koncentracije uvelicheniyuego v krvi bolnikov s kronično ledvično nedostatochnostyu.NMG ima nižjo afiniteto za faktor ozadja Villebranta da sposobstvuetumensheniyu njegov učinek na trombocitih in razvoj trombocitopenije in zato , zmanjša pogostost hemoragične oslozhneniypri njeno uporabo.
Nadzor zaterapiey LMWH To se lahko izvede za določitev anti-Xa-faktoraaktivnosti, vendar to ni obvezno. Pred mora nachalomterapii nizkomolekularni zdravnik določi število trombocitov in zagotoviti, da ni patologija sistema svertyvaniyakrovi s preučitvijo vsebine fibrinogen, kazalniki aktivirovannogochastichnogo tromboplastinskega časa (APTČ), protrombinski in takzherassprosit bolnika o možnih epizod krvavitve v zgodovini bolezni, v katerem se lahko zapletena zaradi krvavitev .Dozu LMWH se izračuna ob upoštevanju telesne teže bolnika, zdravilo vvodyatv podkožju želodec vsakih 12 ur.
Znan mnozhestvoNMG: enoksaparin natrij (Clexane, Lovenox) nadroparinkaltsievaya sol (fraksiparin), natrijev dalteparinat sol (Fragmin), reviparin natrijeva sol (klivarin) sandoparina (mono-emboleks), tinzaparin natrijeva sol (logiparina, inohepa) ardeparin natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). Prvi štirje so prijavljeni v naši državi. Kljub dejstvu, da so vsi ti preparatyotnosyatsya do iste družine NMH, se razlikujejo drug od drugapo fizikalno-kemijskih, bioloških in farmakokinetične lastnosti, zaradi njihove drugačne proizvodne tehnologije.
Mehanizem delovanja LMWH povezana z preimuschestvennoyinaktivatsiey Ha strjevanja dejavnik, tj kaskadakoagulyatsii v fazi pred tvorbo trombina - ključni fermentasvertyvaniya krvi. Zato je uporaba LMWH v situacijah soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey koagulacije, zdi utemeljeno.
Do danes je klinično učinkovitost LMWH s tochkizreniya zdravilu izdelanih dokazov določi prilechenii akutnih koronarnih sindromov (nestabilna stenokardiyai miokardni infarkt miokarda brez zob Q), in tudi pri zdravljenju in profilaktiketrombozov globoke venske tromboze (DVT) in tromboembolije veje pljučne arterije (pljučna embolija ).
Akutni koronarni sindromŠtudije, ki jih Telford in Wilson (1981), Therouxi et al izvedli. (1988, 1993) so pokazale, da intravenozno dajanje nefrakcioniranega heparina (s povečanjem aPTT 1,5-2 času normalna) v primerjavi z platsebodostoverno zmanjša incidenco miokardnega infarkta, ognjevzdržnih lecheniyustenokardii in kardiovaskularno smrt pri bolnikih nestabilnoystenokardiey (NA).
Prva študija issledovaniyapo LMWH učinkovitost pri zdravljenju ACS so organizovanyposle prejemali UFH dokaže učinkovitost, vendar izvestnovsego 2 študijo s placebom ali heparinom sravneniyabez skupino (Gurfinkel et al., 1995 in FRISC, 1996), kažejo prednosti nadroparin in dalteparina prisravnenii od placeba glede na pogostost miokardnega infarkta, srčne sosudistoysmerti in potreba po revaskularizaciji pri bolnikih NS.Rezultaty meta-analize razpoložljivih raziskav o effektivnostiNFG in LMWH v zvezi z MI in kardiovaskularna smrt v placebo sravneniis pri bolnikih z UA in MI brez Q, Eikelboom izvedena in objavljena v reviji soavt.i "Lancet" junija 2000, podtverdilibezuslovnuyu koristi od heparina - uporaba kratkih (do 7 dni) od heparina seveda v ozadju aspirina za 50% zmanjša pojavnost nefatalnogoIM in smrt, kar pri preprečevanju teh 29 epizodovna 1000 bolnikih.
Pomembno vprašanje je, ali preimuschestvapered imajo LMWH z UFH pri zdravljenju HC in je non-Q-val? Na segodnyashniyden v UA in MI brez Q v primerjavi z UFH tri LMWH: dalteparina (issledovanieFRIC, 1997), nadroparin (raziskave FRAXIS, 1998) in enoksaparinom (študijski bistvu leta 1997 in TIMI 11B, 1999). Vse issledovaniyahv kot končne točke oceniti pogostost takšnih dogodkov kakserdechno-žilna smrt, MI, ponavljajoče se angine. Poleg zgoraj navedenih issledovaniiTIMI 11B parametre tudi otsenivalaspotrebnost nujno revaskularizacije in v issledovaniiFRAXIS - frekvenčnem ognjevzdržnih zdravljenju angine.
Študije so pokazale, da dalteparina in nadroparin sravnimypo njihovih učinkov z UFH. V študiji enoksaparina so poluchenyrezultaty, kar kaže na prisotnost nekaj prednosti UFH comparisonwith - v študiji Essense v enoksaparinatom skupini comparisonwith UFH zmanjša količino takšne dogodke, kot smrt, MI, in periodičnih stenokardiik 14. dan je bila 16,2% in v študiji TIMI 11B summarnoesnizhenie stopnja smrti, srčnega infarkta in potreba po AKIII v isti sroki- 14,9%. Kombinirana Metaanaliza dveh študijah posvyaschennyhenoksaparinu (bistvo in TIMI 11b), izvedene v letu 1999, obnaruzhilsnizhenie pojavnost kardiovaskularnih zapletov v skupini enoksaparinapo primerjavi z UFH za 20%.
Vendar pa so rezultati večjega študij meta-obedinivshego5 (12 171 bolnikov), ki v primerjavi tri LMWH (enoksaparin, nadroparin, dalteparina) in UFH UA in MI brez Q, je manj impresivna - le 12 LMWH% (p = 0, 34) v primerjavi z UFH zmanjšano incidenco smrti in miokardnega infarkta. Mejni podostovernosti prednosti UFH LMWH preden kaže le periodičnega angine otnosheniivliyaniya - zmanjšanje za 16% (p = 0,05). Razlike v pojavnosti miokardnega revaskularizacijskim obnaruzhenotakzhe ni bilo.
Kljub dejstvu, da so bile raziskave FRIC, FRAXIS, BISTVO TIMI 11B posvyaschenyodnomu vprašanje - primerjali učinkovitost UFH in NMH, ki jih imeliotlichiya oblikovanje. Najprej časovni začetek terapije z momentaposlednego angine - v raziskavi z dalteparina (FRIC) je bila 72 ur in v preostalih 24 urah razlikovala issledovaniyai stopnje resnosti bolnikov ACS delež bolnikov z MI brez Q v issledovaniyahFRIC / FRAXIS / bistvo /. TIMI 11B je 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, v študijah FRAXIS in TIMI 11B uporabljajo poleg podkozhnogovvedeniya dodatni bolus LMWH privklyuchenii v študiji. Razlike v študijske oblikovanja sozdaetopredelennye težave pri ocenjevanju rezultatov meta-analize.
frekvenca "velika" hemoragične zapleti (gemorragicheskieinsulty življenje ogrožajoče krvavitve zahteval hirurgicheskogovmeshatelstva, transfuzijo ali povzročila smrt pacienta) med zdravljenjem z LMWH je manjša od frekvence s terapijo UFH pa "majhen"ali bolnik ni življenjsko nevarna krvavitev (ehimoza in modrice na mestu injiciranja, epizode mikro- in bruto hematurija, krovotecheniyaiz dlesni, nosu in podobno) z LMWH pride chasche.NMG razlikujejo po pogostnosti "majhen" krvavitev: terapija dalteparinomih frekvenca, po katerem Fric študijah je 3,1%, enoksaparin priterapii pogostost in več, po bistvu bil za30 dni spremljanju 11,9%, in po TIMI 11B, po 8 dneh opazovanja - 9, 1% v primerjavi z 2.5% v skupini UFH.
Kako dolgo moram uporabiti LMWH v UA in MI brez Q?Analiza večini študij niso potrdili prednosti dolgoročno (več kot 5-7 dni) zdravljenja z NMH. Študija FRAXIS prodlenieterapii do 14 dni ne zmanjša pojavnost srčno-žilnih zapletov, kot tudi bolj dolgoročno (do 43-45 dni) Enoksaparin terapijo (TIMI 11b) in dalteparina (Fric). Vendar, kot je prikazano prakticheskivse študijo, povečanje trajanja heparina soprovozhdaetsyauvelicheniem pogostosti hemoragičnih zapletov, vključno"velika".
Kateri od koristi NMGimeet pri zdravljenju UA in MI brez Q? Trenutno vremyamotivirovannogo odgovor na to vprašanje je ne, kar je povezano z otsutstviemspetsialno zasnovanih študijah primerjali razlichnyhNMG. Na voljo za analize, študije imajo razlike v oblikovanju, karakterizacija vključeni bolniki, režim odmerjanja NMH, dlitelnostiterapii LMWH, ki jim ne dovoljuje, da uporabijo rezultate za sravneniyarazlichnyh NMH. Poleg tega LMWH razlikujejo po antikoagulyantnymsvoystvam.
Tako LMWH pokazala najmanj UFH effektivnostv zmanjšanje tveganja smrti in miokardnega infarkta pri bolnikih z miokardnim infarktom brez Q NSi. Prednosti LMWH na UFH nameščen otnosheniirazvitiya ponavljajoče angine pri bolnikih z velikim tveganjem. Dlitelnostlecheniya NMG se lahko omeji na 7 dni, povečanje dlitelnostilecheniya mogoče upravičiti s ponavljajočimi angino v sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda gospodarstvu ali v postopku čakajo. LMWH razliko UFH injicira subkutano, tako da udobnydlya pacienta in osebje, ne zahtevajo posebnega laboratornogokontrolya in med zdravljenjem prilagoditev odmerka. Vendar pa podatki krupnyhissledovany relativno razmerje cena / zmogljivost v UFH iNMG še.

Zdravljenje in preprečevanje venske trombembolije trombozovglubokih vej

pljučne arterije Frekvenca obnaruzheniyaTGV, v skladu z mednarodnim soglasjem za preprečevanje DVT Italia je je 56% možganske kapi, srčnega infarkta, 22% in 17% na zabolevaniyahobscheterapevticheskogo profilu. Incidenca globoke venske tromboze, povezanih s starostjo, pri bolnikih s terapevtskim profilu več kot 65 let s pogostostjo sostavlyaet9%.
Dejavnikov uvelichivayuschimrisk razvoj DVT in PE, prisotnost debelosti vključujejo pacienta, malignih neoplazem, epizode venske tromboze vanamneze, prisotnost varic spodnjih okončin, nosečnosti, estrogensko terapijo, peroralnih kontraceptivov in trombofilijo -patologiyu iz hemostazo. Zdravnik naj bi sum trombofiliyuv dogodek bolnikih, mlajših od 50 let ponavljajočo besprichinnyhtromboemboly, še posebej, če gre za družinsko zgodovino GVT in TELA.V teh primerih, prirojene motnje v sistemu strjevanja krvi krovimogut povezana s pomanjkanjem antitrombina III, C beljakovin, S, plazminogena, odpornost na aktivirani protein C (mutatsiyaarginina-506 v faktor v, poveča odpornost slednji aktivirovannomuproteinu C) ali visok titer hiperhomocisteinemije antitelk kardiolipin.
Vprašanja profilaktikiTGV in sorodnih pljučne embolije v zdravstvenih hospitaliziranih oseb, v smislu medicinske dokaze, študiral v manjšem obsegu kot pri kirurških bolnikih, ki so bili operirani.
Do nedavnega vremenibyli so posamezne študije, ki so poskušali izuchitrol heparina pri preprečevanju DVT in PE v bolnišnici terapevticheskihbolnyh.
Leta 1982 byliopublikovany je rezultate študije organizirane v Izraelu leta 1358 vključene bolnike, starejše od 40 let, v bolnišnici na oddelku za klic v sili ali palatuintensivnoy terapiji. Imenovanje UFH 5.000 enot. 2-krat na smrtnost densnizhalo za 31%. Učinek heparina na podatkih smertnostiproyavlyalos prvi dan zdravljenja in vztrajal protyazheniivsego dolžino bivanja v bolnišnici (Halkin et al., 1982).
Majhen, vendar randomizirovannoeissledovanie vključno 100 bolnikov, hospitaliziranih v svyazis kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ali vospalitelnymprotsessom v pljučih pokazala tudi 6-kratno zmanjšanje chastotyTGV skupino heparin v primerjavi s kontrolo -. 4 in 26%, v tem zaporedju (Belch et al, 1981 ).
Študije Rezultati ryadanebolshih (Keller in sod., 1995- Harenberg et al., 1990- Bergmann et al., 1996) kažejo, da je zaželeno primeneniyaNMG (enoksaparinatom in nadroparin) za preprečevanje DVT in PE različnih kategorij bolnike.
Vendar pa obstajajo študije (Gardlund B. za študijske skupine heparinprophylaxis, 1996), effektivnostgeparinoprofilaktiki niso potrdili (5000 enot. Subkutano 2-krat na dan) v otnosheniifatalnyh pljučne embolije pri bolnikih z akutnimi okužbami, čeprav pljučna embolija v gruppegeparina je bilo še manj.
V septembru 1999. smo objavili rezultate raziskave MEDENOX, kotorogobylo da se določi pogostost globoke venske tromboze in pljučne embolije v bolnišnici terapevticheskihbolnyh, kot tudi učinkovitost preprečevanja njihovega nastanka s pomočjo enoksaparinom.
V issledovaniebylo vključenih 1102 hospitaliziranih bolnikov in bolnišnično nahodivshihsyav vsaj 6 dni, v katerih ni več kot 3 dni napostelnom način.
Pri bolnikih s CHF issledovanievoshli III in IV razred po NYHA, akutno ali hronicheskoydyhatelnoy insuficience (HDN), kot tudi bolnike z akutno revmatična vročica, vnetne črevesne bolezni v kombinaciji z mensheymere z enim od zgoraj navedenih dejavnikov tveganja DVT in PE.
V primerjavi s placebom, so dva odmerka proučevali enoksaparina- 20 in 40 mg subkutano 1 krat na dan. Večina (84%) bolnyhpoluchali heparin od 6 do 14 dni. GVT je bil diagnosticiran s pomočjo"zlati standard" - dvostranski venografija med 6 in 14. dan zdravljenja, diagnozo pljučne embolije dokumentira stsintigrafiilegkih, angiografija ali obdukcije materiala.
1102 randomiziranih bolnikov, polovica pa manj kot 2 imelane razlogi za hospitalizacije: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, nalezljive bolezni - 53,1%, revmatizem - 9,1% vospalitelnyezabolevaniya čreva - 0,5 %. Več kot polovica (66,7%) bolnyhimeli najmanj dva dejavnike tveganja za DVT in PE.
Pogostost DVT in TELAk 14. dan je bil bistveno nižja pri bolnikih poluchavshihenoksaparin 40 mg / dan in placebo skupini, enoksaparin 20 mg, 40 mg enoksaparina, 14,9, 15,0, 5,5%, v tem zaporedju, p1-3 = 0,0002. Pogostost proksimalni DVT 4,9, 4,5, 1,7%, v p1-3 = 0037.
Zmanjšana chastotyTGV / PE v skupini enoksaparina 40 mg v primerjavi s placebom 3 mesece sohranyalosna nablyudeniya- 17.1, 17.5, 7% oz.
Za 110-th dan nablyudeniyasmertnost Group 13,9, 14,7, 11,4% sootvetstvenno.Raznitsa umrljivosti nezanesljivi.
Gemorragicheskihoslozhneny pogostnost vseh bolnikov zdravljenih z enoksaparina višja: placebo, 20 mg enoksaparin, enoksaparin 40 mg - 8,6, 11,7, 12,6% v tem zaporedju, čeprav je bila razlika nezanesljiva.
Med 31 primerih trombocitopenije bilo 14 svyazanys obdobje zdravljenja, 8 jih je bilo v skupini s placebom opazili, 4 -za 20 mg enoksaparina skupino in 2 - v skupini s 40 mg enoksaparina. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas z razvojem GVT / PE epizod. V pogostosti drugihpobochnyh dogodkov ni bilo razlik med skupinami.Tabela. Terapevtski odmerki NMH

MEDENOXustanovilo študij, da Enoksaparin zdravljenje v odmerku 40 mg na dan več kot 6-14 dni podkozhnona omogoča 63% zmanjšanje tveganja za razvitiyaTGV / PE pri hospitaliziranih pacientov v zdravstveni oskrbi. Effektprofilaktiki traja 3 mesece spremljanjem.
Na podlagi razpoložljivih rezultatov voljo študij o preprečevanju DVT in PE na bolnike, je treba poudariti, da je bilo to vprašanje preučevali v manjši meri kot pri bolnikih, ki so bili operirani zaradi heterogenosti terapevtske raziskave patologija razlichiemdizaynov in različnih meril za diagnozo globoke venske tromboze in vendar TELA.Tem, ki temelji na rezultatih zgoraj navedenih študij, v odsotnosti preprečevanje kontraindikacij DVT in PE in UFH z pomoschyuNMG primerno preživi Terapevtsko immobilizovannymbolnym starejših od 75 let, z CHF (III, IV razred NYHA), HDN na foneobostreny kronične vnetne bolezni pljuč, in bolnikih terapevtskih takzhedrugim potrebujejo posteljnega naprotjazhenii počitka vsaj 3 dni, in ki imajo vsaj 1-2 dejavnikov riskarazvitiya DVT in PE . Kot geparinamozhet možno zdravila niso enoksaparin 40 mg subkutano enkrat na 1 dan nadroparin 0,3 ml s.c. 1 krat dnevno, nefrakcioniranega heparina 5000 enot. podkozhno2-3 krat na dan).
To statemy ni načrtovano, da se ukvarjajo z vprašanji v podrobnosti zdravljenje globoke venske tromboze, temno, pa zaveda velikega praktičnega pomena tega vprašanja, je treba poudariti, da je uporaba UFH med 10-14 dni sposleduyuschey 3-mesečnem ustno antikoagulantni terapiji v bolnyhs DVT in PE je postalo rutina v klinični praksi . Rasprostranenaskhema intravenozno UFH pri bolnikih z DVT: 5000 enot. bolyusoms nadaljnje infuzije s hitrostjo 1000 enot. v 1 uri. Na ta skorostvvedeniya aPTT po stopnji kontrolirano, ki jo določata cherez6 ur od začetka infuzije, če se povečujejo indeksa v 1,5-2,5raza od izhodišča. Do danes, heparin je osnovnymlekarstvom pri zdravljenju globoke venske tromboze.
Pri zdravljenju TGVvozmozhno in podkožno heparin, še posebej v primerih, ko ni mogoče zagotoviti stalno ustrezno vnutrivennuyuinfuziyu. Po intravenski bolus 5000 enot. bolnomupodkozhno heparina damo v dnevni dozi od 500 enot. 1 kg massytela, kjer dozo razdelimo na pol in ga dajemo vsakih 12 ur.
Kot je bilo že omenjeno, LMWH imajo določene prednosti, predvsem v podkožno sposobevvedeniya ne zahteva laboratorijskega spremljanja, zato jekla shirokoprimenyatsya ne le za preprečevanje, pa tudi zdravljenje globoke venske tromboze. Leta 1996. pojavil meta-analize (Siragusa et al., 1996), katere naloga je bila, da združi raziskave sravnitelnoyeffektivnosti in varnosti NMH in heparina v standardni bolnyhs DVT in PE. V meta-analizi 13 študij, je bil vključen razlichayuschihsyapo terapija metoda vrednotenja rezultat, kot se uporablja preparatamNMG. V 3 poskusov, kjer so rezultati ovrednoteni slepo metodo, meta-analiza je pokazala prednosti v primerjavi z LMWH standartnymgeparinom proti frekvenca Pate ponovitve bolezni in smrti tyazhelyhgemorragicheskih zapletov. Kljub temu pa ne smemo pozabiti, da je namen metaanalizi - identifikacijo nekaterih trendov, kotoryedolzhny testirali v veliki, zato splanirovannyhissledovaniyah. LMWH Priporočen odmerek za zdravljenje globoke venske tromboze, pogledu tabele.
Geparinav učinkovitost preprečevanje in zdravljenje venske tromboze se šteje, da je treba določiti.LMWH manj učinkoviti pri preprečevanju DVT kot UFH, pri čemer"velika" Hemoragični zapleti so redkejše kot priispolzovanii standardni heparin. LMWH nekaj preimuschestvapri zdravljenje globoke venske tromboze. Poleg tega je možnost subkutani uporabi NMGi ni potrebe za poseben laboratorij kontrolyadelayut morebitno uporabo v ambulantno. Edinstvennymnedostatkom LMWH je strošek presega segodnyashniyden o stroških standardni heparin.