Onkologiya-

EI Podoltseva

Mesto bolnišnica številka 31, St. Petersburg

vir RosOncoWeb.Ru

Reakcijsko "presadka proti levkemiji" Po allogennoyperesadki kostnega mozga

Uporaba v zadnjih letih nonmyeloablative načini himioterapiipri presaditev hematopoetskih matičnih celic za čvrstih tumorjev je lecheniyadisseminirovannyh logičnih zaversheniempochti petdeset let eksperimentalnih in kliničnih issledovaniyroli imunski mehanizmi novoobrazovaniyallogennoy pri zdravljenju presaditve malignega kostnega mozga.

Barnes in Loutit bili prvi, ki opisuje učinek "transplantatprotiv levkemija" (TPL). Leta 1956, so pokazali, da miši vyzhivaemostleykoznyh zgoraj, če se izvajajo transplantatsiyaot alogenske zdravih darovalcev, v primerjavi s presaditvijo levkemična miših poluchivshimisingennuyu.

Zamisel o uporabi TPL učinek pri ljudeh za zdravljenje levkemije in izlecheniyaot alogensko presaditvijo kostnega mozga prinadlezhitGeorges MATHE, ki so prvič v 1956, opisanega učinka TPL ubolnogo, ki je približno levkemija presaditve kostnogomozga. V naslednjem transplantacijske skupina iz Seattla je pokazala, da pri bolnikih, ki so prestali hudo pretiranih odzivov "transplantatprotiv gostitelj" (GVHD), kot tudi pri bolnikih s kronično RTPHimeli nižjo stopnjo ponovitve v primerjavi z bolniki, ki niso imeli teh zapletov. Vendar pa učinek TPL soznachitelnoy regiji in pogosto smrtnimi GVHD Reakcijsko entuziazmispolzovaniya omejenih GVHD izzivanje zmanjša pogostost retsidivovposle alogensko presaditvijo kostnega mozga.

V prihodnosti, je bila ta pogled uničeni podatki poluchennymiv dveh ključnih študij. V prvih velikih serije presaditev, katerih rezultati so analizirani mednarodni register transplantatsiikostnogo mozeg, je bilo ugotovljeno, da bolniki s hronicheskimmieloleykozom (CML), ki so prejeli kostni mozeg, osiromašen T celic (za preprečevanje GVHD), verjetnost bolezni ponovitve uvelichivalasv 7-krat v primerjavi s tiste, ki niso imeli manifestacije GVHD, presadkom nesmotryana Surov kostnega mozga T celice. Etidannye dokazali morebitno pomanjkanje močnih komunikacije, posredovane s limfocitov, TPL učinkovati z razvojem GVHD (Harowitzi al., 1990). Skozi opazovanja Kolb et al. (1990, 1995) je pokazala, da je bolezen ponovila CML po presaditvi kostnega mozga, to je pri bolnikih z možno dobiti stabilno remisijo nastalega infuzijske donorskihlimfotsitov.

Infuzijo limfocitov donatorskih tudi Porteri soavtorji bila uspešno uporabljena (1999) za indukcijo remisije pri bolnikih z akutno ihronicheskim levkemije, limfoma in presaditve kostnega mozga posleallogennoy kostnega mielom recidivni in v mnogih (esline v vseh primerih), maligne sistemske bolezni krovipodvergalis učinkov TPL reakcij.

Reakcijsko "presadka proti tumorjem"

Ali obstaja realna možnost za induciranje učinek analogichnyyTPL proti ne-hematološke tumorjev? Trenutno vremeniustanovleno, da v nekaterih primerih, tumor, metastaze infiltriruyutsyaT celice, in njihovo regresije, ki jih ti limfociti (VOSE, Moore, 1985), očitno povzroča. Zato lahko sklepamo, da lahko allogennyeT limfociti vpliva tudi tumor. Podtverzhdeniemsuschestvovaniya reakcija "presadka proti tumorjem"(TPO) je dejstvo, da so tumorji, ki nastanejo v organahi tkivih, ki so ciljni organi za GVHD isto tkanespetsificheskieantigeny, ki so prav tako izpostavljeni napad tsitotoksicheskimilimfotsitami.

V zadnjih letih, smo pripravili nekaj eksperimentalne dokaze za obstoj TPO učinka. Tako Morecki in Slavin (1997, 1998) uspešno ustvarjena TPO reakcijo pri miših z adenokartsinomoymolochnoy prostate po alogensko transplantacijo. Hkrati pa so posamezniki, ki so prejeli alogenskih vranice celice, ne razvivalismetastazy v pljučih, in znatno povečala izločanje vsledstvieeffektivnoy stopnja preživetja minimalno allogennymikletkami preostale bolezni. Rezultati, pridobljeni Bartels s sodelavci (1996), kažejo tudi preprečevanje metastaz legkihu miših, transplantiramo v celični liniji mielom MC-38 posleinfuzii alogenskih limfocitov stimulirali z tumorskih celic.

Alloimmune in avtoimunski odziv Protitumorsko

Do sedaj, dovolj argument podderzhkupredpolozheniya da alogensko imunski sistem okazyvaetbolee močan učinek TPO kot imunski sistem prejemnika. Prvič, donatorjev imunske celice nimajo tolerance na tumorskih celicah, in tudi če taka toleranca razvije po presaditvi, obstaja možnost ponovnega zloma sveže infuzije donorskihlimfotsitov do popolnega uničenja tumorja. Prav tako je možno predvaritelnayavaktsinatsiya donorske posebne tumorskih antigenov ki yavlyaetsyabolee učinkovitejše od cepljenja bolnikov. Drugič, antigennyyrepertuar lahko izzove imunski odziv protitumorsko, veliko več v alogensko presaditvijo in povečuje z uvelicheniemantigennoy nezdružljivosti. Presadijo donator T kletkirazlichayut ne le tumorskih antigenov specifičnih, ampak tudi alelne variante teh antigenov kompleksagistosovmestimosti manjše antigene, tkivno specifičen izražena retsipientom.V primer nezdružljivosti antigenov bistvene kompleksni celice gistosovmestimostiopuholevye prejemnice izražajo tudi različne HLAantigeny. Razlike v HLA-C in HLA-DR pri bolnikih z alogensko transplantacijo"prepoznavno" naravni Killer donator kletkami.V rezultat alogenski imunski odziv znatno povečal, na primer, HLA povezane haploidentical presaditev ochischennyhot T limfocit izvornimi celicami, ki lahko bytvazhnym komponenta TPO učinek (Ruggeri s sod., 1999).

Alogenske hematopoetski tumorji zarodnih celic prisolidnyh

Alogenske hematopoetske malignosti izvornih celic prinegematologicheskih vypolnyalasnemnogimi raziskovalce zaradi visoke smrtnosti pri bolnikih prietom postopku zdravljenja. Tako ta Eibl in sodelavci (1996) so bili dve skupini ispolzovaliallogennuyu transplantaciji presaditve kostnega mozga v dojki zhelezy.Pri prvi opisal effektTPO pri ženskah z metastatskim rakom dojke po kemoterapiji vysokodoznoyradio odmerkom z alogensko kostnega mozgaot povezanega darovalca HLA-identični. Avtorji opazili znachitelnoeumenshenie jetrne metastaze, ki razvite v ozadju GVHD. Byloustanovleno da limfocitov v obdobju po presaditvi proyavlyalispetsificheskuyu citotoksična aktivnost proti rakave celične linije rakamolochnoy, ki je potrdila prisotnost odziva tumorsko spetsificheskogoallogennogo v tem pacientu. Ueno s sodelavci (1998) izrakovogo središče doktor Anderson (ZDA) se uporablja tudi presaditev kostnega mozga vysokodoznuyuradio kemoterapijo z alogensko zdravljenje mozgav bolnikov z metastatskim rakom dojk. Unekotoryh bolniki prejeli odgovor, verjetno obuslovlennyyTPO učinek, vendar je stopnja smrtnosti v tej skupini bolnikov, svyazannayas bila presaditev visoka. Nedavno Bay s sodelavci (2000) Dobljeni rezultati prikazujejo regresijsko opuholevoymassy in stabilno remisijo pri bolnikih z metastatskim kartsinomoyyaichnika po alogensko presaditvijo in razvoj GVHD. Vse etirezultaty v nasprotju s podatki, pridobljeni priallogennoy presaditev pri otrocih z nevroblastoma. Visoka chastotaretsidivov po kemoterapiji visokih odmerkih in avtologne matične celice transplantatsiigemopoeticheskih bolnikov z nevroblastoma IVstadii je bilo ugotovljeno, povezanega s kontaminacijo autotransplantataopuholevymi celicami. V zvezi s tem, nekateri issledovateliprimenili alogensko presaditev kostnega mozga z HLA-dajalca identichnogorodstvennogo kot alternativno zdravljenje bolnyhs nevroblastoma (Kremens et al., 1997- Matthay et al., 1994- Moritakei al., 1998). Vendar, če primerjamo rezultate obdelave autologichnoyi alogenskih podatkov presaditvijo prisotnosti TPO učinek poluchenone bilo. Ti predhodni podatki kažejo, da TPO chtopriroda stopnjo in učinek v različnih tumorjev chrezvychaynovariruyut.

Ne-mieloablativno transplantacija hematopoetskih matičnih celic (NTGSK) pri zdravljenju metastaznega raka

Izhajajoč iz koncepta možnega zelo visoko effektivnostireaktsii TPO, več skupin svetovnega presaditev popytalisproverit hipoteze, da v alogensko presaditvijo eliminatsiyaopuholevyh celice lahko skoraj v celoti zagotoviti effektomTPO namesto kemoterapije z visokimi odmerki. Ta pristop zahteva primeneniyanemieloablativnoy imunskega odziva pri pripravi bolnogodlya presaditvi, da s tem vsaditev transplantata.S ta namen uporabljajo različne načine konditsionirovaniyas vključitev proti timocitno globulin in manj kot pristandartnoy alogenskih presajanja odmerke tsitostaticheskihpreparatov :. busulfan, ciklofosfamid, itd V prihodnosti, ko primenenieflyudarabina pretransplant priprava bolnikov, je pokazala, da je zdravilo še močnejši in chrezvych YNO horoshoperenosimym imunske odzivnosti. Poleg tega, fludarabin obladaetvelikolepnym protitumorsko učinek v nekaterih variantahleykozov. Menijo, da je to eden od drog v razvoju, ki prinadlezhitbuduschee nonmyeloablative transplantacijo (Slavin, 2001) .Posttransplantatsionnaya imunosupresijo za preventivo GVHD bylaminimalnoy, ki so prispevali k hitri in popolni sistem vosstanovleniyuimmunnoy in razvoj TPO učinka. Nato avtoryvypolnyali infuzija limfocitov donator za nadaljnjo obespecheniyareaktsii TPO imunskim sistemom zaradi pretvorbe 100% dajalca retsipientav (Barret, Childs, 2001). Kot rezultat eksperimentalnogolecheniya solidnih tumorjev takšno strategijo nonmyeloablative transplantatsiiimela očitno prednost pred standardnimi alogenskih transplantatsieys uporabljajo intenzivno (ablacijo) načine kemo- in radioterapije pri bolnikih z metastatskim rakom, ki teoretičnih povečanje odziv protitumorsko tudi pri naraschivaniidoz kemoterapijo. NTGSK uporabimo tudi pri bolnikih s metastaticheskoypochechno karcinom in melanom. Ti tumorji so vybranyiz njihovo imunogenost. V tem primeru, se bolniki ne odzovejo na immunomoduliruyuschuyuterapiyu IL-2 ali interferon, je standardna kemoterapija takzheneeffektivna. Avtorji so poskušali izboljšati reakcijo TPO ispolzuyav alotransplantata iz hemopoetičnih matičnih kletkis visoko koncentracijo T limfocitov. Kljub slabim bolnikov obschiystatus pred presaditvijo, so razmeroma horoshoya z minimalnimi toksične učinke preselil predtransplantatsionnuyuhimioterapiyu. V prvih 30 dneh po bolezni presaditev priznakovprogressirovaniya pri teh bolnikih ni bylo.V naknadno pomemben učinek dobimo pri 10 od 19 bolnikov, od katerih 3 - popolna remisija z izginotju vseh lezij metastaticheskihochagov, 7 - delni odgovor. Učinek TPO razvivalsyacherez 3-6 mesece po presaditvi, navadno po odpravi immunosupressivnogolecheniya ciklosporina in premikanje bolnika z mešano do polnomuT celic himerizma. Znaki akutne GVHD v teh bolnyhassotsiirovalis reakcija TPO, pa en bolnik bylapoluchena popolno remisijo brez akutne GVHD, in imajo več bolnyhotmechalas nazadovanje bolezni po nekaj mesecih poslerazresheniya akutno GVHD (Barret, Childs, 2001).

NTGSK je bila izvedena tudi pri 15 bolnikih z metastatskim refrakternoymelanomoy (Barret, Childs, 2001). Hkrati je 12 bolnikov je umrlo otprogressirovaniya bolezni, dva - od presaditve zapletov svyazannyhs. PosleNTGSK hitrosti napredovanja bolezni pri bolnikih z neodzivno metastatskim melanomom vyzyvaetsomneniya učinkovitost te metode zdravljenja (Barret, Childs, 2001).

Rezultati zdravljenje solidnih tumorjev s NTGSKsvidetelstvuyut skrajne variabilnost TPO učinkom. V nastoyascheevremya brez jasnih prognostičnih kazalcev, ki se odzivajo na takšne študije lechenie.Poetomu NTGSK učinkovitostjo pri različnih metastaticheskihopuholyah (vključno s sarkomom mehkega tkiva, adenokarcinom, epitelialnyeraki) razširja.

Razlog za uporabo transplantatsiigemopoetichekih nonmyeloablative matičnih celic pri zdravljenju bolnikov metastaticheskimrakom so: 1) nizko smrtnost (2,5%) v posttransplantatsionnomperiode (Barret in sod, 2001), - 2) možni vpliv na opuholevyekletki odporen proti intenzivna kemoterapija ob reaktsiiTPO- 3). ta metoda zdravljenja je podlaga za imunoterapijo dalneyshegorazvitiya malignih bolezni. Torej, rezultati poluchennyepervye zdravljenja bolnikov z malignim NTGSK novoobrazovaniyamisvidetelstvuyut negativen vpliv oslabljenega imunskega odziva na proyavleniyaeffekta TPO. V zvezi s tem so nedavni koraki rassmatrivayutsyasleduyuschie za razvoj tega zdravljenja:

1) popoln izključitev posttransplantatsionnomperiode v imunosupresivni terapiji zaradi odstranitve aloreaktivnimi celic presadkom, ki so odgovorni za GVHD;
2) vzporedno z odpravo T-celic, ki so odgovorni za GVHD zmogljivosti v koncentraciji presadka celic, reaktanta stkanespetsificheskimi tumorskih antigenov in definiranje reaktsiyuTPO;
3) izboljšanje prepoznavanja tumorske antigene, limfociti sootvetstvuyuschimantigenom tumorsko spetsificheskimitsitotoksicheskimi s cepljenjem. In v daljni prihodnosti - ustvarjanje spetsificheskihT tumorskih celic, ki omogočajo prilagodljivo imunoterapijo brez imunosupresijo hematopoetskih matičnih celic presaditev (Barret, Childs, 2001).