Sulfonamid druge generacije

Čeprav je mehanizem delovanja hipoglikemičnega imajo precej zapleteno, predvsem pa vplivajo beta celic, krepitev tako bazalno kot prandialne izločanje insulina, in imajo minimalno ekstrapankreatične dejanje. Vendar pa je dolga dober nadzor glikemije med zdravljenjem z sulfonamidov zmanjšuje prevelike glukoze v jetrih, izboljša delovanje insulina v mišicah in maščevju in izboljša insulina sekrecijski odziv na obrok. Dodeli sulfonamidov prve generacije, ki se trenutno ne uporablja pri Rusije, in druge generacije (gliklazida, glipizida, glibenklamid, glikidon), ki so bazična skupina zdravil za zdravljenje diabetesa. Poleg tega je priprava sulfonamida glimepirida, glede nekaterih svojih edinstvenih lastnosti, včasih iz hipoglikemije sulfonamide "tretje generacije".

Mehanizem delovanja sulfonamidi, kar vodi do zmanjšanja koncentracije glukoze v krvi pri sladkorni bolezni, je stimulacija izločanja insulina, ki je urejen z ATP-odvisne kalijeve kanale v plazemski membrani izmed beta celicah trebušne slinavke. ATP-občutljivih kalijevih kanalov so sestavljeni iz dveh podenot, od katerih eden obsega receptor sulfonamida, medtem ko je druga sestavljena iz samega kanala. Pri bolnikih z dm2 z ohranjenimi do neke mere, funkcija beta celic sulfanilamidnye receptor veže sulfonamidov, ki vodi do zaprtja ATP-odvisne kalcijeve kanalčke. Posledično se kopiči v kalijevih beta celic, in je depolarizirano, ki stimulira dotok kalcija v beta-celice. Povečanje koncentracije kalcija v notranjosti celic aktivirali prevoz na peletov z insulinom v citoplazemske membrane celic beta, v katerem so združeni in sprosti v zunajcelični prostora inzulina.
Opozoriti je treba, da je stimulacija izločanja insulina secretogenic ni odvisna od koncentracije glukoze v krvi in ​​naraščajočih koncentracij inzulina v krvi zniža na tešče in po obrokih glikemije. Tako izrazito hipoglikemično učinek v sulfonamida secretogenic - HbA1c znižala za 1-2%, medtem ko z nesulfanilamidnymi zdravljenja (glinidov) le 0,5-1,0%. To je zaradi hitrejše odprave le-teh.
Predpostavlja se, da sulfonamidi imajo določeno ekstrapankreatične učinek na jetra in perifernih tkivih insulina odvisnega. Vendar pa še ni bila ugotovljena natančne mehanizme delovanja, hiperglikemije. Šteje se verjetno, da hiperstimulacije sulfonamidi izločanja insulina v sistem portala jeter okrepi učinek insulina na jetra in vodi do zmanjšanja tešče hiperglikemijo. Izboljšanje glikemije zmanjša glyukotoksichnost ki poveča občutljivost na inzulin v obrobnih insulina odvisni tkiva (FAT in skeletnih mišic). Sulfonamida s T2DM gliklazid izboljša oslabljeno prva (3-5 min) fazo izločanja insulina, ki izboljša kompletni značilne motnje dm2 in dolge (1-2 ure) drugo fazo (zapoznele hipersekrecija insulina).

farmakokinetika sulfonamidi različne droge razlikujejo v obsegu absorpcije, presnove in izločanja. Formulacije v smislu druge in tretje generacije ne vežejo krožeče plazemske proteine, za razliko od prvih drog generacije. Vse sulfonamidi skoraj popolnoma absorbira, vendar je začetek in njihovo trajanje je odvisno od edinstvene farmakokinetične lastnosti, ki jih formulo zdravila določi. Večina sulfonamidi imajo relativno kratko razpolovno dobo, je običajno 4-10 ur. Ker je večina teh dejanj učinkovito pri sprejemanju 2-krat na dan, kljub kratko razpolovno dobo v krvi, se domneva, da so beta celice v tkivni ravni hitrosti potrditvi nižje kot v krvi. Poleg tega je priprava sulfonamidi gliklazid sedaj na voljo v zapoznelim obliki (diabeton MB) in zagotavlja dovolj visoko koncentracijo v krvi podnevi in ​​zato deluje do 24 ur po enkratnem odmerku na dan. Večina sulfonamidi presnavlja v jetrih in njihovih metabolitov delno dodeljena ledvic (predvsem glipizida) in deloma skozi prebavni trakt (v večji meri glibenklamid, glimepirid in glikidon).

Interakcije z drugimi zdravili. Hipoglikemično delovanje sulfonamidov lahko povečajo določene droge, zlasti nesteroidna protivnetna in druga zdravila, ki se vežejo v veliki meri na plazemske proteine, kot so salicilati, koli sulfametoksazola drog, kloramfenikol, kumarini, probenecid, inhibitorji MAO in zaviralcev beta. Bolniki, ki prejemajo zgoraj drog skupaj z hipoglikemije sulfonamidov morajo biti še posebej previdni, da nadzor glikemije, da bi preprečili hipoglikemične reakcije. Po drugi strani pa, če so ta zdravila preklicana, lahko drastično poslabša urejenost glikemije sulfanilamidnymi droge.
Druga skupina zdravil ovira delovanje sulfonamide, zlasti tiazidnih diuretikov, drugi diuretiki, kortikosteroidi, somatostatinskih analogov, fenotiazidy, tiroidnih hormonov, estrogena, peroralnih kontraceptivov, fenitoin, nikotinsko kislino, izoniazid in simpatikomimetiki.

Formulacije, odmerki in režimi zdravljenja. sulfonamidi Zdravljenje običajno začne z najmanjšim odmerkom in povečal na 4-7 dnevnih intervalih, dokler se ne razvije, da bi povečali želeni učinek. Bolniki, ki so strogo upoštevati režim prehranskih, in tiste, ki nameravajo zmanjšati njihovo prekomerno telesno težo, sulfonamide odmerek se lahko zmanjša ali se lahko odpravijo. Skupaj s. tako se je pokazalo, da omogoča imenovanje sulfonamidov v minimalni dozi dolgo vzdrževati dobro urejenost sladkorne bolezni.
Pri večini bolnikov se lahko vrednosti glukoze v ciljni krvi doseže v odmerku 1/3 ali 1/2 največ. Ampak, če v času zdravljenja sulfanilamidni ciljno vrednost glukoze v krvi še ni bil dosežen, so v kombinaciji z drugim razreda neinsulinovymi antidiabetikov ali insulina.
Izbira sulfanilamida s številnimi dejavniki, vključno s trdnostjo, začetek in trajanje delovanja, naravo presnove in izločanja, kot tudi posebnih stranskih učinkov vplivom. Akcijski potencial sulfonamida, določi njegovo zgradbo, ki je povezana s stopnjo afiniteto za sulfa receptorja - glibenklamida, glimepirid in gliklazid, so najbolj aktivni v tem pogledu.
Treba je opozoriti, da so sulfonamidi vplivajo na aktivnost kalijevih kanalov v različnih tkivih, vključno vaskularnih, ki lahko zmanjšajo vazodilatacijo. Ali je ta učinek klinično pomembna, je še vedno neznan. Vendar pa se je izkazalo, da v manjši meri se nanaša na glimepirid in gliklazid.
Toda medtem ko glimepirid in gliklazid nimajo vpliva na kalijevih kanalov v srčno mišico.
Večina sulfonamidi druge generacije, ki delujejo 16-24 ur lahko dajemo enkrat na dan povprečno terapevtski odmerek, vendar blizu največjega odmerka je razdeljen na dva dneva. To ne velja gliklazida MB (diabeton MB, ki se počasi sprošča), ki je oblikovana posebej za posamezno aplikacijo dnevno, ne glede na doziranje ga pripiše.
Od sulfonamida mehanizem izločanja prevladujočo - jeter ali ledvic - odvisno za njegovo kopičenje v telesu z boleznijo jeter ali ledvic. To omogoča sulfanilamida ob upoštevanju značilnosti bolezni. Na primer, glikidon (glyurenorm) skoraj povsem izloči preko jeter, žolčevodov in nato gastrointestinalnem traktu in zato lahko dajemo bolnikom z diabetesom tipa 2 s kronično odpovedjo ledvic.

} {Modul direkt4

Pri pomanjkanju učinkovitosti sulfonamidov lahko kombiniramo s skoraj vsemi zdravili zniževanje glukoze v krvi, z izjemo drug razred secretogenic - meglitinidov ki tudi vežejo na receptorje sulfanilamidnymi. Kombinirano zdravljenje z sulfonamidov, izbranih na načelu dopolnjuje akcijskih ™ - izdelki z visoko dodano, ki imajo odlično delovanje sulfonamidov. Na primer, sulfonamidi kombinaciji z metforminom upravičena, ker metformina ne vpliva na izločanje inzulina in občutljivosti vanj povečuje in kot rezultat jetrnih saharosnizha-sulfonamide se poveča yuschy učinek. Ta kombinacija antihiperglikemično drog je najpogostejša pri zdravljenju diabetesa tipa 2. Ko kombinacije sulfonamidov z inhibitorji alfa-glukozidaze manj glukoze pridobljene iz tankega črevesa po obroku, in s tem zmanjšuje obroku glikemije, ki izboljšuje delovanja insulina.
Glitazoni poveča občutljivost jeter in druga tkiva od insulina insulina, ki izboljšuje delovanje sulfanilamida stimulira izločanje inzulina.
Glede na kombinacijo sulfonamidi z insulinom, priporočilo je dvoumen. Po eni strani, ko je treba imenovati insulin, se domneva, da so najverjetneje rezerve otoških aparat vsaj na meji izčrpanosti. Zato je nadaljevanje zdravljenje sulfonamidov, kot stimulator izločanja inzulina, ni popolnoma upravičena. Po drugi strani pa je odprava sulfonamida bolnika z ohranjeno celo minimalno zahtevajo endogenega izločanja insulina in še nadalje izboljšati pripravo odmerka insulina. Glede na dejstvo, da je endogeni presnove insulina samoregulacije precej bolj popolna, kot vsakem zdravljenju z insulinom, brez upoštevanja samoregulacije, tudi z omejenimi rezerve beta celic, preveč nepraktično. Verjetno, je priporočljivo nadaljevati zdravljenje z sulfonamidov pri tistih bolnikih, ki imajo za ohranitev odškodnine sladkorne bolezni je dovolj dodatnih Namen podaljšanega insulina (enkrat ali dvakrat na dan). Toda v tistih primerih, kjer je aktivna sulfonamida (glimepirid ali primerljiva z njo na moč drugega sulfanilamida) ne vodi po obroku glikemije in je potrebno za to, da se imenuje ne samo bazalni inzulin, vendar bolus, potem je dovolj, da zapustijo drog na znižanje glukoze, ki povečujejo občutljivost na inzulin in sulfonamida preklicati. Pomanjkanje učinkovanjem sulfanilamida o obroku glikemije pokazala skoraj popolno izčrpavanje beta celic.

Video: (2. generacija) NEW Google Chromecast - Explained & PREGLEDU

V Rusiji med sulfonamidov v drugi generaciji najpogosteje uporablja za zdravljenje naslednjih zdravil:

• glibenklamid
• gliklazid MB
• glikidon

pričevanje. Če lahko dodeljevanje sulfonamidi pričakujemo zmanjšanje ravni HbA1c v območju 1-2% in glukoze v plazmi na tešče 3,5-4 mmol / l. Kot pri drugih sladkorno bolezen zdravili, hipoglikemijo učinkovitost pri bolnikih s slabo urejeno glikemijo, kot tiste, ki so blizu cilja (HbA1c 7%) nekoliko višja. Idealni kandidati za zdravljenje sulfonamidov so bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so izrazili precejšnje pomanjkljivosti pri izločanja inzulina, ampak na istih rezerv čas insulina v beta celicah še vedno dovolj, da spodbujajo svoje sulfonamidov. Najboljši rezultati so bili v naslednjih kategorijah bolnikih, ki so:

• bolan pri starosti 30 let;
• bolan s sladkorno boleznijo za manj kot 5 let;
• tešče hiperglikemije vsaj 17 mmol / l;
• normalne teže ali popolna;
• nagnjena z razumnimi prehranskimi priporočili in širitev telesne dejavnosti;
• brez pomanjkljivosti absolutno insulina.

Do 20-25% bolnikov s sladkorno boleznijo na novo diagnosticirano tipa 2 se ne odzivajo na zdravljenje z sulfonamide (primarna odpornost), in ki jih potrebujejo, da poberem druge učinkovite antidiabetike. Med preostalih 75-80% bolnikov, ki so se odzvali tudi na sulfonamide zdravljenja, 3-4% izgubijo občutljivost za sulfonamide med letom (sekundarni odpornostjo, tahifilaksije) zaradi postopnega upadanja funkcije beta celic v prvi vrsti, in pridobivanje teže (povečanje rezistence na insulin) . Rezultati zdravljenja poslabšanja lahko posledica ne samo teh razlogov, temveč tudi dejavniki, kot so slabo koplaentnost, nizke telesne aktivnosti, stresa, trenutne bolezni (okužbe, infarkt, kap in podobno), receptov, slabša delovanje sulfonamidov. Upoštevajte, da pri nekaterih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, smo opazili "sindrom zanke" med zdravljenjem z učinkovitimi sulfonamidi (glibenklamid) Somogyi kot sindrom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Zamenjava teh pacientov glibenklamida drog z manj izrazit hipoglikemičnega delovanja (glimepirida) povzročila nadomestilo diabetesa. Verjetno nočna hipoglikemija v ozadju glibenklamid vzrok teh bolnikih zjutraj hiperglikemije, ki povzroča zdravnika povečati odmerek glibenklamida do maksimuma, in sestavljene v tem primeru, nočne hipoglikemije, ki vodijo v nadaljnje dekompenzacijo diabetesa v jutranjih in popoldanskih urah. Ta zanka in sindrom sestoji pri zdravljenju sulfonamidi T2DM (cm. Spodaj).
Opozoriti je treba, da je trenutno zdravilo prve izbire pri bolnikih z diabetesom novo diagnosticirano tipa 2 metformina (bigvanid) in sulfonamidi so običajno predpisana, če zdravljenje z metforminom, običajno v kombinaciji z njo. Toda ne prenašajo metformina ali opusti zaradi druge sulfonamide se lahko uporabljajo pri bolnikih z diabetesom tipa 2 kot začetnega zdravila.

Kontraindikacije in omejitve. Sulfonamide kontraindicirana pri znano preobčutljivostjo na njih pacienta in ketoacidoza (DKA), ki jo spremljajo kome ali ne. Če DFA razvije pri bolnikih z diabetesom tipa 2 med zdravljenjem s sulfonamidi, da prekine in predpisuje za zdravljenje DKA insulina.
V nekaterih študijah, v celoti ne izpolnjujejo visoke standarde kakovosti znanstvenih člankov je bilo ugotovljeno povečano tveganje za bolezni srca in smrt med zdravljenjem z sulfonamidov v primerjavi z osebami, ki so samo v dietetika ali prejemajo inzulin sam. Toda v veliki in zanesljivo britanska študija bodoči diabetes (UKDPS) to ni bila potrjena, in ker je danes kar povečuje tveganje za bolezni srca in ožilja pod vplivom sulfonamidov se izpodbija.
Najbolj resen zaplet terapije sulfonamidov je hipoglikemija, ki je lahko huda. Ustrezna izbira pacientov in njihovih navodilih, so pomemben element pri preprečevanju hipoglikemijo. Podhranjeni bolniki z znaki podhranjenosti, pa tudi trpijo razen sladkorne bolezni tipa 2, nadledvično žlezo, ali jeter gipofizaryoy verjetno, da razvije hipoglikemija v sprejemnih sulfonamidov. Hipoglikemija težko prepoznati, pri starejših in jemljejo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta ali simpatikolitična. Bolj verjetno je pojav hipoglikemije pri bolnikih s hudim kalorij omejen prehrano, po daljšem in intenzivne telesne aktivnosti, po zaužitju alkohola, ali če pacient prejme kombinacijo hipoglikemičnimi sredstvi.
Vsak stres - povišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali operacija - lahko privede do izgube nadzora sulfametoksazola drog glukoze v krvi in ​​nato morda potrebovali dodaten namen insulina, vsaj začasno. Toda v tem primeru se poveča tveganje za hipoglikemijo.
Glipidiz in glimepirid fetotoksi in povzroči skeletne poškodbe pri novorojenčkih med dojenjem je prikazana na podganah. Kljub temu, da niso bile izvedene kakovosti kontroliranih študij pri nosečnicah, na podlagi eksperimentalnih študij ugotovila, da so noseče sulfonamidi kontraindicirana.
Varnost in učinkovitost sulfonamidov pri pediatričnih bolnikih ni bila ugotovljena.
Ker so sulfonamidi presnavlja v jetrih, je ta razred zdravil kontraindicirana pri bolnikih z disfunkcijo jeter.
Hipoglikemija je še posebej nevaren za starejše bolnike, saj lahko povzroči razvoj akutnih kardiovaskularnih zapletov (srčni napad, kap, itd). Ker jeter ali odpoved ledvic poveča tveganje za hipoglikemijo, mora biti funkcija teh organov pri starejših je treba spremljati še posebej previdno. Osebe, stare 60-65 let, zdravljenih sulfonamidi, ki so v glavnem izločajo preko ledvic, je kontraindicirana zaradi znanega zmanjšanja, povezanih s staranjem glomerularne filtracije.
Na splošno so jem zdravila dobro prenašajo, in razen hipoglikemija stranskih učinkov frekvenca je zelo nizka. Ti očitno sami v obliki gastrointestinalnih simptomov (slabost, bruhanje), kožnih reakcij (izpuščaj, purpura, srbenje), hematološki (levkopenija, trombocitopenija, hemolitična anemija) in holestazo (z zlatenico ali brez), omotica, glavobol. Primerjalne študije so pokazale, da so pogosti neželeni učinki, opaženi z enako frekvenco pri zdravljenju glimepiridom in glipizid, vendar pogosto manj med zdravljenjem z glimepiridom kot glibenklamida.

Video: Michael R. Ladisch, Ph.D. | Druga generacija obnovljivih goriv