Paraneoplastični hiperkalciemija

To se zgodi pri 20-30% bolnikov z različnimi malignimi tumorji. V veliki večini (98%) primerov že v procesu faze hiperkalciemije simptomov ko je tumor ni dvoma, in prognoza zelo slaba v teh primerih. Pričakovana življenjska doba mnogih bolnikih z Paraneoplastični hiperkalcemija ne presega 6 mesecev.

patogeneza
Glavni razlog za paraneoplastični hiperkalciemiji okrepljeno resorpcijo kosti.

Rakave celice se aktivirajo osteoklastov na dva načina:

1. dodeljevanje humoralnih dejavnike v krvi (humoralna sistemski učinek);
2. lokalno proizvodnjo dejavnikov (avtokrin ali parakrin učinek), kar je še posebej pomembno pri kostnih metastaz.

V nasprotju s prejšnjimi ideje o vodilni vlogi slednjega mehanizma, v 80% primerov (tudi s kostnimi zasevki raka na dojki) hiperkalcemija je zaradi sistemskega učinka humornega dejavnikov. Pomembno vlogo v patogenezi lahko igrajo paraneoplastični hiperkalciemijo in redukcijsko kalcija z urinom ledvice z delovanjem oddajajo tumorja PTH podobnega peptida (PTGPP) ali z zmanjšanjem pretoka krvi v ledvičnih glomerulih ko nefrogeni diabetes insipidus, klicani najbolj hiperkalcemija.

humoralna mediatorji
Leta 1940 F. Albright, ki so opisane v Paraná-plastično hiperkalciemijo brez kostnih zasevkov, je predlagal, da se ta sindrom humoralno vzrok. Vendar pa je dejavnik, odgovoren za njegov razvoj, je bila ugotovljena šele leta 1980. Za razliko od večine drugih paraneoplastični sindromi povezani s znanih zunajmaternične hormonov povzroči paraneoplastični hiperkalcemije v večini primerov (ploščatocelična pljučnega raka, raka dojke in raka ledvic) prekomerna tumorja prej ni bila znana PTGPP.
N-terminalni fragment, PTGPP visoko homologna PTH in se veže na njegov receptor v kosteh in ledvicah (zdaj imenovane receptorji PTH / PTGPP tipa 1) z enako afiniteto kot samostojno PTH in je zato tudi povzroči zmanjšanje koncentracije fosfata v serumu in povečanje ledvično cAMP. Vendar pa za razliko od ravni hiperparatiroidizem 1,25 (OH)₂D na paraneoplastični hiperkalciemije ne poveča in izguba kostne mase izrazimo v bistvu več. To lahko razložimo z zavornim učinkom najbolj kronične hiperkalcemija proizvoda 1,25 (OH)₂D in dodatno povečanje resorpcije kosti z učinkovanjem izločenega tumorskih interlevkina (IL-1 in IL-6).
Čeprav so geni in PTH PTGPP potomci iz skupnih prednikov genov funkcij teh spojin daleč narazen. PTH se proizvaja le v obščitnic in vpliva na presnovo kalcija in fosforja, ker PTGPP proizvaja celice različnih vrst in deluje lokalno na številnih procesov, ki niso povezane s presnovo kalcija.

Njegove funkcije vključujejo:

1. Uredba enchondral okostenelosti v razvoj posameznika;
2. spodbujanje rasti in diferenciacijo-KI dojke, kože, pankreatičnih otočkov;
3. sprostitev gladkih mišic;
4. tsitokinopodobnye učinke vnetja;
5. ščitijo živčne celice iz toksičnih učinkov in ishemije;
6. transepitelialno kalcijev promet v posteljico.

Poleg PTGPP v patogenezo Paraneoplastični hiperkalciemija lahko igrajo vlogo, in drugih hormonov. Zunajmaternična izločanja PTH kot vzrok tega sindroma je še vedno prisotna le v 8 primerih (nekatere nevroendokrine tumorje in drobnoceličnega karcinoma). V različnih limfoproliferativnih boleznih, hiperkalcemija lahko povezana s povečano aktivnostjo hidroksilaze 1, hematopoetičnih celicah in večjo produkcijo 1,25 (OH)₂D. V nekaterih primerih je vloga očitno igral s proizvodnjo prostaglandinov tumorja.

Trdni tumorji, ki jih spremlja paraneoplastični hiperkalciemije
Paraneoplastični hiperkalciemija pogosto (80% primerov) detektiranje pri trdih tumorjev, kot so pljučni s karcinomom skvamoznih celic in raka dojke. Za druge skupne tumorjev (rak debelega črevesa, želodca, ščitnice, kot tudi drobnocelični pljučni rak) hiperkalcemije je redka. Ona redko opazimo pri raku prostate, ki je običajno metastazira v kosti.

skvamozne raka
Ko skvamozne raka paraneoplastični hiperkalcemija razvije pri več kot 30% primerov, in pogosto (celo v prisotnosti kostnih metastaz) zaradi učinka, ki ga proizvaja humoralnega tumorja PTGPP. Hiperkalcemija so opazili pri 25% bolnikov z rakom skvamoznih celic pljuč. Ploščatocelični rak drugih mestih (glave, vratu, požiralnika, materničnega vratu, vulve in kože), ki je prav tako pogosto spremlja hiperkalciemija.

} {Modul direkt4

karcinom jasno celic
Druga vrsta raka je pogosto spremlja hiperkalciemijo, raka ledvic. Hiperkalcemija običajno pojavi v kasnejših fazah bolezni, ki je povezana s humoralno ali PTGPP učinkov (50% primerov), ali osteolitična kostnimi metastazami učinek. V ledvičnega tkiva raka imunoreaktivnega PTGPP odkrita v 100% primerov, vendar le v hiperkalcemije opazimo 3-20% teh bolnikov.

rak dojke
Hiperkalciemija je bila odkrita pri 30% bolnikov z napredovalim rakom dojke, vendar praviloma le v prisotnosti kostnih metastaz. Kljub temu hiperkalciemija v teh primerih je vzrok humoralni. Povečane ravni PTGPP in visoka stopnja ledvično cAMP odkrili pri 65% teh bolnikov. PTGPP očitno igra vlogo v patogenezi hiperkalciemije, tudi v prisotnosti kostnih metastaz raka dojke, ker 97% je prisotna v teh tkiv metastaz. Lokalni dejavniki, izolirane iz kostnega matriksa pod vplivom metastaz (npr transformirajoči rastni faktor (3) lahko inducira ekspresijo PTGPP celice metastaz v, čeprav primarnega tumorja ne vsebuje te peptid. Lokalna proizvodnja PTGPP poveča aktivnost osteoklastov na sosednjih odsekih kosti. Skupaj z PTGPP v žarišč kostnih metastaz so, morda so citokini, ki jo proizvaja kostmi - IL-1, IL-6 in faktorja tumorske nekroze (TNF) Huda hiperkalcemija razvija v kasnejših stopnjah raka dojke žele. s, je znanilec smrti bolnikov v prihodnjih tednih ali mesecih.
Pri zdravljenju raka dojke z antiestrogenov ali estrogena se lahko pojavi prehodno hiperkalciemijo, kar kaže na pozitiven učinek terapije. Prehodne epizode hiperkalcemije v teh primerih so lahko povezane tudi z izločanja PTGPP kot estrogen in tamoksifen vitro povečati njegovo ekspresijo celic raka dojke.

Druge solidni tumorji
Hiperkalcemija, čeprav manj pogosto spremlja drugih solidnih tumorjev. V večini primerov je vzrok spet hormonalni učinek PTGPP. To je prikazano za raka jajčnikov, čeprav je v enem primeru take hiperkalcemije raka povezano s tumorsko ektopičnim proizvodnjo PTH. Izločajo PTGPP lahko mehur tudi raka, velikocelični karcinom, adenokarcinom pljuč in endokrinih žlez in karcinoidnih tumorjev.

Paraneoplastični hiperkalciemija v hematoloških malignih bolezni

multipli mielom
Mielom v večini primerov spremlja obsežno uničenje kosti. Vendar hiperkalcemije (z možnim remisije) se pojavlja le 30% teh bolnikov. Čeprav povišane ravni plazemske PTGPP najdemo v skoraj 30% teh primerov, je osnovni vzrok hiperkalcemija hematoloških malignomov to se šteje za lokalno proizvodnjo osteolitičnimi dejavnikov. Mielom celice kostnega mozga hitre peptid-1 (aktivira makrofage), TNF-a, IL-1, IL-6 in PTGPP ki aktivira sosednje osteoklastov in s tem spodbuditi resorpcijo kosti. Razvoj hiperkalcemija v teh razmerah prispeva verjetno oslabljeno delovanje ledvic, zaradi filtriranje Bence-Jones protein (fragmenti IgG lahke verige).

Limfomov in levkemij
Hiperkalcemija najdemo v skoraj 15% bolnikov z limfomom, predvsem - v primeru kostnimi lezijami. Razen celično levkemijo ali limfomom T odrasle z virusom HTLV-1 povzročil, nato približno polovico hiperkalcemije v zvezi z limfomom (kot pri multipli mielom), zaradi neposrednega učinka tumorja osteolitičnimi dejavnikov. V drugih primerih je posledica humoralna hiperkalcemija učinkom 1,25 (OH)₂R, ki ga tumorske celice oddajajo. Osnova za ta pojav je enak mehanizem kot v granulomatozne bolezni, tj 1a hidroksilacija 25 (OH) D tvori v koži ali iz nje. Hyperproduction 1,25 (OH)₂D povečuje absorpcijo kalcija v črevesju in je povečano resorpcijo kosti. Vzroki hiperkalcemije z levkemijo ali limfomom T odrasle z virusom HTLV-1 povzročajo, so lahko različni. Pri teh bolnikih, hiperkalcemije opazili v 2/3 primerov, težko zdraviti in je povezana s proizvodnjo tumorskih celic PTGPP. Sinteza tega peptida inducirane virusne transaktivator (davčne). Humoralni učinek PTGPP podlaga tudi hiperkalcemije limfomov ne-Hodgkinov (zlasti B-celic), akutno limfoblastno levkemijo in kronične mieloične levkemije blastni krizi.

diagnostika
Več kot 90% njenega vzroka je primarni hiperparatiroidizem ali paraneoplastični sindrom. Ker se primarni hiperparatiroidizem pogosteje treba sum kot vzrok hiperkalcemije pri bolnikih z rakom (ki zahteva določitev intaktni PTH imunoradiometričnim testnem dvojnih protiteles). Kdaj paraneoplastična hiperkalciemijo in normalno ledvično nivo delovanja PTH zniža. Nadaljnje raziskave so odvisne od vrste tumorja. V večini primerov, paraneoplastični hiperkalcemija, povezana s solidnimi tumorji, in T-celični limfom, z virusom HTLV-1, povišanih ravni PTGPP povzročil. Vsi bolniki s hiperkalcemija spremlja limfomov, mora določiti koncentracijo 1,25 (OH)₂D.

zdravljenje
Kot v vseh primerih Paraneoplastični hiperkalcemija igra osrednjo krepitev vloge resorpcije kosti, naj bi primarni način zdravljenja je bisfosfonati. Nedavne študije kažejo, da bisfosfonati preprečevanje kostnih metastaz in razvoj, ki deluje neposredno (antiproliferativen učinek) ali posredno (na antiangiogenskega učinka). Trenutno se ti podatki klinično preizkušen. Začetek kot drugo fazo kliničnega vrednotenja učinkovitosti monoklonskih protiteles za nevtralizacijo ali blokirajo osteoklastov PTGPP RANKL receptorski aktivator. Pri zdravljenju Paraneoplastični hiperkalcemije v diseminiranim plazmocitomom in limfomom in glukokortikoidi se uporabljajo.