Oftalmologija-brinzolamid nov inhibitor karboanhidraze

Brinzolamid je najnovejši zaviralec ofhuman carboanhidrase za topično uporabo. Snov je lahka tarča deliveredto tkivo, močno selektiven in ima močno inhibira activityto izoencima CA II.

Po enkratni instilacijo maksimalni učinek smo registeredin 4 ure. Intraokularni tlak znižali za 18,5% glede na osnovni ravni. V dolgi termtherapy brinzolamid ravni IOP zmanjšala povprečne by26.6% v primeru dvakrat dnevno sapnik, in 28,8% je ifthe zdravilo daje trikrat na dan.

Uporabi brinzolamida je učinkovita kot dodatna terapija, kombinacija timolol daje znatno aditiv effect.Brinzolamide več dobro prenaša kot dorzolamidijev zaradi sestavka tooptimal odloga in fiziološki pH.

Brinzolamida ne postane sistemski učinek na človeški organizem.

Pervichnaya odprtega zakotja (POAG) - eden izmed najpogostejših vzrokov za nepopravljivo slepoto. Sleduetotmetit da se pojavnost slepote zaradi glavkoma na svetu več let poslednie30 pri 14-15% vseh slepe obschegochisla praktično nespremenjene [1]. V naši državi, po katerem ES Liebman otmechaetsyarezkoe večje vloge med vzroki primarnega glavkoma invadilizatsii, ki imajo v nozokomialne konstrukcije za posledniedesyatiletie povečal od 12 do 20%, z razširjenosti od 0,1 do 0,8 za 10 milijonov odraslih [4] .

AP Nesterov v knjigi "glavkoma", ugotavlja, da je patogeneza glaukomynezavisimo njenih variant vključuje dva mehanizma razdelennyhv prostor in deloma v času. Eden deluje v perednemotdele oči in na koncu vodi do povečane vnutriglaznogodavleniya (IOP). Drug mehanizem je lokaliziran v zadnji otdeleglaznogo jabolko, povzroča atrofijo vidnega živca. Glaukomatoznyyprotsess začne v sprednjem delu očesa, spremembe v zritelnomnerve so posledica delovanja na to zvišan očesni tlak.

Vodilni patogeni dejavnik, ki povzroča škodo in poslabšanje zritelnogonerva vidne funkcije je povečanje očesnega tlaka oftalmotonusa.Povyshennoe povzroča mehanske deformacije mrežni plastinkisklery Povlecite svojim cevkami živčnih snopov in krvni narusheniemikrotsirkulyatsii na tem območju. V zvezi s tem osnovnim metodylecheniya POAG (zdravila, laserska operacija in izpostavljenosti), namenjeno zmanjšanju intraokularni tlak na ravni, ki preprečuje dalneyshuyuatrofiyu vidnega živca vlaken [1,2].

zdravljenje odvisnosti od drog hipertenzije je najbolj pomembno, zdravljenje glavkoma. Gama sredstva, uporabljena vključuje raznoobraznyepreparaty z drugačnim mehanizmom hipotenzivni učinek. Istočasno, po literaturi, pri 27-33% bolnikov z očesno glaukomoyi in na monoterapiji gipotenzivnymisredstvami je opredeljena s pripravami za dopolnitelnyhgipotenzivnyh potreba izhodišče za normalizacijo IOP [2].

Mnogi bolniki glavkoma kot dodatno zdravljenje chastonaznachayut ustno inhibitorji karboanhidraze (IKA), ki igrajo pomembno vlogo pri izločanju vodnih telesnih. Lekarstvennyyeffekt IKA povezan s selektivno sposobnostjo, da inhibira aktivnostkarboangidrazy - encima, ki sodeluje v procesu dehidracijo hidratacijo ogljikove kisline.

Karboanhidraze - encim tsinkoproteidom. Soderzhanietsinka 0,33-0,34%. Karboanhidraze je bila prvič izolirali iz 1 liter eritrotsitov.V krvi sesalcev - približno 1 g karboanhidraze. Nalichieetogo encim daje telesu priložnost, da se znebite izbytkaSO₂. Praviloma je vesoljsko vozilo usmerjena v celičnih elementov, pa se ne zazna v telesnih tekočinah.

Pri človeku se ta encim, ki ga predstavlja dvumyaizofermentami Kai in KAII v eritrocitih, podzheludochnoyzhelezy celice želodčne sluznice, obušesni žleze slinavke, ledvic, oči ciliarnik.

Karboanhidraze katalizira konverzijo karboksida v ugolnuyukislotu (CO₂ + H₂O = H₂CO₃) .Ugolnaya naknadno ločiti kislino (H + + HCO₃-) .Ta Reakcijsko - ključ do izločevalnih fizioloških procesov vomnogih tkiva, vključno z očesom.

Kot posledica inhibicije karboanhidraze aktivnosti v ledvicah proiskhoditumenshenie formaciji ogljikovo kisline in zmanjšano reabsorbtsiibikarbonata in Na + Cjevčica epitelija in posledično izbira znachitelnouvelichivaetsya vodo v. Istočasno pride do povečanja pHmochi in izguba kalijevih ionov.

Med izdelavo vodnih telesnih očesa bikarbonataaktivno ionov se prevažajo v zadnji komori iz citoplazme bespigmentnyhkletok za izravnavo gradient pozitivni ioni obuslovlennyyaktivnym transportnih Na + ionov. inhibitorji SC blok obrazovanieugolnoy kislino, s čimer se zmanjša proizvodne HCO₃-.V odsotnosti zadostnega števila ionov HCO₃-povečana pozitivni ionski gradient, ki povzroča snizheniesekretsii prekatni vodki. To je verjetno mehanizem za schetkotorogo IKA zmanjšanje očesnega tlaka.

Prvi Formulacija iz skupine KA inhibitorjev - acetazolamida - bylrazrabotan pol stoletja. Leta 1954 se je začelo ispolzovatv kot diuretik. V istem letu je bilo ustanovlenasposobnost acetazolamid znižanje očesnega tlaka pri bolnikih z glavkomom.

Vendar imetazolamid uporaba peroralno IKA kot acetazolamida spremljajo neželeni učinki. Stranski effektyvklyuchayut simptomi slabo počutje, parestezija, kishechnyerasstroystva prebavil (slabost, bruhanje in druge simptome), hujšanje, depresija, anoreksija in izguba libida. Prav tako ni podatkov o poyavleniilihoradki, izpuščaji (vključno multiformni eritem in Stevens-Johnsonov sindrom), kristallourii, hematopoetičnih motenj, vključno trombocitopenije, hemolitična anemija, levkopenija in agranulocitozo [3, 6, 11].

Pojav neželenih učinkov sistemske narave ogranichivaetprimenenie peroralnih zaviralcev karboanhidraze za dlitelnogolecheniya glavkoma. Ti se uporabljajo predvsem za zdravljenje glavkoma ostrogopristupa, Cupping reaktivno zvišanje očesnega tlaka poslelazernyh ali posegov v kratkem času pred podgotovkibolnogo antiglaucomatous delovanja.

Zato je za več let, so raziskovalci poskušali razrabotatmestny zaviralec CA, da se prepreči neželeno sistemsko proyavleniy.V 1986 podatki so prvič poročali o možni mestnomprimenenii 10% raztopine acetazolamida. Za eksperimentalno študiji pri kuncih so pokazali, da rastvoraatsetazolamida instilacijo 10% zmanjšanje očesnega tlaka za povprečno 1,9-2,3 mm Hg Odnakoproshlo približno 40 let med predstavitvijo antihipertenzivno effektaperoralnogo acetazolamid proti IOP pervyhdostatochno in razvoj učinkovitih in varnih zaviralcev lokalnih CA. Trudnostizaklyuchalis nezmožnosti doseže dovolj visoko kontsentratsiipreparata potreben pomembno zaviranje vesoljskega plovila tsiliarnogotela (da se doseže farmakološki učinek mora prakticheski100% inhibicijo humanega CA II, ki ima pomembno Rolv intraokularne izločanje tekočine) [10, 11].

Razvoj inhibitorjev lokalnih CA je pomembno dostizheniemv zdravljenje glavkoma.

Video: PERIFOCAL, PERIFOKAL. Optični stanje očesa. Zdravljenje kratkovidnosti!

Trenutno so pacienti dva inhibitorja chelovecheskoykarboangidrazy lokalna uporaba. Ti pripravki obladayuthoroshey biorazpoložljivost, visoko selektivnost in zmogljivo ingibitornoyaktivnostyu izoencima glede na vesoljskega plovila II. Z vyrazhennymgipotenzivnym učinkom, so brez sistemskega strani proyavleniy.K Ti vključujejo 2% raztopina dorzolamida hidroklorid (zdravila TRUSOPT) - prva inhibitorja karboanhidraze, namenjeno za mestnogolecheniya glavkom, kot tudi nov drogo - 1% oftalmologicheskayasuspenziya brinzolamid (zdravilo Azopt) [3,11].

Lokalne inhibitorji CA, posebej zatirati SC II tsiliarnogotela še druge pomembne farmakološke effektov.Eto razloži z dejstvom, da terapevtski odmerek in nizka sistemnayaabsorbtsionnaya sposobnost teh zdravil ne omogočajo sistemsko zaviranje dostichurovnya vesoljskega plovila. Nizka med poluvyvedeniyaiz ciliarnik zagotavlja podaljšano gipotenzivnyyeffekt.

Za oceno tveganja sistemskih učinkov dolgotrajnih vvedeniiIKA, smo izvedli študijo kjer dorzolamida naznachalivnutr zdravih prostovoljcev v odmerku 4 mg / dan, ki sootvetstvuetkolichestvu aktivno zdravilo, ki vstopa v kri lokalnomprimenenii 2% Trusopta 3-krat na dan. Koncentracije Dorzolamidai njegovih metabolitov v plazmi so bile pod najnižjo raven razpoložljivih za določanje. Skupaj aktivnostv eritrocitov karboanhidraze je bila inhibirana na 81-88%, vendar je ta učinek bylnizhe stopnja inhibicije (96%), ki je potrebna za realizatsiideystviya zdravila na ledvic in dihanje. Podobno rezultatybyli pridobljeni v klinični raziskavi Trusopta ki primenyali3 krat na dan pri 333 bolnikih z zvišano IOP [10].

Glede na literaturo, so najpogostejši neželeni učinki vesoljskih plovil mestnyhingibitorov vključujejo pekoč občutek, srbenje in mravljinčenje v oči, prehodno zamegljen vid ali nelagodje takoj po uporabi drog. Nekateri bolniki otmechayutizmenenie okus (grenko, kislo ali več) po jemanju so bili primeri preparata.Byli keratitis, blefaritis, rinitis.

Brinzolamid ima boljšo očesno toleranco kot dorzolamid, ki zagotavlja optimalno sestavo in fiziologicheskimpH suspenzije. Stopnja očesne tolerance - pomemben kazalec pri bolnikih, ki so prisiljeni v uporabo zdravil za dalj časa. Mnogi issledovaniyapokazyvayut da posleprimeneniya različne manifestacije očesne neugodja je brinzolamidu približno 2-krat manj Chempri uporabo dorzolamid. Poleg tega je bistveno večja protsentpatsientov niso opazili nelagodje oko priprimenenii brinzolamid primerjavi z dorzolamida. [5,7,8].

Pomembno je omeniti, da je po nekaterih avtorjev, brinzolamid povyshaetkrovotok v glave vidnega živca pri kuncih po mestnogoprimeneniya [7.9].

Video: MNTK Krasnodar

Material in metode

V študijah faze I smo izvedli sravnitelnuyuotsenku hipotenzivni učinek in prenašanje brinzolamid in študij dorzolamida.Protsedura v fazi sem vključil biomikroskopiyuglaza (ocena stanja kože in robove vek, veznice, roženice), študij ostrine vida, merjenje očesnega tlaka preko tonometraGoldmana, pupillometry, oftalmoskopom . Pogojih stanje provodilasdo začetek zdravljenja in pri 1, 2, 4, 6, 24 urah po pripravi instillyatsiiissleduemogo. Učinkovitost je bila določena vyrazhennostyusnizheniya očesnega tlaka od prvotne ravni.

Prenašanje bila ocenjena v skladu s vremenempoyavleniya in resnosti neželenih učinkov zaradi njihove primeneniemissleduemogo pripravi. Pri ocenjevanju tolerabilnosti registrirovalisnepriyatnye občutek v očesu (občutek tujka, it.d. pekoč), alergijske manifestacije, oči tkivo spreminja dannymbiomikroskopii.

Študija je bila izvedena pri 40 bolnikih (20 zdravih dobrovoltsevi 20 bolnikov z novo diagnosticiranim POAG nekompenziranega v nachalnoystadii). IOP je bila izmerjena po enkratnem vkapavanju issleduemyhpreparatov.

Pri stopnji II je bila izvedena na študij učinkovitosti in bezopasnostidlitelnogo uporabo 1% oftalmični suspenzijski brinzolamidadva krat dnevno (3 mesece), in tudi na primeneniibrinzolamida trikrat dnevno (1 mesec).

V skupini 1 (brinzolamid dvakrat na dan) je bilo vključenih 30 bolnikov (48 oči) z nekompenziranimi POAG na začetnih (44 oči), napredni (2 oči) in daleč napredno stopnjo (2 oči).

V skupini 2 (brinzolamid trikrat dnevno) pri 13 bolnikih (20 oci) so vključene v POAG s nekompenziranega začetni fazi.

Prej, nihče od bolnikov antihipertenzivno terapiiglaukomy zdravila niso prejeli.

Vsi bolniki pred predpisovanju zdravljenja, kot tudi tedenske techenie3 mesecev (za 2. skupino v 1. mesecu) izvedli raziskavo, ki je vključevala biomicroscopy, oftalmoskopom, tonometriji poGoldmanu (ob 8. uri), krvni merjenje tlaka ichastoty srčni utrip.

Bolniki so bili dodeljeni 1% oftalmičnega suspenziji brinzolamida, ki je bil uporabljen 2-krat dnevno (8h do 20h vecherav 3 mesece za prvo skupino) in 3-krat dnevno (8, 14i 20 ur 1 mesec za drugo skupino ). Druga mestnoyi pogosta antihipertenzivno terapijo bila izvedena.

V fazi III kombinirovannogoprimeneniya raziskovali možnosti 1% brinzolamid očesne suspenzije in 0,5% raztopino timolol maleata. Opazili smo 20bolnyh (34 oči), z na novo diagnosticirano POAG na začetnih (24 oči), napredni (8 oči) in daleč napredno (2 očmi) koraka. V vseh raziskavah bolnikih otobrannyhdlya izostala nadomestila očesnega tlaka po uporabi 2-tedenski 0,5% raztopino timolol maleata dvakrat dnevno.

Standardni pregled in merjenje očesnega tlaka Goldmann provodilosv 8:00 zjutraj pred študijo in na 1, 2, 3 in 4nedele. Vsi bolniki poleg 0,5% prej imenovana rastvorutimolola maleat (1 kapljica 2-krat na dan) je bila dodeljena brinzolamid, ki je bil uporabljen 2-krat dnevno (08:00 in 8 ur vecherav 4 tedne).

Rezultati in diskusija

V študijah I. faza z odnokratnomprimenenii brinzolamida pri bolnikih z zmanjšanjem glavkom očesnega tlaka bylobolee izražena v primerjavi s skupino zdravih pacientov, Krometogo v 2 zdravih prostovoljcih so pokazale večjo oftalmotonusacherez 1, 2 in 6 ur po instilacijo pripravka. Maksimalnoesnizhenie intraokularni tlak je bilo ugotovljeno, da študiji 4 ur v obeh gruppah.Dinamika IOP bila statistično pomembna (p > 95%) - glej tabelo .. 1.

Po enkratnem instilacijo dorzolamida tako zdravih bolnikih po največje zmanjšanje IOP sovpadala 2 uri bolnikih issledovaniya.V POAG IOP Zmanjšanje je bolj izrazito. Otmechalossohranenie hipotenzivni učinek po 24 urah. Dinamika urovnyabyla statistično pomembna (p > 95%), glej. Tabelo. 1.

Po instilacijo dorzolamida 4 bolniki omenjeno pekoč občutek v techenie5 minutah.

Če primerjamo vpliv proučevanih zdravil na očesnega tlaka pri bolnikih z POAG treba opozoriti, da obe zdravili imajo vyrazhennymgipotenzivnym učinka (sl. 1). Večje znižanje očesnega tlaka po uporabi comparisonwith brinzolamid dorzolamid ni statistično značilno (p < 95%).

Sl. 1. Vliyanieissleduemyh pripravki ophthalmotonus pri bolnikih z POAG.

V skupini 2 (eritrocitne 3-krat dnevno) začetna IOP sostavlyalo26,0 ± 2,6 mm Hg Do konca četrtega tedna pritiska zmanjšal za 27% od začetne ravni. Jasneje dinamikuVGD tedensko med zdravljenjem s študijskim zdravilom v različnih dozirovkahmozhno sled v sliki. 2. Sprememba ravni IOP je statisticheskidostovernym (p > 95%).

Sl. 2. DinamikaVGD (v mm Hg. V.) Na podlagi brinzolamida.

V fazi III preučevali možnost kombiniranega ispolzovaniya1 brinzolamida% in 0,5% timolol maleata. Pred zdravljenjem urovenistinnogo IOP je bila 27,6 ± 2,5 mm Hg. Art. Po 2 tednih nafone uporaba 0,5% timolol maleata ugotoviti njeno zmanjšanje 5,4 mm Hg, kar je 18,6% od začetne ravni. Pri bolnikih, ki 20otobrannyh IOP odškodnine na tej stopnji issledovaniyaotsutstvovala: IOP je bila 22,1 ± 2,6 mm Hg

Ker je bil dodatno zdravljenje dodeljen brinzolamid.Pri skupna uporaba 2 drog zmanjšanje očesnega tlaka vsrednem sposoben 17,7 ± 0,9 mm Hg Jasneje dinamika študijskih drog v IOP foneprimeneniya mogoče izslediti s pomočjo tabele 2 in sl. 3. Sprememba ravni IOP bila statistično značilna (p > 95%).

Sl. 3. DinamikaVGD v kombinirano uporabo 1% in 0,5% brinzolamida timololamaleata.

V celotnem obdobju noben zdravljenja bolnikov nebylo statistično pomembne spremembe v ravni pogostost serdechnyhsokrascheny in krvnega tlaka. Ni bilo bistvenih sprememb nikakihklinicheski splošnega stanja ali parametrovdyhatelnoy dejavnosti. Med študijo ni razkrila suschestvennyhrazlichy v ostrine in vidnega polja, drugi otrezkaglaza, širino zenice in vzorec fundusa.

ugotovitve

• Študija je pokazala chtobrinzolamid ima izrazit hipotenzivni učinek.

• Uporaba brinzolamida 2-krat na dan omogoča kontrolirovaturoven IOP.

• se Imenovanje brinzolamida 3-krat na dan, ne spremlja usileniemgipotenzivnogo učinek.

• Brinzolamida sistemskih učinkov na telo, so bolniki dobro prenašajo.

• Kombinirana uporaba brinzolamid in timolol maleatanablyudaetsya aditivni učinek.

1. Nesterov AP Glavkom. -M .: Medicina, 1995.

2. Nesterov AP Egorov EA .. Drug gipotenzivnoelechenie glavkoma. // Klinična farmakologija in terapiya.-1994-V.3-№2.-s.86-88.

3. Egorov AE Preučevanje hipotenzivni učinek in stranske effektovingibitora karboanhidraze dorzolamidijevega klorida .// Vestnikoftalmologii -1996-№2-s.3-4.

4. Libman ES, Shakhov EV Stanje slepoto in dinamike slepotyi invalidnosti zaradi patologiji vizije v Rusiji. Tezisydokladov VII kongres ruskih oftalmologi. Moskva 16-20 maj 2000. p.209 - 215.

5. srebro L.H. Klinična učinkovitost in varnost brinzolamida (zdravilo Azopt), nova aktualna inhibitor karboanhidraze za primaryopen zakotja in očesne hipertenzije. // Am-J-Ophthalmol.1998 Sep- 126 (3): 400-408.

6. Epstein, D.L., Grant, M.W. Karboanhidraze inhibitorside učinkov. Arch. OPHTHALMOL. 95: 1378-1382, 1977.

7. DeSantis L:. Predklinične Pregled brinzolamida. Surv Ophthalmol2000 jan 1-44 (4 Suppl 2): ​​119-129.

8. srebro LH. Očesni udobje brinzolamida 1,0% ophthalmicsuspension primerjavi z dorzolamidijev 2,0% očesne raztopine: rezultati dveh multicentričnih študijah udobja. Brinzolamidom ComfortStudy Group. : Surv OPHTHALMOL 2000 Jan-44 Suppl 2: S141-5.

9. Barnes GE Li B, dekan T Chandler ML. Povečana optičnih tok nervehead krvi po 1 tednu dvakrat dnevno lokalno brinzolamidetreatment v nizozemščina diagonalne kuncih. Surv OPHTHALMOL 2000 Jan-44Suppl 2: S131-40.

10. Sugrue MF:. Farmakološki in očesnega tlaka propertiesof aktualni inhibitorji karboanhidraze. Prog Retin Eye Res 2000Jan-19 (1): 87-112.

11. Bayer A-Ferrari F.- Maren T.H.- Erb C Topikalna karboanhidraze inhibitorsin zdravljenje glavkoma. // J-FR-Ophtalmol. 1996- 19 (5): 357-362.