Onkologiya-

EV Fleishman

Vsebina

Ev fleishman

Ruski onkološkega znanstveni center poimenovan po nn rams, moskva

Vir rosoncoweb.ru

Ruski Onkološkega znanstveni center poimenovan po NN RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Nazaj v poznih 80-ih - zgodnjih 90-ih, je bilo ugotovljeno, da je chtohromosomny analiza eden od najpomembnejših napovedni metodovpri nelimfoblastnyh akutno levkemijo (ONLL). Ta ugotovitev podtverzhdendannymi velikih multicentričnih študij zadnja leta (Hotel Grimwade et al., 1998- Kern et al, 2000 do Slovaške et al, 2000, Visaniet al., 2001).

To poročilo je posvečeno tsitogeneticheskogoanaliza možnosti in svoje mesto med drugimi prognostičnih kriterijev. Predstavlenobzor literature in lastnih podatkov, poluchennyev citogenetika laboratorij RCRC od OVNIH tesno svrachami hematološki obe oddelke Cancer Center in druge klinike v Moskvi (355 primerov ONLL).

Spremembe kariotip značilno ONLL, lahko razdelimo v tri skupine glede na njihovo prognostično vrednost. Pervayagruppa vključujejo kromosomske nenormalnosti, napoveduje dober odziv na terapijo, je bil delež bolnikov, ki imajo proste bolezni 5-letno vyzhivaemostyusostavlyaet 60-70%. V skupini s slabo prognozo, kaže, da presega 10-15%. Druge spremembe kariotipa acsotsiirovanys "intermediat" odziv na zdravljenje (Hotel Grimwade et al., 1998). Prognostični vrednost samega kromosoma anomaliymozhno določi le s primerjavo skupin bolnikov, zdravljenih poluchavshihodinakovoe. Na primer, so bile obdelane v skladu s protokolom k 1991 Oddelek za detskoygematologii našem centru, 16 otrok s prognostično blagopriyatnoyhromosomnoy translokacije t (8-21)"7 + 3"In po letu 1991, 12 otrok z enako obravnavo anomalieypoluchili na spremenjeni protokol BFM-87. Pri bolnikih podavlyayuschegobolshinstva dobimo popolno remisijo. Bezretsidivnaya5-letno preživetje v prvih je bila 15,3 + 10%, in drugič - 58,3 + 20% (p = 0,03).

Ločitev velikih heterogeno skupino akutne mieloične leykozovna treh prognostične skupine po osobennosteykariotipa predlagala pred približno 20 leti (Heim et Mitelman, 1995) .Za preteklih letih, je razvrstitev spremenila in ostaja menyatsya.Eto zaradi kopičenja novega znanja o kliničnih nenormalne znacheniinesluchaynyh kromosomskih.

Trenutno spremeniti kariotip, ki blagopriyatnoeprognosticheskoe vrednost vključuje kromosomsko translokacijsko t (8-21) (q22-q22), t (15-17) (q22-Q21), t (16-16) (P13-q22) in inverzija kromosoma 16 -inv (16) (P13-q22). Citogenetski filter spreminja imeyuschihneblagopriyatnoe prognostični pomen vključujejo spremembe dlinnogoplecha kromosom 3 vplivajo regije 3q21 in / ali 3q26, utratyhromosom peti in sedmi parov, delecije na daljšem kraku hromosomy5, translokacijsko t (6-9) (P23-Q34) in t (9 -22) (Q34-Q13), razlichnyeperestroyki kratki krak kromosoma 17 in kompleksne spremembe kariotipa, tj levkemija s tremi ali več kromosomskih nepravilnosti. Vseostalnye primeri sodijo v vmesno prognoze skupino. Ostanovimsyana nekaterih novih podatkov, ki so pomembni za klinično prakso.

Večina tujih klinik in multicentričnih issledovaniyahvse spremembe kromosomov regiji 11q23 iz prognosticheskineblagopriyatnym. Znano je, da so spremembe v tej regiji izredno raznolika, opisani zlasti kromosomski regiji 11q23 translokacije boleechem 40 različnih regijah kariotip. Vsak od teh anomalij, čeprav je citogenetski homogena skupina lahko zatragivatraznye gene, in to vodi do razlik v občutljivosti khimiopreparatam.

Citogenetske spremembe, gledamo na svetlobo mikroskopiiabsolyutno enaki, se razlikujejo, ko se ugotovi njihova izucheniyaispolzuyutsya za molekularno genetskih tehnik, kot so fluorestsentnayain situ hibridizacijo (FISH) in verižni reakciji s polimerazo (PCR) .S temi metodami, da kadar obstajajo ONLL sorta eschebolee genetske variacije kot je obnaruzhenopri analiza standardne kromosoma. Za datum nakopilisfakty, ki ne dovoljujejo, da vključuje vse spremembe v regiji 11q23 gruppuprognosticheski nenormalne neugodna kariotip. Že serediny90 je objavila vrsto pripomb, ki kažejo horoshemeffekte zdravljenje levkemije z translokacije t (9-11) (Mrozek et al, 1997, Swansbury et al, 1998- Pui et al, 2000 ..): Petletni vyzhivaemostsostavila 60-70 %, torej je enak kot v skupini z nenormalno kariotip prognosticheskiblagopriyatnymi.

Nedavni mednarodnih poskusih v več središčih, vklyuchayuschiebolshie serija (na stotine primerov) obravnava na enak ONLL, pozvolilipridti ugotovila, da je prognoza ONLL z prerazporeditve vovlekayuschimirayon 11q23, se določi ne le z geni lokaliziranih vetom območje, ampak tudi drugi član translokacije.

Drug primer - translokacije t (10-11) (p12-13-Q23). Ta anomalija ochenredkaya (1-2% ONLL). Velika večina patsientovs translokacije t (9-11) (P22-Q23) in t (10-11) (p12-13-Q23) ena izmed: gena sodelujoče MLL gen. Ko je translokacije t (9-11) znana le ena od možnih partner MLL gen vključuje kotorogovoznikaet zlit (himerno, HIBRID) gen. Hkrati molekulske geneticheskoeizuchenie translokacije t (10-11) (p12-13-Q23) je pokazala za 4 gena.Eto genov MLL in miren, lokalizirana v območju 11q23 in geni AF10i ABI1 v 10p12-13 lokalizirano področje. Podatki o dlitelnostizhizni levkemije zaradi kromosomske translokacije t (10-11), dokler vesmanemnogochislenny. V literaturi, obstajajo dokazi, da manj kot okoli 100 bolnikov, ki so različno obravnavanje. Omembe vredne veliko variabelnostpokazateley preživetje: nekateri bolniki recidiva prišlo navtorom mesec od začetka remisije, medtem ko je preživela 5 let. Molekularna ne geneticheskieissledovaniya vedno izvajajo, vendar pa se zdi, da je himerni gen ABI1-MLL povezana z blagopriyatnymprognozom bistveno več kot drugi kimernih genov, ki izhajajo iz translokatsiit (10-11) (Shibuya et al., 2001).

Naslednje vprašanje, ki ga je treba razpravljati, skrbi geterogennostiprognosticheskih skupin, izbranih na podlagi značilnosti kariotip, in zlasti skupina z ugodno prognozo. Znano je, da je 5-letno preživetje v tej skupini bolnikov 60-70% .Before začetku zdravljenja ali v času kliničnega in hematoloških remissiinevozmozhno natančno napovedati, kdo bo padel v 60-70% in v kogorazovetsya zgodnje ponovitve. Vendar pa mnogi znani klinicheskihpokazateley povezana s slabšo prognozo, in sicer boleechastym razvoj zgodnje ponovitve ONLL. Med take pokazateleysleduet opozoriti CD56 antigen ekspresijo v curka celic, nezadostno zmanjšanje števila pihalnih celic v kostnommozge na 14-21 dni zdravljenja, dodatne anomalije kariotip, visoko levkocitoza ob diagnozi (Schoch et al, 1996- Baer et al., 1997- Daniels et al., 1999- Peniket et al., 1999- Ferrara in sod., 2000). Obstajajo tudi poročila, da znaki preostale displazije (neleykoznogo) celic eritroidnogoi kostnega mozga megakariocitne kalčkov pred zdravljenjem predveschayutnevysokuyu ONLL učinkovitosti pri de novo (Tamura et al., 1998- Lemež et al., 2000). Ali to velja za levkemijo blagopriyatnoyprognosticheskoy skupine še ni jasno. Ugotovite, vsak sluchaeOML prognostično negativne simptome na odru postanovkidiagnoza lahko koristno za optimizacijo protokolov zdravljenja.

Posamezne napoved, obstaja nevarnost ponovitve in pojava vremyaego posameznega pacienta ONLL mogoče oceniti brez vodenje molekulsko spremljanje minimalne rezidualne bolezni (MRD). Celice levkemije, preživeli kljub primenenietsitostaticheskoy terapijo in obstojna v polno klinično in gematologicheskoyremissii pomenijo biološko minimalno substrat rezidualnoybolezni. Te celice ne zazna v kliničnih testih krvi kostnega mozga, vendar Zaznali uporabi chuvstvitelnyhmetodov, med katerimi je na prvem mestu tsepnayareaktsiya polimerazo z reverzno transkripcijo (RT-PCR). Nastavite tesnayasvyaz MRD s prognozo. Izkazalo se je, da je pogostost retsidivovznachitelno večja pri bolnikih, pri katerih ne zazna minimalnuyurezidualnuyu bolezni v primerjavi z bolniki, kjer MRBne odkritih. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da so bolj kolichestvoostavshihsya levkemične celice, manj časa od začetka nastopa recidivno remissiido (Radich, 2000). Nove količinske metodikiPTsR omogočajo spremljanje MRD je bolje kot kachestvennyemodifikatsii (Tobal et al, 2000). Novi koncepti "molekulyarnayaremissiya" in "molekulska relapsa". Prikazano chtopri dosegli remisijo pojavi znachitelnoesnizhenie raven himernega gena prepis. Med gematologicheskoyremissii določeno konstantno nizko izražanje himerno transkriptaili PCR-negativnosti, da je, da je molekularna remissiya.Za 4-6 mesece pred prave mere ponovitve suschestvennopovyshaetsya prepis, kar pomeni, da je molekularna recidiva.

Translokacije t (8-21) (q22-q22) - eden od najbolj pogostih kariotip spetsificheskihanomaly na ONLL. To so opazili pri 20% primerov v vzroslyhi 40% otrok z možnostjo M2. V to premeščanje rezultatesliyaniya fragmentov dveh genov - AML1 in ETO tvorjen himernyygen AML1-ETO. Himerni gen ali transkript lahko obnaruzhens s PCR ali FISH vseh bolnikih s t (8-21). V nekaterih sluchayahtranslokatsiya skriva: ga lahko detektiramo ni na standartnomtsitogeneticheskom preizkusu, vendar le s PCR ali FISH (Krauteret al, 1998). Himerni transkript med translokacije t (8-21) obnaruzhivaetsyau večino pacientov niti med daljšim remisijo (Nuciforaet al, 1993- Kusek s sod., 1994). Zato kachestvennayaPTsR ni primeren za spremljanje MRD pri bolnikih s t (8-21). KolichestvennayaPTsR omogoča oceniti in napovedati učinkovitost gematologicheskiyretsidiv zdravljenja, ki nujno sledi molekulsko ponovitev (Tobal et al., 1998). Nedavno objavljene študije, v kateri privodyatsyadannye, da je izginotje himerno Prepis izid zdravljenja AML1-ETOv napoveduje dolgo stabilne remisije (Morschauseret al, 2000).

Akutna promielocitna levkemija (APL, M3) skhromosomnoy tesno povezana translokacijsko t (15-17) (q22-Q21), ki yavlyaetsyavazhneyshim diagnostičnega markerja akutne poškodbe pljuč. Kot rezultat tega translokatsiivoznikayut himernih genov PML-rara in Rara -RML. Himerni transkriptyPML-RARA in RARA -RML so pomembni markerji za spremljanje molekulyarnogodiagnoza in RFI (Hotel Grimwade et al., 1997- Kräuter et al., 1998). Ha ogromno materiala (sto bolnikov), se je pokazalo, da je izginotje himernega Prepis konsolidatsionnyhkursov po obdelavi skupaj z nastopom hematološki remissii.Pri ohranjanje prepis, kljub doseganju popolne gematologicheskoyremissii, slednji je izkazalo, da kratko: retsidivy.V opazili prejšnje primere, kjer se je po obdobju PCR negativnosti ( molekularno remisijo) himerno Prepis je bil spet (molekularna recidiva zazna), skoraj vedno najkasneje v šestih mesecih razvila gematol ogicheskiyretsidiv (Diverio et al., 1998- Burnett et al, 1999). Opublikovanyneskolko uspešni poskusi za preprečevanje hematološkega retsidivOPL, začetkom zdravljenja med molekulsko relaps (Hotel Grimwade skemu., 1997- Diverio s sod., 1998). Slednja publikatsiy- zelo vzpodbudni: ponavljajoče molekulsko remisije bylidostignuty v 12 14 pacientov zaradi okrepitve terapiivo času molekularno ponovitve.

Skupina s prognozo ONLL tudi leykozys pericentric inverzijo kromosoma 16 - inv (16) (P13-q22) ilitranslokatsiey t (16-16) (P13-q22), kar je povzročilo voznikaethimerny genov CBFb-MYH11. upoštevanja teh anomalij v vseh bolnyhs morfološki varianto AML-M4Eo, so našli tudi 40% primerov AML-M4. Med vsemi primerih, ko le polovica so odkrita himernyygen CBFb-MYH11 mielomonocitno levkemijo, v drugih primerih je bila diagnosticirana M2, vsaj - M1 ali M5.Himerny transkript CBFb-MYH11 zlit gen je prisoten v vsehbolnyh s PCR (Langabeer et al ,. 1997). Kinetika himernogotranskripta CBFb-MYH11 v poteku bolezni študiral je slabše kot drugihtranskriptov bolnikov v skupini z relativno ONLL blagopriyatnymprognozom. V večini primerov pa je popolna ofenziva molekulyarnoyremissii precej zaostaja za vzpostavitev polnih gematologicheskoyremissii. Himerni Prepis se lahko določi do 24months od začetka odpust. Recidivi nablyudayutsyau večino bolnikov, pri katerih prepis zazna več kot 6 monthsa od začetka remisije (Martin et al, 2000). Videz po himernogotranskripta negativnosti obdobju PCR med remisijo predveschaetpriblizhenie hematološkega recidiv (Laczika et al., 1998).

Naša raziskovalna skupina izvaja bolnikov molekularne monitoring26 s prognostično ugodno kromosomske anomaliyami.Rabota je začel pred približno dvema letoma. V enem primeru 21 udalosprovesti od dvema do šestimi PCR testi. V tem poročilu smo ostanovimsyatolko na skupini bolnikov s podatki translokacije t (8-21) (10sluchaev). V 6 od njih na enak način kot v večini opublikovannyhnablyudeny, ugotovila, da je ohranitev himernega prepis fonepolnoy odpust, ki traja od 3 do 24 mesecev. 4 bolniki vyyavlenaPTsR-negativnost: v 2 od 3 bolnikov pregledani med dlitelnoyremissii (mBFM-87 protokol), in pri 2 od 4 - v zgodnjih fazah programa zdravljenja otnachala AML 2000. Morda je razlog za predčasno (v 6 mesecih na začetku remisije) izginotje transkriptayavlyaetsya zmanjšanje števila levkemične celice obuslovlennoevesma agresivno zdravljenje. Nadaljnja opazovanja kažejo kakoeprognosticheskoe pomen izginotje prepis AML1-ETOu našim bolnikom.

Zdaj smo naredili prve korake pri uporabi enega od modifikatsiytak imenovano konkurenčno RT-PCR za določanje stopnje himernogotranskripta AML1-ETO v kostnem mozgu in krvi bolnikov (kolichestvennyymetod). 6 oseb v raziskavo. Potrjen literaturnyedannye zmanjšanja himernega prepis po prvem terapevticheskihkursov (indukcijsko in konsolidacije). Pri dveh bolnikih, obsledovannyhneskolko krat v času odpusta, zafiksirovanopostepennoe znižanje ravni prepisa. Opazovanje prodolzhaetsya.Planiruetsya intenziviranje terapijo po molekulyarnogoretsidiva detekcije.

Ti podatki kažejo, da je treba nadaljevati z tsitogeneticheskihissledovany ONLL razjasniti prognostične nepravilnostih znacheniyaotdelnyh kromosomske, zlasti, redko izmeneniykariotipa. Te študije niso mogoče brez uporabe molekularne geneticheskihmetodik. Veliki upi so pripete na spremljanju MRD kot perspektivnyymetod posameznega prognozo.

Reference:

1. Baer MR Stewart CC Lawrence D sod. Kri 1997, 90: 1643-1648.

2. Burnett AK, Hotel Grimwade D Solomon et al. Kri, 1999, 93: 4131-4143.

3. Creutzig U, Zimmerman M, Kitter J. s sod. Br J Haematol. 1999.104: 630-639.

4. Diverio D Rossi V., Avvisati G in sod. Kri, 1998, 92: 784-789.

5. Hotel Grimwade D, Gorman P Duprez et al. Kri 1997, 90: 4876-4875.

6. Hotel Grimwade D, Walker H, Oliver F sod. Kri 1998, 92: 2322-2333.

7. Ferrara F, Morabito F, Martino B.J sod. Clin Oncol. 2000,18: 1295-1300.

8. Heim S, Mitelman F. Rak Citogenetika. Drugič ed., Wiley-Liss, 1995.

9. Kern W, Schoch c, Haferlach T. s sodelavci. Levkemija 2000, 14: 226-231.

10. Kräuter J Paschberg B Heinze B sod. Br J Haematol.1998,103: 72.

11. Kusek R, Laczika K, Knobl P in sod. Levkemija 1994, 8: 735-739.