Onkologiya-

VG Savchenko

Hematologije Research Center, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

1. presaditvijo hematopoetskih izvornih celic - stopnja pri zdravljenju bolnikov z AML.

2. Izbor: starost in stanje pacienta, ustreznost kemoterapije pred presaditvijo kostnega mozga, relapsa pred presaditvijo, prisotnost združljivim darovalca (alogensko presaditev kostnega mozga v).

3. Ustreznost primerjave je mogoče le z analizo naključno skupin v velikem kooperativno raziskovanje.

4. Učinkovitost izvajanja TCM se ocenjuje glede na rizično skupino, opredeljeno s citogenetskih nepravilnosti.

Do sedaj so bile štiri študije multi-center končan, poteka v Evropi in Združenih državah Amerike, katerega namen je bil primerjati učinkovitost treh možnosti za post-remisije zdravljenja AML: intenzivno kemoterapijo, avtologna transplantacija kostnega mozga, alogensko presaditvijo kostnega mozga (tabela 1).

Opomba: v vseh študijah po odpustu je bilo naključno samo tiste bolnike, ki niso imeli donatorja-HLA ujema. Vsi bolniki, ki so imeli darovalca, pričakovano uspešnost alogensko BMT.

Kako izbor bolnikov (in že po starosti najprej izbranih - mlajši od 50-55 let) v okviru kliničnih preskušanj AML v skladu s posebnim protokolom, je prikazano v tabeli 2.

Opomba: / - znak razdeli število bolnikov, vključenih v raziskavo, in število bolnikov, vključenih v analizo PR - popolno remissiya- v [] oklepajih navedenih odstotek bolnikov v PR, ki imajo donatorja-HLA ujema.

Iz zgornjih podatkov kažejo, da je, prvič, ne vseh bolnikov, vključenih v študijo, nato vključeni v analizo (v povprečju izloči 10% bolnikov), in drugič, seveda, samo nekateri bolniki dosegli popolno remisijo (~ 75%) - Tretjič, v obdobju konsolidacije remisije propade določen del bolnikov (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - Četrta, somatsko stanje bolnika ali pacientove zavrnitve ne omogoča nadaljnjo obdelavo (54 8% - MRC- 36% - ZDA- 43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - Petič, nekateri bolniki beležili zgodnje recidiva (5,3% - MRC- 6% - GOELAM, 5,3% - EORTC). Poleg tega niso vsi bolniki, ki so bili randomizirani, izvedli celoten program zdravljenja (tabela. 3).

Opomba: * - MRC študija, v kateri so vsi bolniki prejeli 4 tečaje za indukcijo / konsolidacije, po kateri so bili bolniki randomizirani za avtologno BMT ali prenehanje terapii- ti bolniki niso bili vključeni v izračun povprečja izvedljivosti obravnavanje, predvideno [2,3].

Odstotek zadovoljstva načrtovanih zdravljenje skupinah (71% za avtologno BMT versus 88% pri PCT) pomembno razlikovala (p<0,00001).

Po raziskavah, ki jih HLA-združljiv darovalca predstavljena je bila odkrita pri 22-26% bolnikov, ki so dosegli remisijo. Kar je najvišja starost od 40 let do 55 let. Podatki o izvedljivosti alogensko BMT so prikazani v tabeli. 4.

Odstotek bolnikov, ki so jim opravili alogenim BMT, se giblje od 60% do 86% v različnih študijah, ki jih je mogoče povezati s kemoterapijo. Na primer, v MRC-raziskavi, v kateri je odstotek izvedljivosti alo-BMT zelo nizko, je presaditev opravljena po štirih intenzivnih tečajev indukcijsko / konsolidacije, kar pomeni, da bolniki umrli v obdobju konsolidacije, nabrali toksičnost, zavrnil izvesti presaditev kostnega mozga [3]. V drugih študijah, kemoterapija pred alogensko BMT ni bil tako agresiven.

Vse zgornje informacije, dokazuje dejstvo, da je presaditev kostnega mozga edina faza pri zdravljenju AML, in glede na starost, prisotnosti ali odsotnosti donorja-HLA ujemanjem v-izbrana (alo-BMT), fizikalna stanja, socialno-psihološke motivacije bolnikov [4,8 ].

5. avtologni presaditvi kostnega mozga supervysokodoznoy konsolidacija je popoln odpust AML. Njegova dolgoročna učinkovitost v primerjavi s standardno konsolidacije se odraža v tabeli. 5. Analizo smo izvedli po načelu "namera za zdravljenje"To pomeni, da so vključeni, in bolnike randomizirali v eno ali drugo možnost zdravljenja, ki pa je bila za enega ali drugega razloga načrtovano zdravljenje izvaja ni bilo [4,8].

* - statistično značilne razlike

Pri ocenjevanju preživetje bolnikov je priporočljivo, da oceni rezultate študije MRC posebej, ker je njegova zasnova vključuje primerjavo avtologni BMT z končanem zdravljenju ali, z drugimi besedami, štiri do pet (peti - avtologne BMT) kemoterapija. Ta študija je dokazala, da avtologni presaditvi kostnega mozga izboljša preživetje brez bolezni, vendar ni jasno, ali gre za postopek sama TCM igral pomembno vlogo, ali pa je učinek dodatnega petem ciklu kemoterapije [2,3,4]. V ostalih treh študijah so podobne oblike, le ena proizvaja velike razlike v preživetju brez bolezni bolnikov. Predmet kritika EORTC / GIMEMA tej študiji so bili rezultati standardne kemoterapije: 30% preživetje brez bolezni pri bolnikih, mlajših od 55 let [13], da nekateri avtorji obravnavajo kot zelo nizka zaradi zelo pomanjkljivo kemoterapijo [8].

Kot veste, glavne vzroke za neuspeh kemoterapije pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo je prišlo do popolne remisije, ponovitev in smrt, so na zdravljenje. Verjetnost teh dogodkov med presaditvijo ali kemoterapijo se odraža v tabeli. 6.

Opomba: * - edino študijo, v kateri ni statistično značilne razlike (p = 0,11).

Očitne študije zaključek postane manjša verjetnost ponovitve po avtologni presaditvi kostnega mozga (čeprav je dejanska samodejno BMT oblikovani samo 70% cilja), pa je velika umrljivost zaradi presaditve, negira svoje prednosti pri analizi preživetja brez bolezni. Mnogi avtorji menijo, da je treba avtologna transplantacija kostnega mozga je lahko vključena v program zdravljenja bolnikov z AML v prvi remisiji vsake skupine citogenetski napoved predvidenega zmanjšanja umrljivosti, povezane s presaditvijo.

Analiza učinkovitosti avtologni presaditvi kostnega mozga, glede na tveganje citogenetskih označevalcev morali priznati, da so ti premalo in nedosledno, da definitivne zaključke. Kot je razvidno, prosta bolezni, preživetje po avtologni BMT razlikuje bistveno boljše v skupini bolnikov, ki so ugodne (MRC in ZDA) in povprečne napovedi (ZDA) (tabela. 7).

Opomba: v oklepaju pomeni število bolnikov, * - statistično pomembnih razlik.

Če ni priložnost za oceno citogenetski markerjev v enostavnih parametrov analize so lahko vključeni za napovedovanje: število levkocitov v nastopu bolezni in FAB-varianta AML. To GOELAM francoske študije kažejo, da so štirje avtologne BMT ima v primerjavi s preživetjem brez bolezni nobene prednosti pred intenzivno konsolidacijo [7] (tabela. 8).

Opomba: v oklepaju pomeni število bolnikov

Podatki o izvajanju avtologni presaditvi kostnega mozga pri bolnikih z AML v prvi remisiji, po našem centru so predstavljeni v tabeli. 9.

Takšno majhno število avtologno presaditev kostnega mozga, opravljeno v našem centru je povezana s celotno strategijo zdravljenja AML, ki ne vodi postopek, predviden v. Rezultati malooptimistichny. Le dva bolniki so bili živi na časovni okvir 38 in 137 mesecev. Opozoriti je treba, da je zdravljenje predhodno premeščanje izvaja v skladu s standardnim programom 7 + 3. Izvajanje avto-BMT je bila prekinjena za več let. Samo v letu 2001, skupno strategijo AML zdravljenje predvideva izvajanje avto-BMT po 4 tečaje 7 + 3 + VP-16 pri bolnikih, starih mlajši od 40 let, ki nimajo bratov in sester, in našli neželenih kromosomske aberacije.

6. a) Analiza učinkovitosti alogensko presaditvijo kostnega mozga, poleg izpolnjevanja skupinam citogenetični prognozo, je treba opraviti tudi s tako imenovano načelo darovalca da / ne darovalca. skupina "ni donator" vključeni bolniki, ki imajo donatorja-HLA ujemanje ni bilo mogoče najti, in njihova starost je primerljiv s tistim pri bolnikih z alo-BMT. Brez bolezni Petletno preživetje bolnikov po treh študij, glede na citogenetski tveganju je prikazan v tabeli. 10.

Opomba: v oklepajih označuje število bolnikov poudarjeno v statistično različnih kazalnikov

Tako kot v položaju z analizo avtologne podatkov BMT postane jasno, heterogenost teh rezultatov. Na primer, če je angleška raziskava alo-BMT absolutno prednost le pri bolnikih, pri standardni rizično skupino pred kemoterapijo, kombinirana ameriška študija, statistično značilne razlike v korist alo-BMT bolnikih, pridobljenih iz skupine ugodne in slabe tveganja. V tretji študiji EORTC / GIMEMA preživetje brez ni bilo statistično razlikujejo v nobeni skupini. Znaki verjetnost ponovitve pri bolnikih iz skupine alo-BMT in kemoterapija sta prav tako ni enak pomen v obeh študijah, MRC in EORTC, razen za standardno rizično skupino [3,4,10] (zavihek. 11).

Opomba: * statistično pomembne razlike.

Takšno navidezno protislovje v rezultatih pridruženih, seveda, z majhnim številom bolnikov, analiziranih v skupinah citogenetični prognozo, z različnimi vzorci in volumna študije kemoterapijo, različne definicije napoved skupin. Vendar pa je treba poudariti, da izključijo citogenetski označevalce v skupnih skupinah bolnikov s primerjavo učinkovitosti alo-BMT s kemoterapijo (donor / darovalec ni) kažejo znatne razlike v preživetju brez bolezni: MRC - 54% proti 42%, EORTC - 46% proti 33% . Celoten preživetje bolnikov, ki so jim opravili alo-BMT ali kemoterapija ni razlikovala [2,8,10].

Kot razstaviti zgoraj prognostični lastnosti lahko enostavna: število levkocitov in AML izvedbi. Na tej analizi, francoski raziskovalci tudi ni ugotovil nobenih razlik v preživetju brez bolezni pri bolnikih, ki so bili v alo-BMT ali konsolidacijo visoko [7] (Tabela 12).

Na splošno je analiza preživetja brez bolezni, ne glede na nevarnosti v tej študiji, ki tudi statistično pomembne razlike: 44% (donor) in 38% (brez donatorjev).

Edina združuje podatek za vse štiri študije je bila stopnja smrtnosti transplantacije: MRC - 19%, je EORTC - 17%, GOELAM- 22%, US-medskupina - 20% [3,13,7,5].

Če povzamemo rezultate analize učinkovitosti alogensko presaditvijo kostnega mozga in kemoterapije, lahko zaključimo, da je odgovor na vprašanje, ki je naredil in kdo storiti alogensko presaditvijo kostnega mozga, ne obstaja. Vsi odgovori so legitimni v okviru vsake posamezne študije. Za splošni zaključek premalo bolnikov v skupinah so preveč različni študija oblikovanja.

Kljub temu pa je očitno, da alogensko presaditvijo kostnega mozga izboljša preživetje brez bolezni bolnikov. Te razlike lahko postane bolj pomembno, da je, da nanj vpliva na celokupno preživetje, če je nižji odstotek smrtnosti, povezane s postopkom transplantacije kostnega mozga (uporabi perifernih izvornih celic krvi, nonmyeloablative terapije).

6. b) Analiza učinkovitosti alogensko presaditvijo kostnega mozga v primerjavi s kemoterapijo lahko izvedemo z dvojno metodi, ko pacient, ki je presadili v podatkovni bazi izravnane dva "twin" - pacienti, ki jo dobi ujema, AML izvedba, značilnosti AML odpusta in trajanje remisije pred BMT, kemoterapijo enako količino. V tem testu vse prednosti v korist alogensko BMT [1] (tabela. 13).

Opomba: * - razlike so zelo pomembne p<0,03

Ti raziskovalci trdijo, da za alogensko presaditvijo kostnega mozga je treba opraviti pri vseh bolnikih z AML, ki imajo HLA-enaki sorodstveni, ne glede na skupino koli napovedi. Za potrditev tega položaja v Nemčiji sprožila študijo, katere namen je primerjati tri variante po remisije terapijo (alogenične, avtologni presaditvi kostnega mozga, kemoterapija) o. In popačenja, preden se bo zdravljenje izvaja, mora program kemoterapije je treba opraviti v strogem roku, bo skupina primerjavo uravnoteženo s vsemi navedbami napoved bo vključenih več kot 2.000 bolnikov. Edina izjema tem togih načel študije bodo pacienti z več kromosomskih aberacij - bodo ponudili alogenske presaditve kostnega mozga takoj po dosežemo remisijo (povezane ali niso povezani).

Nesporni dokazi prednosti alogensko presaditvijo kostnega mozga lahko služi tudi kot analiza zdravljenja bolnikov z AML v prvi remisiji (15-55 let), ki so bile opažene in obdelali v regiji Britanska Severni [11]. Torej, od 133 bolnikov, je popolna remisija dosežena v 92 (69%). Po dveh uvajalnih tečajev in dva cikla konsolidacije (minute MRC-10), so vsi bolniki odstranjeni iz obdelave in tiste, ki so HLA-združljivi presaditev donator alogenski kostnega mozga izvedemo. Od 54 bolnikov, mlajših od 40 let, so našli 27 darovalcev. 21 izvedemo alo-BMT. 10-letna stopnja preživetja brez recidiva po remisije je bolnikov prekinilo zdravljenja, 24% in 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Podatki iz našega centra o izvajanju alogenskih bolnikov BMT z AML v prvi remisiji, so predstavljene v tabeli. 14.

Ugotovitve naše majhne študije v celoti potrjuje rezultate drugih avtorjev: nizko stopnjo ponovitve, temveč visoko umrljivost iz TCM

7. Izvajanje obeh avtologno in alogensko presaditvijo kostnega mozga pri bolnikih z AML v prvi remisiji, ne reševanju globalnih problemov zdravljenja te bolezni, kot polovici bolnikov - ljudi, starejših od 60 let, je popoln odpust dosežen v samo dveh tretjinah bolnikov, mlajših od 60 let, ter - vsi drugi vidiki izbora. Vendar presaditev kostnega mozga, alogenske zlasti - je nov način za ciljanje tumorja. Alogenska BMT induciranje takega fenomena "presadka proti levkemiji" - najučinkovitejši učinki anti-tumor, je odskočna deska za modeliranje in oblikovanje nove metode z imunoterapijo ne vključujejo kot TCM sam, z velikim številom stranskih učinkov.

Reference:

1. Th. Buechner R.P. Gale sod. Kri 1993 vol.82 N 10 suppl.1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens et al The Lancet 1998 proti 351 str 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley sod Akutna Levkemije VII, 1998 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str 1093-1096.

4. AK Burnett učna knjiga petem kongresu EHA, junij 25-28, 2000, Birmingham, Velika Britanija, pp 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum sod N Engl J Med 1998 proti 339 str 1649-1656.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone sod kri 1997 proti 89 N 7 str 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon sod kri 1997 proti 90 N 8 str 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier in JY Cahn al Akutna Levkemije VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str 661-664.

9. JL Harosseau. Izobraževalne knjige Šeste kongresu EHA, junij 21-24, 2001, Frankfurt, Nemčija, str 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte S. Suciu sod Br J Haematol 1998 proti 102 str 1874-1882.

11. Proctor et al. Levkemija 1995 Vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth sod krvi 2000 96 N proti 13 str 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze sod N Engl J Med 1995 332 proti N4 str 217-23.