Onkologiya-

DA Nosov

Ruski Cancer Research Center. NN RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Trenutno je veliko število temeljnih raziskav sfokusirovanona iskanju novih trajnostnih pristopov k anti-tumorske terapii.Ponimanie molekularnih mehanizmov, ki so odgovorni za mitogeni aktivnosttransformirovannyh celic odpira nove poti opuholevogorosta nadzor. Eden izmed predmetov aktivno študiral v zadnjih letih kachestvenovoy cilj proti tumorjem je epidermalnogofaktora rast (EGFR).

EGFR - transmembranski glikoprotein z molekulsko maso 170 kD, ki ima tirozin-kinazno aktivnostjo. EGFR (ali HER1) otnositsyak družina receptorji epidermalnega rastnega faktorja, ki takzhepredstavleno njene druge vrste: erbB2 / erbB3 / HER3 ierbB4 / HER4 HER2-nevrolo-.

EGFR se izraža na površini tako normalnih in transformirovannyhepitelialnyh celic in sodeluje pri urejanju diferenciacije celic Rostand. Kot vse tirozin kinaze receptorja, EGFR sostoitiz tri dele: ekstracelični liganda vezavni domeni, transmembrannyygidrofobny mestu in intracelularne domene tirozin kinaze (slika 1).

Sl. 1. Shematski struktura EGFR.

V vlogi ligandov ravnamo izloča normalno in / ali rast opuholevymikletkami faktorjev ESPG in TGF-a, so avtokrin in / iliparakrinnym jih uravnavajo rast aktivnosti receptorja epidermalnogofaktora. Aktivacija EGFR odnogoiz pride ob vezavi specifičnih ligandov na zunajcelični domeni, posledovatelnyhkonformatsionnyh spremembe so receptorske dimerizacije in tirozin ostankov intracelularni reaktsiifosforilirovaniya domena.Na stopnji interakcije z rastnimi faktorji obstaja le vozmozhnostne EGFR homodimerizacijo, t.j. tvori dva identichnyhretseptorov EGFR ligand povezano s skupno, vendar lahko pride do heterodimerizacijo z drugimi člani ErbB družine EGFR je, zlasti receptorja Her2 / neu in erB3. Izobraževanje geterodimeraprivodit za pomembno izboljšavo znotrajcelične signalne impulsov.V Zaradi vseh teh interakcij aktiviranih tirozinkinazacherez posebnih proteinov sproži zaporedje vnutrikletochnyhprotsessov oddajanje utrip celičnem jedru in s tem initsiiruetkletochnuyu orožja in številnih drugih bioloških učinkov otvetstvennyhza napredovanja tumorja: v adhezije in invazijo transformirovannyhkletok, vključitev proti apoptotskih mehanizmov (1). Poleg tega lahko TGF-a in EGF inducira tumorske procese angiogenezaza račun prekomerno izražanje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) (1,2).

Tako ločimo naslednje glavnih mehanizmov aktivatsiiEGFR odvisnih signalnih poti v rakave celice: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) presežek proizvodnih rastnih faktorjev (TGF-a, EGF), 3) EGFR mutacij in posledično njegova izboljšana aktivnostpri odsotnost dejavnikov rast, 4) heterodimerizacijo receptorja.

Pri več epitelijskih tumorjev (pljučni rak, jajčnikov, debelega črevesa, prostate, karcinom skvamoznih celic v golovyi vratu) zazna prekomerno izražanje EGFR in / ali njena liganda odnogoiz (EGF- TGF-a), ki lahko povzroči povyshennoyproliferativnoy aktivnostjo transformiranih celic (3 4). GiperekspressiyaEGFR tumorske celice, običajno povezane z pozdnimistadiyami in metastatskim fenotip bolezni in, oziroma, v korelaciji s slabo prognozo (5).

Tabela 1.
Izražanje EGFR različnih vrst tumorjev.

Tip tumorja	EGFR izraz frekvenca
Non-drobnoceličnega pljučnega raka	40% -80%
Rak debelega črevesa	25% -77%
rak želodca	33%
rak jajčnikov	35% -70%
rak dojke	15% -30%
rak prostate	40%

Kot rezultat, je izbira EGFR kot cilj proti raku vyglyaditvpolne smiselno in logično. Poleg tega rezultati kažejo na možnost eksperimentalnyhissledovany ojačanja tsitotoksicheskogodeystviya drugi antineoplastiki: derivate platine, doksorubicin, gemcitabina in taksane v kombinaciji nedavno singibitorami EGFR (6,7,8). Zanimivo je, da opazimo v teh sluchayahprotivoopuholevy sinergiji zahteva visoko raven ekspressiyaEGFR. Dejstvo je, da mehanizmi delovanja zaviralcev citotoksična preparatovi EGFR se bistveno razlikujejo, in ideja o njihovih sovmestnogoispolzovaniya izjemno privlačna. Po eni strani, da se doseže največji tsitotoksicheskiyeffekt cytoreduction, t.j. umensheniyaobema tumorske mase, na drugi - dodatni učinek tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo zagotavlja podaljšano ali stabilizacijski učinek. Zdi se tudi, chtoeffektivnost zdravljenje z zaviralci EGFR, je treba oceniti z vidika bolsheystepeni daljinskem upravljalniku kot neposredni rezultatovlecheniya.

Obstaja več možnosti za blokiranje izvaja cherezEGFR biološki učinek:

1) Uporaba monoklonskih protiteles ali receptorski vezavni ekstratsellyulyarnyyuchastok ki neaktivno kompleks z EGF in TGF-a-2) Uporaba rekombinantnega peptidov ligandov EGF in / ali TGF-a, konjugiranega s prodirajo v celico tsitotoksinami- 3) z uporabo majhne molekule inhibitorjev sposoben vozdeystvovatna znotrajcelično domeno EGFR in prekine tirozinkinaznogofosforilirovaniya procesa (ZD 1839- OSI-774).
V zadnjih 15 letih, vse od teh pristopov obširno razrabatyvayutsyav poskus, da bi našli nove potencialne protivoopuholevyhagentov in njihovo uvajanje v klinično prakso. etogopoiska rezultat je sinteza drog, kot so cetuksimab (C225), IRESSA (ZD1839) in OSI-774, ki je aktivno preučevali v okviru faze II in kliničnih študijah III.

Cetuksimab (C225) je himerno rekombinante monoklonalnoeantitelo z visoko specifičnost za zunajcelični domenuEGFR in zato lahko konkurira estestvennymiligandami (EGF- TGF-a) za vezavo na receptor. Zdravilo se sintetizira na osnovi miške M225 monoklonsko protitelo, ki je vezano dlyasnizheniya imunogenosti fragmentu humanega IgG1.

Rezultati kliničnih študij, izvedenih v okviru I. faze predstavljena leta 2000 na ASCO, obetajo (tabela 2). Zasnova te raziskave je bil namenjen študirajo perenosimostipreparata, farmakokinetičnih parametrov in iskanje optimalnoydozy cetuksimaba. Eno od meril je nalichiegiperekspressii EGFR tumorsko tkivo, določi immunogistohimicheskimmetodom na parafinskih blokov.

Jose Baselga proučevali možnost uporabe C225 pri monoterapiji in v kombinaciji s cisplatinom pri 52 bolnikih z zaregistrirovannymprogressirovaniem bolezni po prvi liniji kemoterapije (9) .Na rezultat, 30 bolnikov je dobilo monoterapije s C225 eskalatsieydozy od 50 mg / m2 do 400 mg / m2 1-krat na teden za 22 bolnikov in 12nedel - C225 kombinaciji s cisplatinom v odmerku 60 mg / m2. Čeprav ni bil dosežen najvišji dovoljeni odmerek, dinamika potrditvi drog v serumu kaže, da je optimalni polnilni odmerek C225 giblje od 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatin ne vpliva na farmakokinetiko zdravila. bolniki Y2 z neoplastične lezije glave in vratu, ki so prejemali S225v odmerek 200 mg / m2 in 400 mg / m2 v kombinaciji s cisplatinom zaregistrirovanychastichnye remisiji. Toksičnost zdravljenja je bila zanemarljiva ive v glavnem kaže kot vročina, utrujenost, krepitev urovnyatransaminaz in kožnih reakcij (jegulje, kot izpuščaj). Za isklyucheniemkozhnoy, druge vrste toksičnosti niso odvisne od enega samega in / ali summarnoydozy C225. Vse v enem bolniku med zdravljenjem pokazala povyshenietitra anti-C225 protitelesa.

Tabela 2.
Rezultati faze I kliničnih študij cetuksimaba.

avtor	Število B-vladne	Vrsta tumorja	režim zdravljenja	Rezultati
Baselga sod. (9)	52	rak pljuč, glave in vratu, jajčnikov, ledvic in drugih.	C225 5-400 mg / m2, 1-krat na teden. + Cisplatin	Minimalna toksičnosti, dva delnih odzivov
Rubin in sod. (10)	8.	rak pljuč, debel kolona, ​​glave in vratu	C225 100-500 mg / m2, 1-krat na teden. + Cisplatin + SRT11	7 objektivni učinki
Mendelsohn sod. (11)	11	recidiva rak glave in vratu Po x / t tsispla; Tin	C225 + Cisplatin	1 in 3 se delna remisija

Rubin in sod. (10) na majhni skupini bolnikov (8 oseb). Predhodni uzhepoluchavshih protitumorsko zdravilo in / ali radioterapija, dokazati tudi dobro prenašanje in morebitne effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatin in irinotekana.

Spodbujanjem zastopa Letos rezultate dveh drugihissledovany v okviru faze II. V prvi kombinaciji proučevali S225i gemcitabin pri predhodno nezdravljenih bolnikih z rakom pankreasa (12). Cetuksimab je bil najprej dajemo v nasičenja odmerku 400 mg / m2, čemur sledi vzdrževalni odmerek 250 mg / m2 na 1 nedelyuv kombinaciji s tedenskim infuzijo gemcitabin 1000 mg / m2 vtechenie 7 tednov. Od 41 bolnikov v 5 (12%) smo opazili tudi chastichnyyeffekt in 16 (39%) - minimalni odzivni ali stabilizacija bolezni.Vremya napredovanju je 16 tednov.

V drugi obsežnejše študije kažejo, da preprosta vezje dobavlenieS225 zdravljenje bolnikov s kolorektalnim tumor rak snyatrefrakternost pomaga irinotekan, t.j. egotsitotoksicheskoe spreminjanje dejanje (13). Poleg tega načina aplikacije irinotekanav primer upor in isti avtorji dovoljeno ogranichivalislish dopolnilo C225 v nasičenje odmerek 400 mg / m2 s, čemur sledi tedenski vzdrževalni odmerek 200 mg / m2.V rezultat 121 bolnikov, vključenih v to študijo v 21 (17%) registriranega trajanje delna remisija ot1,5 7 mesecev in 37 (31%) - ali minimalen učinek stabilizatsiyaprotsessa.

Opozoriti je treba, da v onkološki praksi že nakoplennekotory kliničnih izkušenj z monoklonskim antitel.Tak, v relativno kratkem času trastuzumab (Herceptin), ingibitorErb2 receptorja sedežem v zdravljenju raka dojke disseminirovannyhform s povišanimi nivoji Her2 / neu izražanja in rituksimab (anti CD20 protitelesa) - za zdravljenje limfomov v zlokachestvennyhV celicami. Toda nič manj zanimiva z vidika prakticheskogoispolzovaniya proizvodnjo zdravil iz skupine z nizko molekulsko maso ingibitorovtirozinkinaznoy aktivnosti EGFR - ZD1839 (Iressa) in OSI-774. Preimuschestvopreparatov je, da je njihova dejavnost ne vpliva na urovensekretsii ESPG in / ali TGF-a, ker ne tekmujejo z poslednimiza veže na zunajcelični domeni receptorja, in izvaja svoedeystvie že znotraj celice tako, da blokira fosforilacijsko retseptornoytirozinkinazy. Poleg tega je zaradi svoje nizke molekulyarnoymasse drog imajo dobre prodorno sposobnosti in Chthon najmanj, enostaven za uporabo, saj imenovanih Peros.

ZD1839 (Iressa). Zdravilo se sintetizira v laboratoriju kompaniiAstra Zeneca. V eni izmed prve klinične faze issledovaniyI odmerka načinu monoterapije stopnjevanje ZD1839 50 do 700 mg / dan z minimalno toksičnostjo ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu dokazali učinkovitost pri bolnikih glavnem nemelkokletochnymrakom pljuč, predhodno obdelamo s standardnim himioterapevticheskihpodhodov (14). Delna remisija (2-9 + mesecev). Navedeno v 4 (25%) od 16 bolnikov in celo v 2 (12%) primerih so opazili stabilizacijo (+ 5-5 mesecev.). Odmerek, ki omejuje toksičnosti je pogled diareya3 art. Fiksna pri 3% igrali maksimalnoydozy 700 mg / dan.

Ti rezultati potrjujejo Baselga et al. (15) kotoryesoobschili o učinkovitosti in prenašanju IRESSA lechenii127 bolnikih z različnimi vrstami tumorjev. Največja perenosimayadoza ni bil dosežen. Od strupene znaki, 1-2 žlici. veduscheemesto zasedli kožne reakcije (58%), driska (44%), slabost (25%) in bruhanje (22%). Samo 4 bolniki so predčasno izključeni iz študije razmerja, ki je razvita toksičnost 3-4 žlice. 1 bolniku otmechalaskozhnaya izpuščaj in 3 - driska, ki je nosil reverzibilno harakter.Nesmotrya da je bil cilj odziv dosežen pri 2 bolnikih strožja (nedrobnocelični pljučni rak in predstatelnoyzhelezy rak), minimalne učinke frekvenc (3 bolniki) in stabilizatsiyzabolevaniya trajajo več kot 3 mesece. (29 bolnikov) priblizhalask 41%. Minimalna doza pri kateri je registrirovalisremissii 150 mg / dan. Na tej stopnji, 6 Rezultati orientiruyasna kliničnem preskušanju faze I, v kateri obscheyslozhnosti vključen v več kot 300 pacientov, lahko sklepamo, da je biološko učinkovit odmerek bistveno nižji maksimalnoyperenosimoy in z odmerkom v območju od 250 mg do 500 mg.

Uspešen zaključek kliničnih raziskavah I / faze II pozvoliloinitsiirovat naključno kontrolirane s placebom mnogotsentrovyeissledovaniya pod fazo III študij vloge ZD1839 v kombinaciji naiboleeaktivnyh kemoterapevtsko (gemcitabin / cisplatin, paklitaksel / karboplatina) za bolnike z 'nemajhen' celičen rakava celica legkogo.V prihajajoče primerjalne analize preživetja bolnikov budetyavlyatsya glavnega dejavnika, ki določa učinkovitost zdravila pristopa.

Prav tako preuči možnost kombinirana primeneniyagertseptina IRESSA in pri bolnikih z rakom dojke na odnovremennoyekspressii tumorja EGFR in Her2 / neu, ki lahko vstrechatsyav 10-36% primerov (5). Pri ima ta pristop svoje predposylki.Vo Najprej predklinične študije kažejo, da EGF inducirane trastuzumabne odstrani aktivnost epidermalnogofaktora receptorsko rast (16), in drugič, kombinacija dveh zdravil soprovozhdaetsyabolee izrazite inhibicije opuholevyhkletok proliferativno aktivnost in vitro (17).

OSI-774 - drugo majhno molekulo zaviralec EGFR z potentsialnoshirokimi morebitno uporabo v klinični praksi. Preparatdokazal svojo dejavnost pri bolnikih s skvamoznoceličnim karcinomom glave / sheii drobnoceličnega pljučnega raka v fazi kliničnih preizkusov issledovaniy.Predklinicheskie II so pokazale, da uporaba OSI-774 v ezhednevnoydoze 150 mg / dan za izvajanje zagotavlja zadostno koncentracijo protivoopuholevogoeffekta v serumu zdravila.

N. Senser sod. Podatki rezultat 114 bolnikov poluchavshihlechenie OSI-774, v povezavi s ponavljajočim glavo / sheiposle ploščatocelični indukcijo raka s kemoterapijo prvi vod (18). Kot pri ispolzovaniiZD1839 najpogosteje srečujejo strupenih zapletov, ki nosijo reverzibilno, so bili izpuščaj, driska, slabost, bruhanje in slabost. Zmanjšanje odmerka potrebna v 21% primerov. Na tej stopnji učinkovitosti zdravljenja ocenili 78 patsientov.Chastichnaya Prijavljeni remisiji 13%, stabilizacijo pri 29% bolnikov. V kratkem času se bodo avtorji narezultaty podatke o učinkih zdravljenja začetne ravni ekspresije EGFR opuholevoytkanyu.

V drugi papirja, so bili dobri rezultati doseženi bolnyhs IIIB IV nedrobnoceličnim rakom pljuč fazah z progressirovaniemi / ali rekurentne bolezni po kemoterapiji s vklyucheniemplatinovyh derivatov (19). V skupini 56 bolnikov poluchavshihmonoterapiyu bolnikov OSI-774, 6 (11%) fiksen chastichnayaremissiya in 19 (34%) - stabilno bolezen. Poleg effektynablyudalis glede na stopnjo EGFR izražanja opuholyui zabeležili tudi pri nizkih vrednosti tega parametra.

Če povzamemo vse zgoraj navedeno, lahko rečemo, da je nova zdravljenje malignih novotvorb perspektivylekarstvennogo odprto razvoj postepennos temeljnega znanosti. Regulirovanieaktivnosti EGFR - to je le eden od mnogih temeljni ravni novyhmehanizmov nadzora protitumornih da uspešno probivayutsebe način v klinično prakso.

Reference:

1. Woodburn JR. Faktor receptorja za epidermalni rastni in itsinhibition pri terapiji raka. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, van Diest PJ et al. Izražanje rastnih faktorjev, faktorjev, ki zavirajo rast in njihovimi receptorji na invazivni rak dojke: korelacija s proliferacijo in angiogenezo. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Bridges AJ. Razlog in strategija uporablja za razvoj seriesof zelo močan, ireverzibilni, inhibitorje družine receptorja za epidermalni growthfactor od tirozin kinaz. Curr Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. epidermalni rastni dejavnik: The receptorand njegova funkcija. Bio Dejavniki 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS Brandt R sod. Epidermalni rastni faktor relatedpeptides in njihovi receptorji v človeških malignih bolezni. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotnak FM sod. Potenciranje citotoksičnih zdravil againsthuman tumorjev pri miših po ZD1839, inhibitor EGFR tyrosinekinase, ne zahteva visoke ravni ekspresije EGFR. PROCAM Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Protitumorskega učinka in potenciranje aktivnost ofcytotoxic drog v človeških rakavih celic z ZD1839, receptorja, selektivnega inhibitorja tirozin kinaze epidermalgrowth faktorja. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga J. protitumorskega učinke doksorubicina pri combinationwith proti epidermalni rastni faktor receptorsko monoklonsko antibodies.J Nation Rak lotevajo 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga sod. Faza 1 študije same in v kombinaciji s cisplatinom proti EGFR himerni antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et al, monoklonsko protitelo IMC-225, antiepidermalgrowth faktor receptor (EGFR), za bolnike z EGFR positivetumors neodzivna na ali relaps iz prejšnjega terapevtsko regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19,:. 1860 (izvleček).

11. Mendelsohn J., et al. Faze 1 Študija himerično proti epidermalgrowth dejavnik (EGFR) monoklonskega protitelesa, C225, v combinationwith cisplatinom pri bolnikih s ponavljajočim glave in vratu squamouscell karcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L. et al. Faza 2 Študija anti-epidermalni growthfactor (EGFR) protitelesa (IMC-C225) v kombinaciji withgemcitabine pri bolnikih z napredovalim rakom trebušne slinavke. PROCAM Soc Clin Oncol, od 2001 do 20: 518 (izvleček).

13. Saltz L Rubin M., et al. Cetuksimab (IMC-C225) in irinotekan (CPT-11), je aktivna v CPT-11 ognjevarnega kolorektalnega raka thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, od 2001 do 20: 7 (izvleček).

14. R Ferry, L Hammond, M s sod. Prekinitvami Oralna ZD1839 (IRESSA), nov receptor epidermalnega rastnega faktorja tirozin kinaze (EGFR TKI), kaže dokazov o dobrem prenašanju in aktivnosti: Končni rezultati študije faze 1. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (povzetek).

15. J.Baselga R Herbst sod. Stalno dajanje ZD1839 (IRESSA), nov ustni epidermalni rastni dejavnik receptorja tyrosinekinase inhibitorja (EGFR TKI), pri bolnikih s petimi izbranimi tumourtypes: dokazi aktivnosti in dobro prenašanje. Proc Am SocClin Oncol, od 2001 do 20: 686 (izvleček).

16. J.Anido, J.Albanell sod. Inhibicija z ZD1839 (IRESSA) za epidermalni rastni faktor in heregulin inducirane signalizacijo pathwaysin človeške celice raka dojke. . Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (povzetek).

17. N.Normanno, M.Campiglio sod. Zadruga inhibitorno effectof ZD1839 (Iressa) v kombinaciji s trastuzumabom na rast človeškega rak dojke celic. Proc Am Ass Can Res, 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres sod. Faza 2 ovrednotenje OSI-774, močan oralno antagonist EGFR-TK pri bolnikih s advancedsquamous karcinomom glave in vratu. Proc Am Soc ClinOncol, od 2001 do 20: 6 (izvleček).

19. R.Perez-Soler A.Chachoua sod. Faze 2 preskušanje EGFR-TKinhibitor OSI-774, po kemoterapiji na osnovi platine, v patientswith napredovala,-EGFR izražanje, ne-drobnoceličnega pljučnega raka. PROCAM Soc Clin Oncol, od 2001 do 20: 1235 (izvleček).