Sindromom multiple endokrine neoplazije tipa I (ME 1): vzroki, simptomi, zdravljenje, simptomi

MEN 1 razlikuje v številnih kliničnih značilnosti, ki se kažejo v različnih družinah z različno frekvenco.

Najpogostejši hiperparatiroidizem, ki je v tem ali se zgodi, da je obdobje življenja v 95-100% od prevoznikov genetske okvare. Diagnostična merila za hiperparatiroidizem v teh primerih ne razlikujejo od tistih v sporadični bolezni. Običajno (vendar ne vedno), da hiperparatiroidizem je prva klinična manifestacija MEN 1. Na podlagi hiperparatiroidizmom je hiperplazija obščitnic. Te žleze niso vedno raste ob istem času, vendar odpust hiperparatiroidizem lahko zagotovi le resekcijo skoraj vseh obščitnic tkiva. MEN 1 je vzrok hiperparatiroidizma le 2-4% celotnega števila bolnikov s to boleznijo.

Med tumorja trebušne slinavke in gastrointestinalnega trakta pri moških 1 gastrinom predstavljajo 20-60% [tipično povzroči Zollinger-Ellisonov sindrom (PPA)]. UJP je na voljo v približno 25% bolnikov iz družin z MOŠKIH 1. Približno 20% Otoček tumorji predstavljajo insulina, in druge - deliti delovanja (izločajo glukagon ali TTI) ali mirujoče tumorje. Gastrinom z moškimi 1 so na splošno majhna, označen s tem, multicentrične rast in pogosto lokalizirana zunaj trebušne slinavke (običajno pod sluznice dvanajstnika). Gastrinom z MEN 1 (kot pri sporadičnih primerov), so pogosto maligna, vendar pa iz neznanih razlogov so manj agresivni kot občasna tumorjev.

gastrinom diagnoza je določena po zaznavanju hipergastrinemije v kombinaciji s povečanim izločanjem solne kisline v želodcu. Slednji omogoča izključi druge pogostejše vzroke hipergastrinemijo (npr aklorhidrija). V primeru dvoma, lahko uporabite vzorec s snovjo, ki spodbuja izločanje gastrin tumorja, ne pa normalno tkivo. blokatorji histaminskih receptorjev in zaviralci protonske črpalke reflex povečanje serumski gastrin, in treba odpovedati oziroma 30 ur do 7 dni pred diagnostičnim določanje hormona. Nekateri avtorji obravnavajo bolj zanesljivo diagnostično opredelitev tehniki črevesnih hormonov po standardiziranim zajtrkom.

Zaradi majhnosti gastrina odkriti njihova lokalizacija je težko. CT in MRI v takih primerih niso informativne (čeprav lahko odkrijejo metastaze v jetrih). Lokalizacija gastrina najpogosteje zazna odčitavanje in endoskopski ultrazvok selektiven intraarterijsko injekcijo sekretinskih (in kasnejše določitve gastrin jetrne vene krvi) in skeniranje z oznako oktreotidom. Kljub temu, skoraj polovica primerov določiti lokalizacije gastrinom pred operacija ne uspe.

Inzulinomom moške 1 je diagnosticiran z običajnimi biokemijskimi študijah. Multicentrična rast tovrstnih tumorjev je prav tako težko odkriti. Včasih je to mogoče storiti z uporabo endoskopskega ultrazvoka in selektivno infuzijo intraarterijsko kalcija v definiciji insulina v jetrne vene krvi.

Adenoma hipofize najdemo pri približno 25% vseh nosilcev genskega defekta. Večina teh adenomov izločajo prolaktin, rastnega hormona (GH) ali brez nje, ki mu sledi, ki izločajo tumorji samo GR, Nedelovanje adenomov in tiste, ki izločajo velike količine ACTH (Cushingov bolezni).

Ena izvedba MEN 1 označena s povečano hitrostjo prolaktina, karcinoidnih tumorjev in hiperparatiroidizem in redke gastrina, vendar kjer je genska mutacija očitno ne razlikuje od značilne za druge izvedbene primere sindroma. hipofiznih tumorjev običajno predstavljajo macroadenoma. So redko maligna, vendar pa raste bolj agresiven in manj odziva na terapijo z zdravili kot sporadični primeri. Diagnoza in zdravljenje ne razlikujejo od tistih v občasnih adenomov.

Ko včasih odkrijejo MOŠKI 1 nadledvične žleze adenom. V takih primerih je težko odločiti, ali je Cushing je posledica primarnega tumorja nadledvične sindroma, bazofilno adenoma hipofize ali zunajmaternične izločanja ACTH. Najpogosteje hiperkortizolizma je kljub temu rezultat hipofize tumor. Nadledvične adenom pogosto spremlja otoček tumor trebušne slinavke. To je opisano kot 7 primerih feokromocitom, v katerih je bilo ugotovljeno, mutacije, ki so značilne za moške 1, moške in ne 1I. Na MOŠKIH 1. opazili bolezni ščitnice, vendar je njihova povezava s tem sindromom ni dokazana. Pri 30-90% bolnikov z moškimi 1 družin opazili podkožno lipoma, kollagenomy kože in multiple angiofibrom obraza (predvsem zgornje ustnice). Ta funkcija je včasih koristno, da prepoznajo takšnih bolnikov in služi kot priložnost za globlje raziskovanje. S povečano frekvenco F MOŠKE karcinoidnih tumorjev razvija skoraj izključno primarna lokaliziran v debelem črevesu in timus, pljučih (bronhialna karcinoidnega) in želodčne sluznice. Pogostejše karcinoidnih tumorjev želodca je verjetno povezano s hipergastrinemijo. Zaradi neznanega razloga, karcinoidni timusa je bolj pogosta pri moških, in karcinoidni bronhialne cevi - pri ženskah. Včasih ti tumorji izločajo hormoni (npr ACTH) in pogosto maligne. V nekaterih primerih so bolniki s MOŠKIH 1. našel leiomioma. Smrtnost, povezana z moškimi 1, otoček zaradi raka trebušne slinavke in malignim karcinoidnega timusa.

Vzroki in sindrom patogeneze multipla endokrina neoplazija tipa I (Men 1)

MEN 1 je dedna kot avtosomno dominantno lastnost. Povezave analiza kaže lokacijo gena okvarjenega na daljšem kraku kromosoma 11 (odsekih 11q13). Pri analizi DNA iz tumorskega tkiva Zaznali izgube alelov v tem lokusu (pogosto zaradi velikih izbrisa DNA). To je privedlo do sklepa, da je gen napaka, ki vodi MEN 1, običajno kodira protein, supresor tumorske rasti. Menijo, da je v prisotnosti normalnega alela na kromosomu podedoval okvarjen drugi alel neaktivna, in šele naknadno somatskih mutacij (pogosto - črtanje normalni alel) določa izgubo genske funkcije. Prevladujoči dedovanje zaradi genetske okvare, navidezno visoke frekvence ti izbrisi. Izguba genske aktivnosti, ki ureja rast celic, povzroča hiperplazijo, kar povečuje verjetnost nadaljnjih somatskih mutacij. Kot rezultat, celice pridobijo sposobnost za bolj agresivno in včasih maligne rasti. Gen, odgovoren za MEN 1 (MEN1), so se lahko identificirali. Napake v tem genu, ki kodira protein 610 aminokislinskih ostankov (Menin) vključuje neumnosti mutacijo, missense mutacijo in delecije. Pri bolnikih z moškimi 1 najdenih približno 300 različnih mutacij gena, vendar pri 10-30% razpoložljivih metod za odkrivanje jim ne uspe. Produkt tega gena Menin, interakcijo s komponentami histon metiltransferazo kompleksa, nadzoruje izražanje ciklina odvisne kinaze inhibitorja p27Kip1 in p18Ink4c. Pomanjkanje Menin zmanjša sintezo teh inhibitorjev, in s tem daje regulacijo rasti celic. Poleg tega, v odsotnosti sinteze Menin aktiviran transkripcijski faktor HLXB9, ki pospešuje tudi rast celic.

V občasna tumorji endokrinih žlez pogosto tudi MEN1 genskih mutacij. Njena pomanjkljivost je prisoten v celicah 21% adenomov iz obščitnicah, gastrin 33%, 17% insulina, 50% VIPoma, 36% bronhialne karcinoidnih tumorjev in 5% hipofiznih tumorjev. Pomembno je poudariti, da je v 10-20% primerov, kljub izgubi heterozigotnosti na 11q13 locus, našli MEN1 mutacije v zarodnih celicah ne morejo. Za razliko od MEN 1I, značaj in selektivno uničenje posameznih endokrinih žlez ni odvisna od specifičnih genskih mutacij.

sindrom Preizkus multipla Tip endokrine neoplazije I (Men 1)

Vložek MEN 1 manj kot 1% hipofiznih tumorjev, 2-4% primerov primarnim hiperparatiroidizmom in približno 25% gastrina. Zato je genetska analiza ekonomsko upravičena le pri bolnikih z ZJN. V odsotnosti MOŠKI 1 družinsko zgodovino MEN1 reproduktivnih mutacij, odkritih pri 5% bolnikov z gastrinomi, in pri bolnikih z 1-2% giperparati-reozom ali prolaktinom. V slednjih primerih je treba genetska analiza izvede le pri bolnikih z velikim tveganjem (na primer, z ustreznimi izrazi s sorodniki). Prevoz z mutiranim genom se lahko pričakuje, da bo nadaljnji razvoj drugih endokrinih tumorjev, ki zahteva tesno spremljanje bolnikov, za dolgo časa. Za razliko od MEN 1I, MEN1 odkrivanje mutacij ne sme povzročati dodatnih posegov (npr, trebušne slinavke za spremembo). Takšni posegi niso brezbrižni do bolnika in so redko učinkoviti. Vendar, če genetska analiza je potrebno bolnika z hiperparatiroidizmom, ko je delovanje hiperplazija obščitnic, kot tudi v primerih hiperparatiroidizem ponovitve, tudi v odsotnosti navedbe MEN 1 v družinsko zgodovino. Kadar, kot je navedeno zgoraj, da izoliramo hipofiznih tumorjev (v nasprotju s PPA) verjetnostne Men 1 zelo majhna in je genetska analiza v tem primeru ni potreben.

V vseh primerih je treba upoštevati podatke računa družinske zgodovine. Bolniki iz družin z moškimi 1 ravneh bi bilo treba vsako leto preveriti ioniziran (ali "prilagojena") kalcija in PTH. Stopnja gastrina v serumu letno testirali tudi, in v prisotnosti PPA s sorodniki - še bolj pogosto. Dodatne informacije je mogoče dobiti na podlagi vzorca z sekretinskih. Ko simptomi hipoglikemije določanje glukoze v krvi, na tešče insulin in proinzulina. Določitev pankreasa polipeptida (PP) lahko zazna tumor nevroendokrinih celic trebušne slinavke. Otočkov celic tumorjev druge poizvedbe so pokazale, verjetno le v prisotnosti nekaterih znakov in simptomov (obilo drisko, hipokaliemijo). Kot je navedeno zgoraj, ti tumorji ponavadi so tako majhni, da jih je težko odkriti tudi z najsodobnejšimi metodami. To velja tudi za tumorji hipofize. V odsotnosti vidnih kliničnih manifestacij (znaki povečuje ali zmanjšuje izločanje hipofiznih hormonov ali manifestacij obdajajo postopek Sella turcica) lahko omejijo raven prolaktina ločljivosti serije, in verjetno IGF-1 v serumu. MRI hipofize in anterior mediastinum in trebuhu CT poteka pri zdravljenju in vsaka 3 leta.

Ob spremljanju bolnikov več kot 10 let, vsako leto določi raven gastrina, kalcija, albumin, PTH, postom in PP. Nekateri priporočajo, naj letno CT ali MRI trebuha in prsnega koša, in določi raven prolaktina, in vsaki dve leti - za izvedbo MRI Sella. Drugi so omejene na opravljanje študij slikanja v ravnanje, in v prihodnosti - vsaka 3 leta.

Periodične študije je treba nadaljevati vsaj 45 let, saj je verjetnost za moške 1 v prevoznikov gena napako, preden je ta starost je več kot 95%. V nadaljnjih raziskavah se lahko izvede manj pogosto. Opozoriti je treba, kljub temu, da je v kasnejši starosti se tveganje za manifestacijo MEN 1 ne zmanjša na nič, in v nekaterih primerih so opazili prvi znaki tega sindroma pri posameznikih, ki daleč presega 45. Po operaciji tumorja (npr paratiroidektomija) je potrebno še naprej spremlja bolnika, ne zamudite ponovitve ali razvoj drugih bolezni.

Zdravljenje multiple endokrine tipa sindrom neoplazije I (Men 1)

Odstranitev hiperparatiroidizem v MEN 1 običajno zahteva odstranitev tri in pol obščitnic. Polovica četrtega žleze pustimo, da se prepreči razvoj hipoparatiroidizem. Uporablja se tudi skupno paratiroidektomije z obščitnic rezine tkiva obnovi v levo podlaket. V tem primeru je popolnoma izključiti možnost pooperativne hipoparatiroidizem še vedno ne more, ampak po drugi strani, ko vmesnega seštevka paratiroidektomija večja verjetnost za razvoj ponavljajoče hiperparatiroidizma. Med delovanjem preventivno odstranili priželjc, strahu prisotnost njej dodatnih paratiroidni ali karcinoidni.

Shranjevanje ali ponavljajoča hiperparatiroidizem po operaciji pri bolnikih z moškimi 1 so bolj pogosti kot v sporadični primeri. Povečane ravni koncentracije kalcija in paratiroidnega hormona v serumu so shranjeni po operaciji pri 38% bolnikov z moškimi 1, in hiperparatiroidizmom relaps (po 3 mesecih ali več po zmanjšanju normalne vrednosti kalcija) se pojavi pri 16% teh bolnikov. 8-12 let ponovitev stopnja doseže 50%. Odsotnost remisije po operaciji je verjetno posledica prisotnosti dodatnega paratiroidni (skoraj 30% primerov) ali zunajmaternične paratiroidnega tkiva, kot relapsa povezana z obdržimo izvirno spodbudo za orožja obščitnice celice. Večkratne operacije na vratu pri recidivno hiperparatiroidizem svinca za zdravljenje pri 90% bolnikov, medtem ko odstranitev presadek - le 60%.

Ko gastrinomi pri bolnikih z moškimi 1, ki se uporabljajo predvsem zaviralci protonske črpalke (omeprazol), zatiranje izločanje kisline v želodcu. Konzervativen pristop je utemeljena z majhno agresivnosti teh tumorjev večinoma neuspešni kirurških posegov, kot tudi dejstvo, da je obolevnosti in smrtnosti bolnikov v veliki meri povezano z hipersekrecije je klorovodikova kislina. Vendar pa veliko gastrinomi (14%) so zelo agresivni in pogosto se nahajajo pod sluznice dvanajstnika in v bezgavkah, ki obdajajo trebušne slinavke. Kirurška resekcija tumorja s predhodno vzpostavitvijo svoje lokalizacije v nekaterih primerih privede do pozitivnih rezultatov. Zaradi ohranjanje genetske okvare in Multicentrična rast gastrin priložnost za ozdravitev večino bolnikov je zelo omejena, vendar je zmanjšanje mase tumorskega tkiva lahko zagotovi dolgo obdobje odsotnosti simptomov. Simptomi hipergastrinemijo metastaze jeter ali drugih organov obrezana zaviralci protonske črpalke. V naprednih primerih kot paliativno zdravljenje z uporabo sistemsko kemoterapijo in radioterapijo, in selektivno embolizacijo jetrnih metastaz. Celic otočkov tumorji pankreasa s premerom več kot 3 cm, so pogosto maligne zahteva resekcijo glede na proizvodnjo hormonov.

Pomembno je vedeti, da kalcij stimulira izločanje klorovodikove kisline. Odstranitev hiperparatiroidizem in hiperkalciemije pogosto zmanjša izločanje kisline ter zmanjša koncentracijo serumskega gastrina. Paratiroidektomija običajno normalizira rezultatov vzorca z sekretinskih. Približno 66% bolnikov po takih operacijah potrebujejo manjše odmerke H₂-blokatorji za lajšanje simptomov PPA.

V nasprotju s tem, gastrin, insulinom redko lokalizirano zunaj trebušne slinavke. Enucleation tumorja prostate glave ali slepe resekcijo telesa in repa telesa odpravo hiperinsulinemije pogosteje kot hipergastrinemije. Pri uporabi kontraindikacije kirurškim posegom (npr v prisotnosti sočasno hudih bolezni) ali neprepoznanje tumorja lokalizacijo diazoksid ali verapamil.