Terapija-endotelijske disfunkcije in srčno popuščanje: mogoče patogeneticheskayasvyaz terapijo in inhibitorjev encima angiotenzin konvertaze

Seznam kratic:

Prvi neodvisnega vloge žilnega endotelija v regulyatsiisosudistogo tonu je bilo navedeno v članku Furchgottov in ZAWADZKI, objavljena v reviji "Narava" 1980 [1]. Avtorji izoliramo obnaruzhilisposobnost arterije neodvisnega tonom izmeneniyusvoego mišic kot odziv na acetilholin, brez prisotnosti osrednjih (nevrohormonske) mehanizmi. Glavna zasluga tega otvodilasendotelialnym celic, ki so označena s avtoramikak "kardiovaskularne endokrine organa, ki opravlja svyazv kritične situacije med krvi in ​​tkivih" [1].
Kasnejše študije so pokazale, da je endotelij ni pasivno pregrado med krvi in ​​tkivih ter aktivno disfunkcijo organov, ki je bistvena sestavina patogenezaprakticheski vse kardiovaskularnih bolezni, vključno ateroskleroze, hipertenzije, koronarne srčne bolezni (CHD), kronične serdechnuyunedostatochnost (CHF) in je vključena tudi v vnetnih reakcij, avtoimunskih procesov, diabetes, tromboze, sepse, zlokachestvennyhopuholey rasti itd
Mehanizem sodelovanja endotelija pri pojavu razvoja različnih patoloških stanj mnogograneni ni povezan samo z ureditvijo vaskularnega tonusa, vendar z uchastiemv aterogenezi, thrombogenesis zaščitne stene tselostnostisosudistoy itd (Tabela 1)..
V poenostavljeni obliki, lahko razdelimo v 3 osnovnyhstimula povzroča "hormon" Reakcijsko endotelijskih celic (slika 1):
1) sprememba hitrosti krvi (strižna uvelichenienapryazheniya);
2) mediatorji trombocitov izveden (serotonina ADP, trombina);
3) v obtoku in / ali "Notranji" nevrohormona (kateholamini, vazopresin, acetilholin, endotelin, bradikinin, histamin, itd).
Delovanje nevrotransmiterjev in nevrohormona osuschestvlyaetsyacherez posebne receptorje, ki se nahajajo na površini kletokendoteliya. Številne snovi (arahidonska kislina in A-23.187) vozdeystvuetna endotelnih celic, mimo receptorje neposredno cherezkletochnuyu membrano.
Tabela 1. Glavne funkcije žilnega endotelija

vazoaktivnyhagentov 1. izdaje

• Dušikov oksid (NO)
• endotelin
• Angiotenzin I-AI (in po možnosti angiotenzin II-AII)
• prostaciklin
• tromboksanska

2. Oviranje koagulacije (strjevanja) in sodelovanje v fibrinolize

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (enaka naboja endotelijske površine in trombotsitovprepyatstvuet "lepljenje" - adhezije - trombociti na steno posode
• Izobraževanje prostatsiklinai NE - naravna antiagregacijska
• Tvorba t-PA (plazminogen tkanevogoaktivatora)
• Izraz na poverhnostikletok endotelijskih trombomodulin - protein sposoben svyazyvattrombin in heparina glikozaminoglikani

3. Imunski Funkcija

• Predstavitev antigenovimmunokompetentnym celice
• Izločanje IL-I (T-limfocitov stimulator)

4. encimske aktivnosti

• Navedba o celica poverhnostiendotelialnyh angiotenzin konvertirajočega encima - ACE (pretvorba AI na AII)

5. Sodelovanje regulyatsiirosta celic gladkega mišičja (SMC)

• sekrecija rastnega endotelialnogofaktora (EGF)
• Izločanje rastnega geparinopodobnyhingibitorov

6. Zaščita pred gladkomyshechnyhkletok vplivi vazokonstriktorskih

• Pomen ohranjanja tselostnostiendoteliya za številne vazodilatatornih dražljaje, kot so acetilholina

Normalna odziv na te dražljaje endotelijske celice odzivajo snovi sintezo poveča, kar povzroči sproščanje gladkih mišičnih celic žilne stene, predvsem dušikov oksid (NO) in njeni derivati ​​(endotelialnyefaktory sprostitvene - EGF), in prostaciklina in endoteliyzavisimogofaktora hyperpolarization. Pomembno je opozoriti, da je učinek ESPG-NO Neomejevalni dilatacije lokalnem območju, in poleg tega pa ima antiproliferacijsko vpliva na MMC sosudistoystenki. Poleg tega je v tem kompleksu lumna okazyvaetryad pomembne sistemske učinke, za zaščito sosudistoystenki opozarjanja in trombus (Slika 2): Blokirovanieagregatsii trombocitov oksidacijo lipoproteinov majhne gostote (LDL), izražanje adhezijskih molekul, "lepljenje" monocite in trombotsitovk žilne stene, proizvodnja endotelin, itd
Sl. 1. Delovanje endotelija je normalno.
Dejavniki stimulativne endotelijske hormonsko aktivnost, o "izprosveta" plovilo: 1 - pospeševanje krvnega pretoka
( ­-strižna napetost) - 2 - trombocitov factors-
3 - hormoni in nevrotransmiterji.
V odgovor na stimulacijo endotelija javnost "v steni" in "v svetlino" Plovilo 4 - NE-EFR- 5 - faktor giperpolyarizatsii- 6-7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

V opredelennyhsituatsiyah (naparimer, akutna hipoksija) endotelnih celic, v nasprotju s tem pa so "vzrok" vazokonstrikcijo, z zmanjševanjem produktsiiEFR-ne, in zaradi izboljšano sintezo snovi z vazokonstriktornymeffektom - endotelijske dejavnikov zožitve (EPC): sverhokislennyhanionov, vazokonstriktor tipa prostanoidom tromboksana A2 in endotelina-1 (ET-1), in drugi.
Dolgotrajna izpostavljenost različne povrezhdayuschihfaktorov (hipoksijo, zastrupitev, vnetje, gemodinamicheskayaperegruzka itd) pojavlja in postopno izčrpavanje izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" sposobnost endotelija in primarna"odgovor" endotelijske celice na običajen spodbude stanovitsyavazokonstriktsiya in orožja.
Najpomembnejši dejavnik endotelni disfunktsiiyavlyaetsya kronično hiperaktivnih renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Sl. 2. Neyrogumoralnyemediatory ter spodbuja sintezo trombocitov dejavnikov endotelialnyhfaktorov sprostitev (EGF / NO) sintezo preko stimulacije sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NO povzroča blokadevazokonstriktornyh, proliferativnih in druge učinke.
ACh - Ach AVP - vazopressin- E, ne- adrenalin norepinefrin- ADP - adenozin difosfat.
Receptorji: M2 - muskarinovye- H - histamina-VP1 - da vazopressinu- A2 - adrenoretseptory- B2 - bradikinin-PU - purinovye- 5-HT - serotoninu- T - da trombinu- ET - endotelin.

Sl. 3. kinapril vosstanavlivaetNO odvisne dilatacija arterij (blokiran L-NMMA) pri bolnikih s CHF reaktivnoygiperemii

endotelij in endotelij RAASOgromnoe vrednost razvitiyaserdechno bolezen in srčno popuščanje na splošno, zlasti vytekaetuzhe iz dejstva, da je večji del membrane PFA endotelialnyhkletok. Po V.Dzau, 90% celotnega volumna je RAAS naorgany in tkanine (10% - s plazmo), vključno vaskularna endoteliyzanimaet prvo mesto [2], vendar hiperaktivacija RAAS yavlyaetsyanepremennym atribut endotelijske disfunkcije.
ACE sodelujejo pri regulaciji vaskularnega tonusa realizuetsyacherez AII sintezo upodabljanje močan vazokonstriktor vliyanieposredstvom stimulacija AT1-receptorja MMC plovil. Drug mehanizem, skupaj z bolj strogo endotelijske disfunkcije, ACE svyazanso lastnost, da pospeši razgradnjo bradikinina. Povečajte aktivnostiAPF ki se nahaja na površini endotelijskih celic, bradikinin kataliziruetraspad z razvojem njegove relativne pomanjkanja.Pomanjkanje ustreznega stimulacije bradikininskega B₂-receptorji endotelnih celic vodi do zmanjšanja sintezaNO-EGF in povečanje vaskularnega tonusa MMC.

Potencialni mehanizmi endotelialnoydisfunktsii na HSNSredi znanih mehanizmov endotelialnoydisfunktsii sodelujejo v patogenezi srčnega popuščanja sta predstavljeni naslednji ključ:
1. Povečana aktivnost endotelijske ACE soprovozhdayuscheesya povečanje AII sintezo in upadanja pospeška (oslabilo učinek) bradikinin.
2. zatiranje Izražanje / inaktivacijo endotelialnoyNO sintaze in NO zmanjšanje sinteze povzroča:
a) kronično zmanjšan pretok krvi in ​​plovila na izvrascheniemreaktsii "strižne napetosti";
b) povečanje ravni proinflamatornih citokinov tumorskega nekroznega faktorja (TNF-a), supresivno sintezNO;
c) povečanjem koncentracije prostega R (-), ki inaktivira NO-EGF
g) poveča stopnja inhibicije ciklooksigenaze-zavisimyhEFK, "kompenzacijo" dilatiruyuschee učinek NO-EGF;
d) redukcijo občutljivosti in reguliruyuschegovliyaniya muskarinskih receptorjev.
3. Povišane ravni ET-1, in ki imajo sobstvennymvazokonstriktornym proliferativne učinkom.

inhibitorji ACE (zaviralci ACE) na endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin dejanskih načinih izpostavljenosti endotelialnuyudisfunktsiyu povezana z obnovo naglušne pri bolnikih s srčnožilno presnove sosudistymizabolevaniyami bradikinina. Blokade tkiva (endotelijske) ACE, ki jo je mogoče doseči z uporabo zaviralcev ACE, privoditne samo za zmanjšanje sinteze AII in počasnejši, a degradatsiibradikinina. in največji "uspeh" V tej smeri imeyutte ACE inhibitorjev, ki imajo največjo afiniteto do tkiva (endotelija) RAAS.
Med znane ACE maksimalna afinitetno ktkanevoy ima RAAS kvinaprilat (aktivni metabolit kinapril), ki se glede na tkivni afinitete prevoskhoditperindoprilat 2-krat, 3-krat - ramiprilat in 15-krat - enalaprilat [3].
Eksperimentalne študije na mišje modeliHSN so pokazali, da uporaba povezana z kinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 bradikininskega receptorja endotelijskih kletok.Etot zaključek temelji na dejstvu, da v endoteliisosudov uporabo te priprave je pokazala povyshenieaktivnosti tkiva encima NO sintaze in povečana produktsiisamogo NO, ki se delno odpraviti simultano primeneniemveschestva HOE 104, ki je poseben blokator od₂bradikinin receptorji endotelnih celic [4]. Ti dannyesvidetelstvuyut ki obnovi kvinapril rabotosposobnostendoteliya kot ga normalizira presnovo bradikinina, še z večjo učinkovitostjo bradikinin B2 receptorjev [5]. Raziskave na kliniki za 10 prostovoljcev, polnostyupodtverdili pomembno vlogo pri mehanizmu bradikinina deystviietogo Priprava: infuzijske kinapril spremlja uvelicheniemdiametra aretrii žarek v odgovor na vzorcu z giperemiey- sochetannoeprimenenie kinapril z ikatibanta (Hoe 104), - receptorja blokator V2bradikininovyh - popolnoma izenačili to dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana pozitivni ukrepi mehanizem endotelijske disfunkcije je povezana samo z bradikininskega presnovo moduliranega vliyaniemna in izboljšanih funkcij B2 receptorja, ampak tudi s sposobnostjo zdravila za obnovitev normalnuyudeyatelnost drugih receptorskih sistemov, zlasti muskarinskih (M) receptorja. Okrevanje vazodilatacijo učinek acetilholina, ki so bili izvedeni s stimulacijo endotelijskih M receptorjev za uporabo fonedlitelnogo kinapril navedeno v študijah nakrolikah [7], in v kliniki [8]. Pomembno je, da ispolzovanieIAPF ki nimajo velike tkivne afiniteto brez okazyvalotakogo ukrepa [7].
Kot je navedeno zgoraj, je stimulacija "izterjati"kinapril m- in endotelijskih B2 receptorjev pri bolnikih s srčno posredovane sosudistymizabolevaniyami vodi k dilatacija povečanja arterij schetretseptorazavisimogo sintezo NO-EGF. Vendar suschestvuyutdokazatelstva da kinapril moduliruyuscheevliyanie ima neposredne sinteze NO-EGF. Potrditev smo dobili vkrcanjem že "klasična" Horing študijo et al. [9]. U40 bolnikih s kongestivnim smo izvedli test z reaktivno hiperemijo predplechya.Obyazatelnaya čemer je vaskularna dilatacija (dilatacija potokozavisimaya) v drugi fazi študije blokira specifično veschestvom- N-monoetil-L-arginin (L-NMMA). L-NMMA je direktna ingibitoromsinteza NO in bloki endotelijske NO odvisnega mehanizem dilatatsiiartery. Sl. 3, da intraarterialno infuzijo kvinaprilatavosstanavlivala normalen odziv arterije zardevanja blokirovannuyuranee pomočjo L-NMMA: premer žil povečala za 100% v primerjavi s kontrolno skupino (5,6% proti 2,5%, P < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

inhibitorji ACE z endotelijske disfunkcije: klinično dannyeSuschestvuyut številne podtverzhdeniyablagopriyatnogo učinkovanju kinapril pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, aterosklerozo, koronarne srčne bolezni. Študije kvinapril v CHF ne stolmnogochislenny, ampak tudi kažejo visoko klinicheskoyeffektivnosti te droge. Tako je v Riegger, dvojno slepa, s placebom kontrolirana uporaba kinapril 12 ned 225 bolnikov z simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja sredi traditsionnoyterapii glikozidi in diuretiki povzročilo znatno stanju uluchsheniyufunktsionalnogo bolnikov (70% v primerjavi z 45% izboljšanje v placebo skupini p < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF smo pripravili na multicentrični študiji provedennomv Britanska [11]. Poleg tega številne študije se je pokazalo, da po svoji klinične učinkovitosti in varnosti v dekompensirovannyhbolnyh kinapril ni slabša od drugih zaviralcev ACE, kot so kaptopril [12].
Poleg povsem kliničnih vidikov teh issledovaniyaobedinyalo priznanju dejstva, da je terapevtska ispolzovaniekvinaprila bistveno poveča odpornost pri bolnikih s CHF na fizicheskimnagruzkam. Ta učinek je lahko neposredna posledica vyrazhennoysposobnosti kinapril obnoviti s podaljšanim primeneniinarushennuyu ti bolniki perifericheskihartery endotelija funkcijo in poveča pretok krvi v progastih mišic.
Nadpovprečnost kinapril inhibitorja ACE pred preparatamidrugih razredov na njihovem učinku na endotelijske disfunkcije dokazovanja bila odprta, randomizirana multicentrična prečkamo issledovaniiBANFF [13]. V tem delu, kinapril zdravljenje bolnikov z ishemično srčno pokazaladostovernoe bolezni vrhunsko losartan, enalaprila in amlodipinompo potokozavisimuyu vpliva na dilatacija brahialne arterije.
Najbolj presenetljiv dokaz normalizuyuschegovliyaniya kinapril na žilnega endotelija, zlasti je koronarna, gibanju pridobljeni v študiji pri 129 normotenzivnyhbolnyh z dokazano koronarno aterosklerozo in brez priznakovHSN [8]. Terapija kinapril (40 mg) za 6 mesecev povzročilo kpolnomu obnoviti normalno koronarno posteljnega reakcijo kot odziv na infuzijo acetilholina. Na žalost, pozneje issledovaniiQUIET kinapril ni potrdila pričakovani učinek zmanjšanja chastotyrestenozov koronarne arterije [14]. Vendar funktsiikoronarnogo endotelija zdravljenje vračilu kvinapril besspornoimeet mestu in spremlja klinično izboljšanje sostoyaniyabolnyh bolezni srca in ožilja. V študiji 148 bolnikov Quo Vadis za CHD neskolkodney na koronarnih arterij bypass bili naključno razporejeni podskupin aktivno kinapril obravnava (40 mg) ali placebo [15]. Po 1 letu po operaciji in nadaljnje zdravljenje nesmotryana enak prenosljivost pridobili obremenitvam v podskupini kvinaprilanametilas nagnjenost k zmanjšanju števila ishemijo (vložena 48-urno spremljanje Holter EKG) in otmechenodostovernoe zmanjša tveganje za razvoj klinične manifestacije ishemije (angine pektoris, miokardnega infarkta (MI ), akutne ali prehodni cerebrovaskularne nezgode) .tak frekvenca omenjenega ishemične epizode kvinaprilasostavlyala 4% v skupini z do 18% v placebo skupini (p < 0,03).
Po mnenju nekaterih raziskovalcev, visoko učinkovitost, ki demonstiruet Kvinapril pri zdravljenju hipertenzije, prav tako v veliki meri "dolžan" izboljšanje endotelijske funkcije harakternomuimenno za to zaviralcev ACE [16].

ZaklyuchenieSposobnost izboljšanje endotelijske funkcije demonstriruyuti druge zaviralce angiotenzinske konvertaze z visoko afiniteto do tkiva RAAS zlasti perindoprila [17], ramipril [18] Vsaj - enalaprila [19]. Tako so bili zelo prepričljive rezultate so dosegli v issledovaniiHOPE [18], pri kateri zdravljenje z ramiprila 9,5 tisoč. Bolniki Vysokimriskom s kardiovaskularnimi zapleti povzročilo srednemk zmanjšanje 20-30% tveganja za kardiovaskularno smrt, so razvili kap. 22% zmanjšano tveganje za razvoj serdechnoynedostatochnosti. Ena razlaga za tako visoko zmogljivostjo je effektivnostilecheniya akt ramiprila na tkiva (endotelijskih) RAAS in endotelijske disfunkcije [18]. Tako se ob prelomu XX stoletja se je izkazalo, da v patogenezi bolezni srca in ožilja v splošnem in srčnega popuščanja, zlasti zavzema posebno mesto endotelnih disfunktsiya.Veduschimi humoralni endotelnih dilatacija yavlyayutsyasistemy modulatorje bradikinina in EGF-NO. Glavna vloga endotelija kot neyroendokrinnogoorgana vključuje zagotavljanje vaskularno dilatacijo, sootvetstvuyuscheypotrebnosti perifernih mišice in dobavo stres krvi notranjih organov vadekvatnom. Glavna povzroča razvitiyaendotelialnoy disfunkcija pri odpovedi srca so različni in glavnymobrazom povezan z dolgotrajno hemodinamičnih peregruzkoyprovodyaschih arterij (visoke strižne napetosti), giperaktivatsieyRAAS, CAC in druge nevrohumoralnimi sistemi, ki proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey endotelijsko odziva na konvencionalno dražljaji, motnjo ali izobraževanje blokadoydeystviya bradikinin naprave in EGF-ŠT. Najbolj učinkovit sredstvomterapii endotelijske disfunkcije so inhibitorji ACE, preimuschestvokotoryh manj opraviti z zmanjšanjem sinteze izvedeni AII, skolkos upočasnjuje razgradnjo bradikinina in recikliranje funktsiiretseptornogo sistema endotelija. Med najbolj ACEI effektivnymidlya ta naloga je priprava, ki imajo vysokoyafinnostyu do tkiva RAAS. Zdravilo izbire pri odstranjevanju endotelialnoydisfunktsii lahko pojavijo kinapril, prekaša v tem zaviralcev kachestvudrugie ACE.

literatura
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Obligatoryrole od endotelijskih celic v sprostitev arterijske smoothmuscle ki ga acetilholina. Narava 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tkivo renin-angiotenzin SYizhajajo iz miokardnega hipertrofije in okvare. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupic V. et al. Inhibitionof angiotenzinske konvertaze (ACE) v plazmi in tkivih. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (Suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. et al. Bradykininand bolezen koronarnih arterij. Eur Heart J 2000- 2 (Suppl H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC et al. Endotelijsko odvisne učinke encima, ki pretvarja inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (Suppl 5): S10-S16.
6. Horing C, Kohler C, Drexler H. Vloga ofbradykinin pri posredovanju vaskularnih učinkov ACE inhibitorjev inhumans. Naklada 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. s sod. Kroženje 1999- 99.
8. Mancini GBJ Henry GC, Macayac sod. Inhibicija Angiotenzin convertingenzyme z kinapril izboljša endotelijsko vasomotordysfunction pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Trend (Trial na vzvratno disfunkcijo endotelija) študijo. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. et al. Diferencialna učinki kinaprilat andenalaprilat endotelijske funkcije cevnimi arterij v patientswith kroničnega srčnega popuščanja. Naklada 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Učinki kinapril na exercisetolerance pri bolnikih z blago do moderateheart neuspeh. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB Rose E., Raftery DE et al.A multicentrična, dvojno slepa, s placebom kontrolirana preskušanje quinaprilin blago, kroničnega srčnega popuščanja. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Odprta, parallelgroup primerjava kinapril in captoprila, ko dodamo diuretictherapy, pri zdravljenju starejših bolnikov s srčnim failure.Curr Med Res Opin 1997- 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. et al. Primerjalna študija ACE-odstotno inhibicijo, angiotensinII antagonizem in kalcijevih kanalov blokada pretoka posredovana vasodilatationin bolnikih s koronarno boleznijo (Banff Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC in sod. Izhodiščni clinicaland angiografskih podatke kinapril ishemija preskušanja (mirna) .Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​et al.Angiotensin II investicije v človeški žilah po kronični ACEinhibition .:aprospective, randomizirani, s placebom kontrolirana študija. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. Canter D., Frank GJ., Knapp LE. s sod. Quinapriland hydrochlorthiazide kombinacija za nadzor hipertenzije: ocene factoral oblikovanja. J Humani Hypert1994- 8: 155-62.
17. Antony I Lerebours G. et al. Angiotensionconverting inhibicija encima ponovno tokov odvisnega in coldpressor testnih inducirana dilatacije v koronarnih arterijah hypertensivepatients. Naklada 1996- 94: 3115-22.
18. Heart rezultati preprečevanje EvaluationStudy Raziskovalci. Učinki angiotenzin-konvertaze enzymeinhibitor, ramipril, o kardiovaskularnih dogodkov pri visokim tveganjem patients.N Engl J Med 2000 do 342: 145-53.
19. Prasad A Husain S., et al. Koronarna endothelialdysfunction pri ljudeh izboljša z angiotenzin konvertaze enzymeinhibition. Kroženje 1996- 94 (dobavitelji): I-61. Povzetek.