Terapija prerez 6. Karakteristike dodatna zdravila za zdravljenje CHF

6.1. Skupaj harakteristikaK ta skupina zdravil so zdravila, ki so posebej preučevali v veliki kontrolirano protokolahdlya naslov vprašanje njihovega vpliva ne samo na kliniki, ampak tudi nazabolevaemost in prognozo bolnikov s CHF. Čeprav BAB ni niti osnovnymisredstvami zdravljenje kongestivnega srčnega popuščanja, so bili 90. poiskati čas "četrti" droge (plus zaviralca ACE, diuretika in glikozidov) za zdravljenje HSN.I na tem mestu, razen Berezovski zahteva pripravke različnih skupin antagonisti receptorjev za ALD, ARA II blokatorji počasi kaltsievyhkanalov, antiaritmikov in nekateri drugi. Življenje je nenehno vnositkorrektivy v tej skupini zdravil. Če je njihova učinkovitost in bezopasnostbudet izkazalo, bodo lahko postala ena od osnovnih sredstvo lecheniyadekompensatsii. Ta pot je naredil v zadnjih petih letih Babi antagonisti ALD. Če, nasprotno, je upanje ni potrjena rezultataminovyh nadzorovanih študij zdravila vstopi razryadvspomogatelnyh, kot se je zgodilo s kalcijevim antagonistamigruppy dihydropiridine (gl. Poglavje 7.1.8).
Ta skupina je nenehno polnijo z novimi zdravili, uspešno opraviti kliničnih preskušanj tretje faze so etoproizoshlo v zadnjih letih nov razred zdravil, poluchivshihnazvanie vaso peptidaze inhibitorji.
Vendar pa kljub obetavne rezultate, okonchatelnayatochka pri določanju kraja zdravil, ki jih imenujemo gruppedopolnitelnyh, pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja še ni podal.   

6.2. antagonisti receptorjev angiotenzina II kangiotenzinu6.2.1. Evasion nevrohormonska učinki inhibitorjev ACE.
Različne vrste receptorjev A II
   Veliko smo se pogovarjali o vlogi neyrogormonalnyhsistem neravnovesje v razvoj in napredovanje srčnega popuščanja. Seveda, ena izosnovnyh nevrohumoralnimi sistemi, imajo negativen vpliv bolezni in tarčnih organov je enak efektor RAAS.Glavnym ta sistem v CHF je A II (ris.63).
Tabela 13. Značilnosti bolnikov, vključenih v issledovanieELITE II

   Kot je razvidno iz sl. 63, izbytochnoedeystvie A receptorje II na prvo vrsto (AP1) povzroča negativnyeizmeneniya v mnogih organov in organskih sistemov, izzivalen ciljne organe razvoj neobratimyhizmeneny. Ko se to zgodi progressirovanieAG, CHF, povečano tveganje za miokardni infarkt,kap, ledvična odpoved in povečano tveganje smrti patsientov.Pri je očitno, da so vsi glavni učinki na določenem II, povezano svazokonstriktsiey, antidiureza in celično proliferacijo (ciljno remodelirovaniemorganov) posredovana preko AP1. Sl. 63 prikazuje dve vrsti učinkov na A II. Blokade obrazovaniyaA II z uporabo zaviralcev ACE ne vpliva APF- ni odvisna od poti (himazyi al.), In je nepopolna (glej. Sl. 24). Poleg tega neselektivnooslablyaetsya učinkovanju II vse vrste receptorjev. V bistvu chisleumenshaetsya A receptorje II na drugi tip (AP2) cherezkotorye lahko izvaja zaščitna ivazodilatiruyuschie antiproliferativne lastnosti A II, daje upanje blokadupatologicheskogo preoblikovanje ciljne organe.
Na splošno, je danes izpostavil številne druge vrste retseptorovk A II, ki vloga ni povsem jasen. Večina obosnovannymvyglyadit domneva, da je v četrtem receptorjev tipa (AP₄) Učinek nekaterih izdelkov, ki se razgradi II (angiotenzin 3-8) na procese thrombogenesis. To lishpodtverzhdaet več fizioloških učinkov AII v telesu.
   Raziskave v drugi polovici 90-ih let je pokazala, da lahko vliyanieIAPF na nevrohormona oslabi, če je njihov dolg primenenii.Postepenno obnovljena ALD sintezo (gl. Sl. 58) in študije angiotenzina.V naše skupine so pokazale, da je bazalna urovenA II v mirovanju močno zmanjšala skoraj tretjina (46do s 32 pg / ml). Vendar pa se odstotek izkoristka II kot odgovor na vzorčni obremenitve sfizicheskoy praktično nespremenjena: 53% do 48% po zdravljenju z zaviralcem angiotenzinske konvertaze (V.Yu.Mareev et al., 1999).
Tabela 14. Rezultati zaviralcev ACE, ARA in kombinatsiyv zdravljenje CHF (raziskave RESOLVD, 43 tednov zdravljenja)

   Poleg tega je delo takoj neskolkihgrupp dovoljene raziskovalci odkriti funkcije funktsionirovaniyaRAAS v različnih kliničnih situacijah (T.Unger, 1997- V.Dzau, 1998). Običajno je okoli 75% A II ni tvorjen ACE -dependent putempri kimaze pomoči in nekaterih drugih encimov. Ko pa HSNveduschaya vloga pripada ACE, ki spada v fermentovmetaloproteaz skupine, center za katere so ioni tsinka.Eta položaj je prikazan na sl. 64 (levi panel). Ko kratkovremennoyterapii ACE (sl. 64, srednji panel) blokiran tvorba ACE zavisimyyput A II in s tem njeno učinki napravlennyev vključno vazokonstrikcijo remodelirovanieorganov patološka sinteza in ALD. Vendar pa dolgotrajni uporabi ACE (mesyatsyi let) postopoma začne aktivirati ne ACE odvisnega putsinteza A II, z delno obnovitev njegove učinke (sl. 64, desno). Ta mehanizem in lahko povzroči, da se deli "pobeg" nevrohumoralnimi učinke zaviralcev ACE z bolnyhs daljšem zdravljenju kongestivnega srčnega popuščanja.
Sl. 63. Dvosmerni zaviranja renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ARA II otlichayutsyaot zaviralci ACE?
V smislu formalne logike, če je mnogochislennyedostoinstva zaviralci ACE povezano z blokado delovanja tega sistema, zakaj ne bi poskusili uporabiti zdravilo za zagotovitev, da akcijski polnyyblok A II? Zato je izgled v klinični praksi, droge selektivno blokiranje AP1 do A II (skozi katero osuschestvlyaetsyanegativnoe učinek tega hormona) je povzročila široko uporabo interes.Tochka delovanje te skupine zdravil pokazanana Sl. 24, str. 62 (označeno s številko 2) in sl. 63. Pervympredstavitelem ta skupina izkazala za losartana (zdravila Cozaar), nato poyavilisi druga zdravila - valsartan (Diovan), irbesartan (Aprovel) in kandesartan (Atacand).
Razlike ARA II zaviralcev ACE so povzeti v sl. 65.
Ne da bi šli v podrobnosti, lahko rečemo popolna selektivnuyublokadu negativen ukrep A II in s krajšim delovnim časom, neselektivne priprimenenii zaviralci ACE. To ARA II nedvomno prednost pred ACE.
Po drugi strani pa ARA II je popolnoma odsotna ukrep nakallikrein - kininskega sistema, potenciranje ukrep kotoroyopredelyaet znaten delež pozitivnih učinkov zaviralcev ACE. Myobsuzhdali mehko in zelo racionalno uravnotežena vliyanieIAPF na obeh lestvicah v uskladitve normalne bilance neyrogormonalnyhsistem pri bolnikih s CHF. To je dokazano, da ima bradikinin mehanizmdeystviya zaviralci ACE pomembno vlogo pri remodeliranje srca in krvnih žil (P.A.Mantorana et al., 1990- W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Toda, po drugi strani pa je to povezano s temi učinki in vozniknoveniekashlya opazili pri 3-5% bolnikov, ki so ACE inhibitorjev dlitelnoyterapii. Poleg tega so ti učinki povezani drugiepobochnye in odziva na zdravljenje zaviralcev ACE, vključno ledvične funkcije.
Bistvo APA II zdelo (in je) visoka varnost in majhno število stranskih učinkov, sravnimoes placebo. Ta zdravila se praktično ne povzroča kašelj in okazyvalinegativnogo vpliva na delovanje ledvic. Po dokazuje vysokoybezopasnosti ARA II imate vprašanje, ki bo morda etotklass zdravila sposobna preseči zaviralci ACE vplivati ​​na klinikui, kar je najpomembneje, je prognoza bolnikov s srčnim popuščanjem?
   6.2.3 Primerjalne študije zaviralcev ACE in ARB lecheniiHSN
Prva študija, ki neposredno sravnivalaseffektivnost zaviralci angiotenzinske konvertaze in ARA II, je bil protokol ELITE,končala leta 1997. V tej študiji je 722 bolnikov starshe65 let primerjali učinek 48 tednih zdravljenja z ARA II losartana (Cozaar 50 mg 1-krat na dan) in ACE inhibitor Kaptopril (nape mg3 50-krat na dan). Primarni cilj te študije je bil otsenkabezopasnosti zdravljenje in pojavnost azotemija kot označevalec poslabšanja funktsiipochek. Po tem indeksu droge ni razlikuje, t.e.pervichnaya hipoteze, da je ARA II (losartan) varnejši kot zaviralca ACE (kaptoprila), v smislu delovanja ledvic v dekompensirovannyhbolnyh ni potrjena. Treba je upoštevati, da je kaptopril dajali v zelo visokih odmerkih (150 mg / dan), sekundarni terapevtsko alosartan (50 mg / dan). To lahko zagotovi neekvivalentnostdoz ARA II prednost bezopasnostilecheniya.
Sl. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja zaviralci angiotenzinske konvertaze

   Strogo gledano, in vtorichnoytochke raziskave - znesek smrti in hospitalizacij zaradi razvitiyaHSN - bistvene razlike ni bilo. Vendar pa je analiza smerteypokazal prednosti losartan. Tveganje za smrt zmanjšano za 46% (c8,7 do 4,8%) v primerjavi z captoprila, s posebno schetumensheniya nenadne smrti (od 3,8 do 1,4%). Nesmotryana dejstvo, da so rezultati te majhne študije (vsego49 smrt) nemogoče, da dokončnih sklepov, ARA II losartanpokazal sebe kot enega izmed najbolj obetavnih zdravil v lecheniiHSN. Tako kot CIBIS študijski aktivnostv stimuliran študijo o vlogi zaviralcev pri zdravljenju CHF je ELITE protokol "prolozhildorogu" cela vrsta študij z ARA II pri zdravljenju dekompensirovannyhbolnyh.
Največji je bil mednarodni študiji ELITEII, Nadaljevanje primerjavo effektivnostilecheniya ARA losartan s klasično ACE z kaptoprila. Dvegipotezy so podlaga za:
- predpostavka, da ARA losartan omogoči pomembnejša kot inhibitorja captoprila ACE, zmanjša tveganje za smrt pri bolnikih, splošna in nenadna, in je prednost za 25% -
- predpostavka, da ARA losartana je bolje prenašajo kot kaptopril ACE inhibitorja in povzroči manj neželenih učinkov.
Tam so bili proučeni 3.152 bolnikih, starejših od 60 let s kroničnim srčnim popuščanjem, iztisni frakcija<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dvojno slepi študiji, so bili bolniki randomizirani bodisi vgruppu losartan ali kaptopril. Ciljni odmerek losartana sostavlyala50 1 mg enkrat dnevno, in kaptopril 50 mg 3-krat dnevno (tudi Kakva reke precej uspešno Elite študije). Povprečno trajanje 555 dni nablyudeniyasostavila. Glavne značilnosti bolnikov in so predstavljene v tabeli soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Sl. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE učinki in ARA II

• V receptorja neselektivnem blokazha
• Delna blokado sinteze AII
• Hkratno znižanje zaščitnih effektovAII (prek AT₂)
• Kršitev razgradnjo bradikinina (rast sintezaprostatsiklina in NO)

   Kot je razvidno, je bilo preverjeno dostatochnotipichnaya skupino bolnikov s simptomatsko srčnega popuščanja. Poyasneniyatrebuet le element na spremnem aplikacij BAB. Po usloviyamprotokola razslojevanje je bila izvedena, ki je ugotovil, da bi lahko na sočasno terapijo BAB ne bolee25% bolnikov. Glavna stvar je, da je skupina dobro uravnotežen in ne razlikujejo, vključno s pogostostjo prejemu BAB.
ELITE II študijskih rezultatov je izrednega pomena uvsego mednarodne medicinske stroke in so bili srečanja predstavlenyna 72th NSAAS Dne 10. novembra 1999 je postal glavno mesto sobytiem1999 v CHF in eden od glavnih kardiologije na splošno.
V skladu s tem so glavne končne točke je opredeljeno v nachaleissledovaniya, dobimo naslednje rezultate.
1. Splošna umrljivost. Skupaj 530 bolnikov umrla zaradi nih250 (15,9%) v skupini kaptoprila in 280 (17,7%) v skupini losartana.Snizhenie tveganja smrti v korist captoprila je 12%, vendar ne doseže statistično značilne razlike (p = 0,16)
2. Nenadna smrt plus uspešno oživljanje. Vsegozaregistrirovano 257 podobnih rezultatov. V skupini 115 kaptoprila (7,3%) in 142 (9,0%) v losartan skupini. Zmanjševanje tveganja polzukaptoprila bila 20%, in čeprav je bilo dvomljivo (p = 0,08), nootrazhalo posebno nagnjenost koristiti več kaptopril losartan.
   3. Splošno sprejem smertnostplyus. In na tej indikatorja lecheniyakaptoprilom skupini (44,9%) ne razlikuje bistveno od losartana (46,7%). Zmanjšanje tveganja v prid captoprila je le 6% (p = 0.21).
4. Varnost in prenašanje. Frekvenčni odpovedi pri zdravljenju z kaptoprila in losartan 9,4% (p preparatasostavila 14,5%<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
tako hipoteza o prednostih ACE inhibitorjev ARA CHF atrakcije vplivati ​​prognozo bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem ni bil potrjeniya.Bolee, da so bili precej boljši od nekaterih kazalnikov v gruppelecheniya kaptoprila. Pogostost nenadne smrti v lecheniyakaptoprilom skupini znašala 6,4%, kar je bistveno nižja kot v gruppelosartana (8,2%). Zmanjšanje tveganja nenadne smrti je 23% v korist kaptoprila, ki je neposredno nasproti glavnega gipotezeprotokola ELITE II. Nobenih pomembnih razlik v pogostnosti smerteyot napredovanja CHF, miokardni infarkt, kap ali kardiovaskularne sosudistyhsmertey bili odkriti med skupinami.
Sl. 66. Analiza podskupin preživetja (ELITE II)

Sl. 67. Vloga uredbe ravnotežja metalloproteazv od nevrohormona v CHF

   Še bolj zanimiva umrljivost vyglyaditanaliz v različne podskupine, ki predstavljenih Naris. 66. Kot je razvidno iz sočasni skupini zdravljenje BAB kaptoprilimel sploh prednost pred losartana. Zmanjšanje v tej podskupini riskasmerti v primerjavi z kombinatsieylosartana in BAB dosegla 44%. V primerjavi z kaptopril losartana po sebi, brez dodatka BAB, razlika postala nezanesljiva - samo 5% v korist kaptoprila.
Podobno Sočasno zdravljenje s diuretikov, ki zadržujejo kalij (aldactone) captoprila v primerjavi s kombinacijo losartana + aldactone znatno zmanjša tveganje za smrt za 32%. Te razlike prakticheskiischezali brez dodatnega dodelitve kaliysberegayuschihpreparatov. V tem primeru je bila korist captoprila nedostovernoy- razliko 5%.
Bolniki z nadpovprečno PV captoprila imel jasne superiornost (zmanjšanje tveganja smrti za 29%, NS), ki je izginila po patsientovs EF pod 32% (zmanjšanje tveganja smrti 2%, niso pomembne). Končno, med bolniki z razreda II srčnim popuščanjem nagibale k zmanjšanju riskasmerti zdravljenje kaptopril (-14%), izgine pri bolnikih s hujšo funkcijskih razredih dekompenzacije.
tako inhibitorji ACE in, simbolično, da rodonachalniketogo razred captoprila drog potrdili, da ostayutsyapreparatami prva linija zdravljenja kroničnega srčnega popuščanja. Ugotovljeno je bilo, da je učinek ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe bolj učinkovito in koristno chempolnaya blokado enega od nevrohumoralnimi sistemov, celo tako močan, kot je RAAS.
čeprav je v celoti To je potrdil hipotezo o boljšem perenosimostiARA v primerjavi z zaviralci angiotenzinske konvertaze Med zdravljenjem bolnikov z dekompenzirano klinicheskivyrazhennoy.
To je logična razlaga. Glede na študije, ki jih izvajajo naši skupini, le 32% bolnikov s CHF imajo bazalno raven suschestvennoeuvelichenie ATM aktivatsiiRAAS označevalec v CHF. V tej podskupini so ACE inhibitorji učinkoviti pri vseh bolnikih, vendar lahko sklepamo, da je v tej tretjini bolnikov s CHF so vysokoreninnoyformoy predpogoji za enako (ali celo več) effektuARA. Preostala 2/3 za normalno aktivnost RAAS je očitno, da so izbirna sredstva inhibitorji ACE, obladayuschiedopolnitelnymi učinki (bradikinin mehanizem).
6.2.4. So rezultati ELITE II poraz dlyaARA in losartan zlasti?
To sporno vprašanje. Za tiste zdravnike (velika večina), ki so verjeli, ara droge druge izbire za zdravljenje srčnega popuščanja (kot so slaba prenosljivost ACE), rezultati neprinesli nič študiji ELITE II nepričakovano. Še več, v celoti podtverdilasgipoteza boljšo toleranco v primerjavi z zaviralci angiotenzinske konvertaze. In tolkonemnogie navdušence, se predvideva, da bo APA zamenjati zaviralcev ACE na CHF tronelecheniya lahko razočarani. Vendar pa bi moralo biti pomnituniversalnuyu formula: Eksperimentalne študije pozvolyayutvyskazat ideja, klinične študije obrniti to idejo vgipotezu in le multicentrični randomizirani protokoli proveryayutetu hipotezo in jo spremeni v resnici. Vendar pa se lahko tudi najbolj očitna dejstva je treba razlagati v raznomu.Tak, eden od najbolj pogostih "pojasnila" preimuschestvkaptoprila losartana v študiji ELITE II je yakobynesopostavimost odmerki. Za izboljšanje formulo učinka se uporablja največjega odmerka kaptoprila (150 mg / dan) smo primerjali z nachalnoyterapevticheskoy odmerka losartana (50 mg / dan). Ni vyderzhivaetkritiki.
Prvič, ti odmerki prišli iz pilotnih študij elito, kažejo prednosti losartana nad kaptoprila.
Drugič, že od nekdaj velja za odmerek losartan 50 mg / dan sredneyterapevticheskoy, zlasti pri bolnikih s CHF.
Tretjič, pri zdravljenju priporočil CHF objavljen vfevralskom vprašanje American Journal of Cardiology (1999) dozakaptoprila 150 mg / dan, ki je določen kot povprečni terapevticheskaya.Maksimalno priporočene za uporabo zdravila v odmerkih do 300 mg / dan.
Četrtič, pri menjavi odmerjanje (v smeri znatnega povysheniyadozirovki losartan), je logično pričakovati, da izgine preimuschestvolosartana nad captoprila v varnost in prenašanje.
Petič, ne vem, kako povečanje odmerkov ACE smrtnosti zaviralci vliyaetna pri bolnikih s CHF. Konec koncev, ne nadzorovane (Atlas Network), ali trdno povezanih raziskav izvedenih v ZDA, uvelicheniesutochnoy odmerki zaviralcev ACE ni pomembno zmanjša tveganje smrtnosti in samo povyshalochastotu neželene učinke.
In končno, šesti, pomembno vlogo, ki jo farmakoekonomicheskiepokazateli zdravljenja igral, in stroški losartana, celo vispolzovannyh v odmerkih v študiji ELITE II, in tako v neskolkoraz več kot kaptopril.
Dodaten dokaz o ustreznosti primerjavi dozlosartana in kaptoprilom bodo pridobljeni po zaključku študijeOPTIMAAL. V tej študiji, se kaptopril nachinayas titrirati odmerke 6,25 mg 3-krat dnevno, 50 mg 3-krat dnevno, in losartannachinaya od 12,5 mg do 50 mg enkrat na dan.
Kljub temu pa lahko izpostavimo očitne pomanjkljivosti pri organizaciji študija načrtovanje ELITE II, ki je iz rezultatov vosprinimatego kot neuspeh.
1. Neustrezna predpostavka o večvrednosti losartana nad kaptoprilomna 25%. Veliko bolj smiselno bi ekvivalentnostARA II v zvezi z zaviralci ACE. V tem primeru bi odsotnost dostovernyhizmeneny v vnaprej določenih končnih točk traktovatsyakak skoraj enako učinkovitost obeh vrst zdravil. Priochevidno boljše prenašanje ARA II se lahko kvalificirajo náměstí poleg zaviralcev ACE.
2. poskus vključenih več kot 20% bolnikov s legkoyHSN ker ne bo diuretike. Imena teh podskupinah učinkovitih bil kaptopril. Po eni strani to potrjuje pomembno vlogo pri uporabi preventivnega zdravljenja IAPFdlya začetne faze CHF, drugi - več iskazhaetrezultaty. V študiji bolnikov s kliničnim vyrazhennoyHSN razlike med losartanom in kaptoprilom se lahko eschemenshe.
3. Težko je za primerjavo učinkovitosti, vliyayuschihna nevrohormonske profilom v prisotnosti drugih zdravil spohozhim mehanizem delovanja. Čeprav na podlagi prejetih informacij lishniyraz napetosti koristi od kombinacije zaviralca ACE in blokatorji pri zdravljenju CHF, primerjave prave učinkovitosti kaptoprila in losartan okazyvaetsyasmazannym.
Kljub tem pomanjkljivostim objektivna analiza rezultatovissledovaniya ELITE II, lahko trdimo, da do leta 2000 g.ARA II uvrstitev dodatnih zdravil pri zdravljenju CHF. Priplohoy prenašanje zaviralci ACE in razvoj neželenih reakcij na lecheniyuoni ARA mogoče nadomestiti II.
   6.2.5. Ali je mogoče, da sochetannoeprimenenie zaviralci angiotenzinske konvertaze in ARA pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja?Po zaključku issledovaniyaELITE II hipotezo o izvedljivosti celotnega sistema blokade razlichnyhneyrogormonalnyh ni bilo izgubijo ugled. Zato yasnolish da ARA, blokiranje učinkovanju II v AP1, manj učinkovit kot zaviralcev ACE vplivati ​​na kliniko in prognozo bolnikov z CHF. Inymislovami, popolna blokada ene od patogeneze srčnega popuščanja, dazhetakogo pomembna kot RAAS, ni rešitev. Hkrati vremyaaktualen vprašanje o kombinirani uporabi zaviralcev ACE, ki ocherednoyraz dokazano učinkovita, z zdravili, ki vplivajo drugiegormony. Dve od teh kombinacij so se izkazali za učinkovite, je kombinacija zaviralci angiotenzinske konvertaze z majhnimi odmerki zaviralcev ACE in BAB nizko dozamialdaktona. Vprašanje uporabe kombinacije zaviralci angiotenzinske konvertaze z ARA aktivnoizuchaetsya.
V prvi študiji te vrste je protokol RESOLVD, ki je vključevala 769 bolnikov. Raziskava je bila zakonchenodosrochno vendar vsi bolniki so bili zdravljeni vsaj 43 tednov (okoli 10 mesecev) .V je njegova učinkovitost preverjenih enalapril (20 mg / dan) trije odmerki kandesartan sravneniis (4, 8, 16 mg / dan) in kombinacije vsakega od treh enalaprilas odmerki kandesartana. Za analizo so sformirovany3 skupino - enalapril (n = 109), kandesartan (vse doze skupaj, n = 328) in postavitev (tudi vzdolž vseh odmerkih, n = 332). Osnovnoyzadachey je bil raziskati učinek te terapije na nevrohormona in remodelirovanieserdtsa. Ocene obolevnosti (hospitalizacija) in študij umrljivosti vzadachu niso bili vključeni zaradi majhnega števila bolnikov. Kontrolnyeissledovaniya potekala 17. in
43. teden (R.McKelvie et al., 1999). Rezultati so predstavljeni v tabeli. 14.
Kot je razvidno, je kombinacija zdravil remodelirovaniyaLZh upočasni volumenskih LV in povečanje v sistoli (KSOI) in diastolični (KDOI) v primerjavi s enalaprila in samega kandesartana. Nesmotryana preprečevanje nadaljnje dilatacijo srca, spremenite PV priprimenenii kombinirano zdravljenje ne razlikujejo od monoterapiji.
Razlike v stopnji zmanjšanja cerebralne natriyureticheskogopeptida (BNP) v korist kombinacije zdravil v primerjavi z monoterapieyenalaprilom ali kandesartana so nezanesljivi. Hotyamozhno opozoriti, da zmanjšanje ravni BNP, čeprav je neznachitelnoepo absolutna vrednost pomembnejša le kombinirovannogolecheniya skupini.
Hkrati v 17. tednu, je bila velika razlika postopno zmanjšanje ravni ALD, ki je, kljub temu,Je izginil v 43. tednu opazovanja. To lahko razložimo z učinkom "pobeg" nadzor zaviralci angiotenzinske konvertaze, ARA in njihove kombinacije več sintezomALD, kot je prikazano na sl. 59 (glej. Oddelek 5.3.3).
Kljub procesov blokada remodelirovaniyai, čeprav skromno, nevrohormona blokade, povečan smrtnost smo zabeležili v kombinirovannogolecheniya skupini sravneniis kandesartana in enalapril, in zlasti z uvelicheniechisla bolnišnico v skupini kombinacije v primerjavi z inhibitorjem ACE. Etoprivelo za zgodnje zaključka postopka, čeprav izmeneniyabyli nezanesljivi in ​​skupnim številom trdih končne točke (smrtni primeri 109smertey enalaprila 4 / filter 20/328 smrtni primeri filter 28/332 kandesartanai v kombinaciji skupino) ne zadostuje za sereznyhvyvodov. Vendar pa je treba opozoriti, da so najboljši rezultati za blokirovaniyuprotsessov LV preoblikovanje in najnižjo umrljivostjo povečanje obolevnosti opazili na dnevni odmerek kandesartana4 mg. tako ne moremo izključiti možnosti uspeshnogosochetaniya zaviralcev ACE z ARA majhnih odmerkih za zdravljenje bolnikov s srčnim popuščanjem, čeprav to vprašanje zahteva pojasnitev.
Prva klinična študija te vrste je bila Val-HeFT, zaključena novembra 2000. To je velik študija kontroliruemoemnogotsentrovoe vključenih več kot 5000 bolnikov z vyrazhennoyHSN, velika večina izmed njih (92,6%) so bili nadlitelnom zdravljenje zaviralcev ACE. Poleg tega je 85,8% bolnikov lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% in glikozide - BAB. Randomizirovannopatsienty pripravimo ARA valsartana (začenši z 40 mg 2-krat na dan, postopoma povečuje do 160 mg 2-krat dnevno).
Rezultati Val-Breme je bilo uradno pozitivni hotyas stališče temeljite analize ni povsem nedvoumna. Z onehand, kombinacija valsartana s ACEI ARA niso zmanjšali tveganje za smrt, v kombinaciji drugega, 13,3% umenshalsyana tveganja končne točke (smrt hospitalizacija + + + uspešno oživljanje potreba po intravenski CHF zdravljenje) bilo .Stoit zmanjšuje tveganje hospitalizacije z 27% da IAPFdobavlyat do 160 mg valsartana? Z medicinskega vidika - seveda, da je vredno, je finančno odvisna od stroškov zdravil in gospitalizatsiyv vsake države. V ruskih centrov diovanadazhe namen v odmerkih 80 mg / dan, kar je le polovica rekomendovannoyv Val-HeFT odmerek draga, ker prihranki v predotvraschenii46 hospitalizacij na 1000 bolnikih, ki so v enem letu boleechem 2-krat manj od stroškov dodatnega zdravljenja ARA II.
Treba je omeniti, da je kombinirana uporaba ACE II iara stranskih učinkov (omotica, znižanje krvnega tlaka in povečanje kreatinina) zahteva prekinitev zdravljenja pojavili značilno pogosteje (9,9%) kot pri uporabi določenih zaviralcev ACE (7,2%).
To je potrdil dejstvo, negativnega vpliva na prognoze kombinatsiiIAPF + ARA II + BAB. Očitno je "polnost" neyrogormonalnyhsistem blokade pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, preveč, ima svoje meje.
Med bolnikih, ki niso jemali zaviralce angiotenzinske konvertaze (367) in valsartansravnivalsya s placebom, zmanjša tveganje obolevnosti in smertnostisostavlyalo 44,5%.
Tako je študija potrjuje Val-HeFT effektivnostARA II pri zdravljenju kongestivnega srčnega popuščanja. Kombinacija teh zdravil z zaviralci angiotenzinske konvertaze privoditk dodatno znižanje obolevnosti in izboljšuje klinicheskoetechenie bolezni in zmanjšuje bolnikov FC s CHF. Čeprav še ni kraj vsevoprosy ARA II pri zdravljenju srčne dekompenzacije poluchilisvoi odgovorov.
Poleg tega je trenutno v fazi dveh večjih raziskav je VALIANT c kombinacijo valsartana in kaptoprila pri bolnikih perenesshihOIM in CHARM s kombinacijo inhibitorjev kandesartana in ACE pri bolnikih s CHF lyuboyetiologii. Po njihovem zaključku, bomo dobili odgovore na danes številna vprašanja interesuyuschienas.
   6.2.6. Praktična vprašanja pri uporabi ARA v CHF
Poudariti je treba, da je, medtem ko vse ARA II uradno zaregistrirovanydlya zdravljenje hipertenzije. Zato je v CHF je treba imenovati Samo prineperenosimosti zaviralci ACE. Čeprav je v mnogih državah ti preparatyprimenyayutsya vzporedno z zaviralcem ACE, prepričljivo podporo takšni taktikis vidika "dokazov o Medicine" ne.
Glavna vrednost ARA II - je sposobnost, da povzroči minimumpobochnyh reakcije in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov. V spetsialnyhissledovaniyah, zlasti pa se je pokazalo, da dva predstavitelyaetogo razred (= Diovan valsartan in losartan = Cozaar) unlikefrom vse druge učinkovitih zdravil za zdravljenje hipertenzije lahko uluchshatpotentsiyu, kar je zelo pomembno pri bolnikih s CHF.
Kašelj, ko je uporaba te skupine zdravil ne vstrechaetsyai poslabšanje ledvične funkcije, je zelo redka. Za nekatere predstaviteleyetogo razredu celo dokazali sposobnost za izboljšanje funktsiyupochek pri bolnikih s hipertenzijo. Vendar pa je treba spomniti chtopri CHF APA lahko zmanjša krvni tlak, kot tudi zaviralce angiotenzinske konvertaze, kar zahteva spetsialnogokontrolya. Zato je naprej (test) odmerka ARA mora biti zdravljenje umensheny.Printsip je enak kot za zaviralce angiotenzinske konvertaze, - ki se začne pri majhnih odmerkih spostepennym privedejo do optimalna. Bili smo srečni, da rabotatso vse štiri registriran ARA, in mi dal rekomendatsiipo njihovo uporabo v praksi zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja v redu znanja:
Losartan (Cozaar) na voljo v obliki tablet z 12,5 mg I50. Imenovan enkrat na dan. Začetni odmerek 12,5 treba mgmozhet postopoma povečuje do 25 mg / dan in 50 mg / odmerek sut.Povyshenie postopno (ne več kot 1-krat tedensko) pri kontroleza AD. Učinkovitost in varnost višje doztrebuet pojasnilo. Kombinirani pripravek, ki vsebuje 50 mglosartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se imenuje gizaar. Bolshepodhodit za zdravljenje hipertenzije, čeprav se lahko uporabijo in izenačuje faze CHF.
Valsartan (Diovan) Na voljo je v obliki tablet po 80 in 160 mg. Začetni odmerek 20 mg (1/4 tablet). Terapevtsko doza80 mg / dan (1/2 tableta dvakrat na dan). Ko se neobhodimostidoza lahko poveča na 160 mg / dan, s postopnim odmerkom, dvakrat primenenii.Povyshenie (ne več kot 1-krat tedensko), prikontrole za AD. Dvojna odmerjanja Diovan v CHF svyazans zmerno razpolovno dobo telesa (9 h) in popytkamiminimizirovat možnega razvoja hipotenzije. Bezopasnostbolee učinkovitost in visoka doza (160 mg 2-krat na dan) v protokoleVALIANT raziskana. Obetaven uporabi in se lahko sočasno kombinirovannogopreparata Diovan vsebuje eno tableto 80 mg diovanai 12,5 mg hidroklorotiazid.
 Kandesartan (Atacand)na voljo v obliki tablet po 4, 8 in 16 mg. Začetni odmerek HSN2 mg, največ do 16 mg. Imenovan enkrat na dan. Povysheniedozirovok postopoma (ne več kot 1-krat na teden), ki je pod nadzorom Zaad. To se uporablja 1-krat na dan.
Irbesartan (Aprovel) na voljo v tabletah po 300 mg in 75.150. Začetni odmerek 37,5 mg lahko postopoma povyshenado 150 mg. Povečanje odmerka postopoma (ne več kot 1-krat na teden), pri nadzoru krvnega tlaka. Imenovan enkrat na dan.

   Odsev sporna otnosheniyak relativno nova metoda zdravljenja CHF - uporaba ARA - mynashli na izid študije ruske IZBOLJŠAV HF, kotoroemy razpravljali v vsakem poglavju. Nobena od podeželskih zdravnikov, uchastvovavshihv študij in se ne bodo uporabljali za zdravljenje APA HSN.Sredi zdravnikov urbano primarne oskrbe bi razmisliti podobnuyuvozmozhnost 6,1% zdravnikov. Vendar pa je analiza realnega klinicheskoypraktiki je pokazala, da so bili APA imenoval za 0,4% bolnikov s CHF. Seveda ni zadnja naloga v tej igri in zelo visoki stroški etihlekarstv.
Zaključek novih študij z ARA (OPTIMAAL c losartan, valsartana s Valiant in CHARM c kandesartan), vključno okolo25 000 bolnikih, ki bo pojasnila pravi položaj ARA pri zdravljenju srčnega popuščanja in lahko poveča interes zdravnikov za to skupino zdravil. 6.3. inhibitorji vaso peptidaze - nov razred neyrogormonalnyhmodulyatorov pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja
Glede na to, da je na vrsti stoletja ideja normalizacije neyrogumoralnogobalansa pri zdravljenju srčnega popuščanja ni dvoma iskanje in nevrohormonska klinicheskieispytaniya novi modulatorji. Ena vazhnyhkomponentov sistem nevrohormonske predpis CHF yavlyaetsyasistema natridiuretičnega peptidi (NP), na svojih nasprotnih fiziologicheskoyroli večinoma RAAS (J.A.Grantham in J.C.Burnett, 1997).
NP družina ima podobno kemijsko strukturo in fiziologicheskieeffekty, trije hormoni predstavljeno - atrijska (ANP), možganski (BNP) in TS- terminala (CNS).   
Prvi peptid, kot že ime pove, sintetiziramo v glavnem z atrijsko miokarda, drugi - v prekate v CMC in CNS shirokopredstavlen v številnih organih in se sintetizira v glavnem v endoteliisosudov. Kot je razvidno iz sl. 67, fiziološki učinki NP protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- vazodilatacija in gladke mišice blokada proliferacija kletokperifericheskih posode za CŽS;
- motnje srčnega remodeliranja (TNG + MNP);
- natrijev izločanje, diureza, inhibicija (ledvična frakcija NP, poimenovan urodilatin);
- RAAS inhibicija aktivnosti (ALD sinteza blokada) -
- CAC zmanjšana aktivnost (zaviranje sinteze ON).
To je zelo pomembno, da je aktivacija sistema skupaj z NP podavleniemdeyatelnosti različnih komponent RAAS. Na primer, od Nariši diagram. 59 str. 170 jasno, da lahko povečanje aktivnosti PNP blokirovatizbytochny sintezo ALD. Podobna razmerja med ALD in PNPbyli podrobno preučiti, zaposlene v naši skupini A.A.Skvortsovym (1991).
Izkazalo se je, da je sistem NP aktiviran, saj samyhrannih CHF fazah, pred SRS in RAAS. Trenutno dazhepredlozheno merimo raven BNP v plazmi kot označevalec, otrazhayuschegopoyavlenie zgodnje stopnje srčnega popuščanja. Fiziološko NP protivopolozhnaRAAS sistem, ki je v normalnih in CHF povezane začetno odvisnosti obratnoykorrelyatsionnoy. Vendar, z napredovanjem CHF dovolnobystro (že za neprekinjeno od II do III CHF FC) pojavi "izčrpanosti" NP zaščitne sposobnosti. Korelacija z komponentamiRAAS (ALD) izgine, nato pa postane pozitiven. Z drugimi besedami, zaščitna vloga NP postopoma izgine z napredovanjem CHF.
Glede na to, da je cilj zdravljenja srčnega popuščanja obnoviti balansarazlichnyh mehanizem delovanja nevrohormonske sistemov, lahko dlyaetogo ponujajo ne le zatiranje vazokonstriktor dejavnosti, diuretikov in proliferacije sistemov, vključno RAAS, ampak iusilenie vlogo nevrohormona nasproten učinek v chastnostisistemy NP.
Na začetku se je zdelo, da uporabljati glavne smeri NP vkachestve zdravil za zdravljenje CHF. Vendar pa ti preparatyprimenyalis le intravenozno, imeli kratko delujoči vazodilatator in diureticheskiyi učinek izgine po nekaj dneh infuziy.Hotya v poskusu z uporabo dolgo potek infuzijo NP udavalosdostigat močan vazodilatator, diuretik in antiproliferativnogodeystviya, ki ga je spremljala izboljšanje delovanja tarčnih organov.
V prvi polovici 90-ih je definirano encim poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), ki je odgovoren za degradatsiyuNP (sl. 67). Izveden je bil poskus, da blokira etogofermenta dejavnosti in jih moti degradacija NP doseči klinicheskogouluchsheniya in začasno krivljenje organov misheneypri CHF. Vendar pa so klinične študije niso potrdile dejanje prvega oken vyrazhennogopolozhitelnogo NEP kandoksatril. Vomnogom bilo nobenega učinka posledica vzporednih giperaktivatsieyRAAS.
Končno, v drugi polovici 90-ih je bilo ugotovljeno chtoferment NEP (kot tudi ACE) se nanaša na razred tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Hkratno blokada NEP in ACE lahko v novymnapravleniem terapiji CHF. Kot je razvidno iz sl. 67, z usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretika in anti-proliferativnih motenj s svoystvaza BK in NP degradacije navigacijskih sistemov. Poleg tega, oslablyaetsyapatologicheskoe vazokonstriktorja in antidiuretičnega proliferativnoedeystvie kot RAAS, ter s SRS. Pomemben dopolnilno vlogo pri polozhitelnyhantiremodeliruyuschih učinke v nasprotju z degradacijo BK in NP igraetusilenie NO in vazodilatacijskih prostanoidov (PGI2).
Možnost hkratnega blokade NEP in ACE predstavlyalasvesma privlačen in usmerjeno iskanje izvedena snovi lahko zavira aktivnost oba istočasno fermentov.Pervym pripravek ima približno enak sposobnostyuodnovremenno Block ACE (konstanta inhibicije 6,0 nM) in NEP (konstanta inhibicije 8,9 nM) postal sem omopatrilat, vozglavivshiytsely nov razred zdravil, znanih kot ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
V svojem fiziološkem smysluprimenenie omopatrilata - je ideja zdravljenja ter zaviralca ACE. Vendar vetom primer, namesto dodatne sestavine zavirajo RAAS (kot v primeru dodajanja ARA II ali aldactone ACE) raschetdelaetsya stimulacijo nasprotne učinke NPI sistem poleg z enim samim zdravilo. Dlitelnyyperiod dovolj razpolovni čas (14/11 h), omogoča uporabo zdravila enkrat na dan, in izločanje skozi ledvice le 70%, uporabljajo pa dazhepri zmerno disfunkcijo ledvic.
Že v zgodnjih raziskavah potrdil sposobnost omopatrilatapolozhitelno vplivajo hemodinamskih in povečano diurezo. Zatemv eksperimentalne študije so pokazale, da omopatrilatsuschestvenno upočasni srčna tkiva in dilatatsiyuLZh (S.Thomas s sod., 1997). Nazadnje študija siriyskihhomyachkov z dedno kardiomiopatije in progresivne HSNbyla izkazala visoko učinkovitost IVP omopatrilata v sravneniis ACE inhibitorja kaptoprila. Kaptopril podaljša življenjsko eksperimentalnyhzhivotnyh od 146 do 221 dni (23%), in omopatrilat drugi 44% (do 290 dni) v primerjavi z ACE inhibitorjev (NCTrippodo sod., 1998) lahko .Ti ugotovitve kažejo veliko večjo effektivnostiodnovremennoy blokado RAAS in NEP izboljšati prognozo CHF v sravneniis konvencionalne terapije, vključno zaviralce angiotenzinske konvertaze, tudi.
Še bolj zanimivo, so bili rezultati primerjalne študije dvojnega slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1-krat na dan) in lizinopril (20 mg 1-krat na dan) v bolnyhs CHF, ki se imenuje IMPRESS. Znatna kliničnega izboljšanja je zafiksirovanou 45% bolnikov, ki so omopatrilat in 32% zdravljenih s lizinoprila (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Kasneje spomladi leta 2000, je bila izvedena meta-analize dveh sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata in inhibitorja ACE lizinopril pri bolnikih z HSN.Chislo ugotovitve v 1262, trajanje zdravljenja je 1 leto. Ivnov potrdili omopatrilata prednost. Zmanjšana riskasmerti ali hospitalizacija poslabšanje CHF primeneniiomopatrilata izkazalo pri 28% nižji kot pri zdravljenju ACE lizinopril (p = 0,03).
Število hudih stranskih učinkov v tretiranih skupinah lizinoprilomi omopatrilatom niso bistveno razlikovali. To velja tudi za takogonepriyatnogo stranske učinke, kot je angioedem. Odnakoanaliz vse omopatrilatu je pokazala, da je med sluchaevangionevroticheskogo edema baze pri 4 bolnikih črne rase, je bil nastolkovyrazhen, ki je zaprosila za intubacijo in ventilyatsiilegkih. Zato, kljub pričakovanju novega CHF terapijo napravleniyav (in AG), ki se trenutno izvaja vrsto študij, katerih namen je dokazati (ali ovreči?) Učinkovitost in bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem izvedemo sravnitelnoeissledovanie enalapril, imenovana OVETRTURE, da gre za raziskavo o več kot 2.200 patsientov.Krome predlagane študije OCTAVE 25 000 bolnikov s hipertenzijo, vsaj 3.000 od kotoryhdolzhny pripada črne rase. Namen raziskave - podtverditeffektivnost in, kar je najpomembneje, varnost zdravljenja omopatrilatom.Krome, zdravilo je študiral v izoliranem hipertenzijo (OPERA) In koronarna bolezen srca, ki se pojavljajo z napadi angine.
  Kot smo že večkrat dejal, v tem času "medicinski dokaz" vaditi le rezultatovkrupnyh multicentričnih študij more biti merilo istiny.Poetomu le rezultati zgoraj omenjene študije, bo razjasniti situacijo s TTI in bo odgovoriti na vprašanje, ali praktikuyuschievrachi prejeli nov razred učinkovitih nevrohormonske modulatorjev dlyalecheniya CHF.