Sindromom multiple endokrine neoplazije tipa II (Maine 2): vzroki, simptomi, zdravljenje, simptomi

Ta sindrom je razdeljen na dva podtipov: MEN 2A (Sipple sindrom) in MEN 2B. Oba sindromov vključujejo MIS in feokromocitoma, ampak MEN 2A - tudi hiperparatiroidizma, medtem ko je MEN 2B značilna številnimi dodatnimi somatskih manifestacij, temveč hiperparatiroidizem. Penetrantnih Man 2 preseže 80%.

V obeh sindromov MEN 2 MTC pojavlja pogosteje in prej kot drugi znaki. Verjetnost njegovega razvoja v dobi bolnika je 80-100%. Predrakavih sprememb pride hiperplazija parafollicular ščitnične celice, ki proizvajajo kalcitonin. Značilna multicentrične rasti tumorja, ki je navadno lokaliziran v zgornji tretjini režnja ščitnice (in kjer obstaja veliko normalne C-celice).

Skoraj četrtina vseh MTC ima dedno naravo. Približno 45% teh primerih se pojavijo pri moških PA, 50% - v izolirani obliki MTC družino in 5% - po človeku PB. Pri bolnikih z MEN 2B MTC običajno pojavi zgodaj (pogosto do 5 let) in napreduje hitreje kot v drugih primerih.

Biokemijske manifestacije (in diagnoza) so odvisne predvsem od proizvodnje kalcitonin hiperplastični C-celice, ki se odzivajo na infuzijo pentagastrin ali kalcijevega nenadno sprostitev tega hormona. Maligni narava tumorja potrjuje imunohistokemijskim barvanjem slabo diferenciranega kalcitonin tkiva. Posebnost teh tumorjev so tudi zunajcelične amiloida vloge. Ta material se obarvali s protitelesi za kalcitonin, ki kaže na prisotnost njej agregatov hormon sprošča s tumorskimi celicami. MTC se postopoma širi po vsem telesu, prodirajo v regionalne bezgavke in metastazirajočih na jetra, pljuča in kosti.

Približno 50% bolnikov z moškimi 2 razvijejo feokromocitoma. so običajno nahaja na nadledvične žleze, pogosto dvostranski, vendar redko - maligne. Ti očitno tipičnih kliničnih simptomov in znakov (arterijske hipertenzije, glavobol, palpitacije, potenje) in so bile ugotovljene s povečano stopnjo kateholaminov in njihovih metabolitov v plazmi ali urinu. Nasipna investicije v nadledvične žleze se odkrijejo s tehnikami sevanja. Kot v primeru MPZ, razvoj feokromocitoma z MEN 2 je pred hiperplazijo nadledvične žleze medule. Vendar pa za razliko hiperplazija celic Ci ščitnice, preneoplastično bolezen faza nadledvične težko diagnosticirati biokemijski študijah.

Hiperparatiroidizem z MEN 2 (kot pri MEN I), zaradi hiperplazija obščitnic. To se pojavi pri približno 25% bolnikov z MEN 2A in precej manj - z MEN 2B. Po svoji toka, je podobna sporadično hiperparatiroidizmom (t.j. manj agresiven kot pri moških I) in uspešno zdravimo operativno.

MAN 2 je značilna in druge fenotipske značilnosti, zlasti papularnim amiloidoze kože (srbeč kožni izpuščaj in zlit), ki pogosto poteka pred razvoj MTC. Amiloida v teh papul tvorjen iz keratina, namesto kalcitonina. Patogeneza teh sprememb ni znan, vendar so pogostejši pri nekaterih genskih mutacij MEN2 [zlasti vodijo do zamenjave cisteina (Cys⁶³⁴) V proteinski produkt za tirozina (Tyr)]. Drugi izvedbeni primer MEN 2A družinska izolirane MIS, povezana z Hirschsprung boleznijo (kongenitalna megakolon), ki se najbolj pogosto zazna genske mutacije RET, ki vodi do substitucije Cys na mestih 609, 615 in 620 črevesno ganglioneuroma, mukozno nevroma, marfonoidnaya videz in zgoščevanje živcev roženice MEN 2B povezana očitno z originalnim genetske okvare. Motnje črevesne gibljivosti lahko prekinil, kar je povzročilo hudo občasnega zaprtja in driske.

Vzroki in patogeneze sindroma multiple endokrine neoplazije, tip II (MEN 2)

Patogeneze 2 MEN sindromi podrobno preiskati. Povezava analize pustili lokalizirajo pokvarjene gene z moškimi 2A, MEN 2B in izoliramo družine MTC v pericentromeric regije kromosoma 10. V nadalje pokazala, da je okvarjen gen blizu ali enaka protoonkogena RET. RET protein vsebuje en sam transmembranski domena ima tirozin-kinaze in receptorski del glialne izvor nevrotrofičnega faktorja (GDNF). Ta receptor (GDNFR -1) je membrane (skupaj z glycosylphosphatidylinositol) ki razen GDNF ligandi, neurturin tudi, persephin in artemin. Najbolj posebnost njene strukture, je prisotnost velikega števila ostankov Cys v zunajcelični odsek RET tik pred segmentu transmembranski. Menijo, da je običajno to stran zavira znotrajcelično tirozin kinaze domeno RET. RET zunajcelični del vsebuje tudi kadherinopodobny domeno. RET sintetizira v različnih celic, pridobljenih iz nevronske grebena in se zdi, da igrajo pomembno vlogo pri razvoju. Genska knockout miši vodi do pomanjkanja RET intermuscular ganglije submucosa tankega in debelega črevesa, kot tudi različnih anomalij sečil.

RET mutacije gena pri bolnikih z moškimi 2A privede do substitucije ostanka Cys skoncentrirana v ekstracelularni del RET-membranskih kodiranih sekvenc ter 10 in 11 eksonov. Nekatere od teh napak so missense mutacije, medtem ko druge - majhne spremembe ali vstavljanja, vendar v vseh primerih se nanašajo na eno ali drugo nad ostanki Cis. Skupaj te napake predstavljajo več kot 97% vseh mutacij genov RET, povezanih z MEN 2A. V večini primerov (84% primerov) se nadomesti cis⁶³⁴ arginin (apr), fenilalanin (Sušilni), serije (Ser), glicina (Gly), tirozin (Tyr) in triptofan (trp) pri. Zamenjava cis⁶³⁴ Apr, povezane z razvojem hiperparatiroidizmom, in katero koli od teh aminokislin - z razvojem feokromocitom. Na zamenjavo delnic cis⁶³⁴ na Apr račun za 64% vseh sprememb te kodonskega. Zanimivo je, da vključitev štirih amino kislin med Cys⁶³⁴ in april⁶³⁵ MTC in povzroča visoko frekvenco hiperparatiroidizma, vendar ne feokromocitom.

Ironično je, da je pri bolnikih z izolirano družino MTC veliko enakih mutacij, ki so značilne za MEN 2A. Očitno je pri tej bolezni je nekaj dejavnikov, omeji obseg RET mutacije samo parafollicular ščitničnih celic. Poleg zamenjujejo cis⁶³⁴ Apr, odkrita izolirana družina na MPZ in druge mutacije, bolj značilne za bolezen. Zamenjava cis⁶³⁴ To ima velik potencial za preoblikovanje celic kot zamenjavo drugih aminokislin. Dejansko 60% izolirane družine MTC RET mutacije vplivajo cis in niso povezani s kasnejšo transformacijo ščitničnih C-celic. Vendar bodo druge klinične manifestacije (velikost tumorja, dvostranski lezije in pogostnost bezgavkah), kadar so mutacije, ki vplivajo ne vplivajo cis enaki.
Za razliko od MEN 2A in izolirano družino MTC, MEN 2B pa mutacije, ki vplivajo na CIS, manjkajo. Več kot 95% PB MEN najti zamenjavo Met⁹¹⁸ treonin (CX). Nekateri bolniki so ugotovili drugih napak - zamenjavo Ala⁸⁸³ Fen na in Ser⁹²² Pnevmatike, kakor tudi mono-alelna nadomestni gredi⁸⁰⁴ na Met in Ser⁹⁰⁴ do Cis. Približno 50% moških 2B razvije zaradi mutacij de novo. Iz kakršnih koli razlogov, se te mutacije našel skoraj izključno v očetovi alel gena.

V 30-40% primerov sporadične MTC in približno 10% primerov so občasna feokromocitom somatska mutacija, enaki seme in mutacije na MEN PA in izoliran družinskega MTC, kot tudi tipične MEN 2B zamenjavo Met⁹¹⁸. Te mutacije se skoraj nikoli ne najdemo v sporadični hiperparatiroidizem. zamenjava Met⁹¹⁸ RET protein je povezan s posebno neugodnega klinični izid sporadične MTC.

Tesno povezana loci Zaznali RET do Hirschsprung bolezni, označen z motnjami razvoj intermuscular debla epigastru. V redkih primerih to vodi k megakolon (fenotip, podoben tistemu pri miših z gensko izločilno RET). Bolniki iz družin z Hirschsprung boleznijo veliko mutacije, ki kršijo gradnjo tako znotraj in zunajcelične domene RET. Nekateri od njih (npr delecij) motijo ​​genske ekspresije. Skupaj s podatki, pridobljenimi pri miših s izbijanje RET predlaga, Hirschsprung bolezen je posledica popolno izgubo njegove funkcije ( "nično fenotipa"). Zanimivo je, da so pri nekaterih bolnikih manifestacije kako MAN 2 in Hirschsprung bolezni. Najdeno v teh primerih RET mutacije so odgovorne za zamenjavo Cys Apr na mestih 609, 618 ali 620. To ne samo prispeva k dimerizaciji RET, in povečanje njenega tirozin kinaze, ampak, očitno, in krši svojo prevoz do celične membrane. Predvidevamo lahko, da prevladujejo enega ali drugega mehanizma v različnih celicah ima za posledico bodisi aktivacijo (kot pri moških, 2), ali za zatiranje RET (kot v Hirschsprung bolezni).

Ko MEN 2A poveča RET dejavnost, verjetno zaradi odstranitve zaviralnega učinka cistein zunajcelične domene soli, ki spodbuja dimerizacijo RET in avtofosforilacijski s tem poveča svojo tirozin kinaze. Pri MEN 2B spremenjen očitno, specifičnost substrat tirozin kinaze RET in ugotovi, da ta fenotip. Poleg običajnih podlage (podlage, ki so podobne epidermalnega rastnega faktorja), se fosforilira in te proteine, ki so običajno fosforiliranih Src zasebne citoplazemska tirozin kinaz AB in so vključene v signalne poti regulaciji celične rasti. Tako le ena sprememba specifičnosti substrata mutant tirozin kinaze RET z moškimi 2B dovolj za pomnoževanje mitogeni dražljaj. Poleg tega, ko RET MEN 2B aktivnost kot MAN PA fosforilira Tyr^1.062, ki služi kot vezavno mesto (dokingsaytom) mnogih efektorskih proteinov, vključno ona in fosfatidilinozitol 3-kinazo. To pomeni, da ko RET MEN 2B močno aktivira nadaljnje povezave o signalnih v celici kot v PA MAN in mirno družinsko MTC.

Preizkus sindroma multiple endokrine neoplazije, tip II (MEN 2)

Za identifikacijo posebne mutacijo pri RET gena MEN 2A, MEN 2B in izoliramo družina MTC uporabo verižne reakcije s polimerazo (PCR). Človek v 95% primerov temelji 2 so znane mutacije gena (npr MEN 2A za najbolj tipično mutacije vodijo k nadomestitvi Cys⁶³⁴ Apr). Pri bolnikih s pomanjkanjem vseh znanih mutacij se lahko izvede analizo haplotip (z informativnih genetskih markerjev in drugih pacientov v družini).

Ker družinska MTC pogosto kaže kot občasno, in skoraj 6% bolnikov z sporadične MTC so nosilci mutacije zarodnih RET, mora genetska analiza verjetno izvedbo vseh bolnikov s to tumor. Po razpoložljivih podatkih, 40% takih nosilcev mutacij MTC ni klinično očitna do 70 let. Na podlagi tega so se nekateri avtorji predlagal pregled teh bolnikov letno porabijo tiroidektomija in le na videz kliničnega ali biokemijske (vzorec pentagastrin) podpiše MIS. Izjema bi pacienti z moškimi 2B ali zlasti agresivne oblike MTC izolirane družine (ki prikazuje profilaktična tiroidektomija glede simptomov ali biokemičnih dokazovanje bolezni).

Vendar pa je večina avtorjev priporočam tiroidektomija izvajajo vse prevoznike mutacije RET, povezane z MEN 2. Ta pogled omogoča visoko skupno penetrantnih MTC, ki (tudi klinične in predklinične faze bolezni) je blizu 100% občutljivosti in specifičnosti genetsko analizo (PCR) težave dolgoročno spremljanje bolnikov in pogostih ponavljajočih biokemijskih študij, in možnosti za lažno negativnih in lažno pozitivnem testu z pentagastrin. V prid tega pristopa je razvidno iz številnih kliničnih podatkov, po katerih so bolniki z genetsko napako v ščitničnega tkiva, odvzetega, vendar so rezultati testov z normalnim pentagstrinom, ugotovljeno C-celic hiperplazijo in zgodnjega MIS. Vse to kaže, ugovori zoper plačilni nesposobnosti predčasno operacijo je mogoče zanesljivo preprečiti razvoj MTC.

Zdravljenje sindroma multiple endokrine neoplazije, tip II (MEN 2)

V dedna MTC potreben popolnoma odstrani z bezgavk seciranje, radikal pristopu zaradi manjše (zaradi rasti multicentrične tumorjev) obrnjeni ponovitev bolezni. Popolnost obratovanja preverja določitev nivoja bazalno in stimuliramo in serumskega kalcitonina. Večina zdravniki menijo, da bi se operacija izvede takoj po odkritju genetske okvare pri bolniku. Ko je MEN 2B tiroidektomija običajno izvaja na 6 mesecev, in pri MEN 2A - do 5 let. Pri bolnikih z MEN 2B, ki delujejo v prvem letu življenja, je zelo pogosto najdemo mikroskopske žarišča MTC v odstranjenega tkiva in včasih njegovih metastaz. Pred operacijo na vratu vseh bolnikih je treba preveriti prisotnost feokromocitom. Pri metastatski operacija MTC ne določa zdravljenje bolnika, temveč samo zmanjšanje mase tumorja tkiva. Lokalizacija žarišč raka ugotoviti MRI ali selektivno vensko kateterizacijo s poznejšo določitvijo kalcitonina v krvnih vzorcih. Sevanje in kemoterapija ni uspela, in ta zdravila so se zatekle v bistvu šele v poznejših fazah bolezni.

Zdravljenje feokromocitoma MAN 2 ne razlikuje od bolnikov z naključnim tumorji. Pred kirurška resekcija tumorja za uporabo - (in včasih -) plašilnih vrvi enoto za lajšanje hipertenzije in normalizirati intravaskularno glasnosti. Glede na pogosto neuspeh obeh nadledvičnih žlez v takih primerih, nekateri avtorji priporočajo pravico izvajati dvostranski adrenalektomiji. Vendar pa so dvostranski feokromocitom ugotovi, da niso vse bolnyh- dodatek, ti ​​tumorji so redko maligna. Zato je večina omenjenih upravičeno odstranili prvo operacijo povečala le nadledvične žleze, ki mu sledi tesno bolniku ne zamudite razvoj tumorja v drugem žleze. Ta pristop odpravlja številne paciente iz stalnega insuficience nadledvične žleze, ki vključuje nevarnost za življenje.