Wilsonova bolezen (IOO)

Wilsonova bolezen [po katerem Wilson - hepatolentikularna degeneracija

patogeneza IOO

Etiologija bolezni je povezana z recesivnim genom na daljšem kraku kromosoma 13, kodiranje Cu-prevoz ATPase P-tipa. Do danes je bilo ugotovljeno, več kot 60 mutacij v različnih delih gena, kar pojasnjuje veliko fenotipske polimorfizem BVK. Slovani v več kot 60% primerov Hisl069Gln mutacijo v eksonu 14 gena. Vendar pa vse te mutacije motijo ​​sintezo ceruloplazmin (CP) - Cu-vsebuje glikoprotein (ki tehta okoli 150 tisoč evrov. Da), ki se nanaša na frakciji &alfa₂-globulini in metabolična depot zaposlenih Cu v telesu.

Ker navadno to skladišče je približno 95% Cu plazma, vsi presnovni procesi vključujejo baker prirejena, kar vodi do različnih metaboličnih motenj. Še posebej pa je prekomerno kopičenje Cu²⁺ v jetrih, ledvicah, možganih, oči entocornea je. Presežek (več kot 92,7 mol / g suhe mase = 5,9 ppm) akumulacija Cu V jetrnega tkiva vodi do ciroze (zdravnik, Makarov, 1984). Tako je osnova za bolezni je večnamenski bioligand primanjkljaj - CPU.

hepatocuprein

CPU opravlja več funkcij (Vavilov- et al., 2005). To je zunajcelični univerzalni "dušilec" prostih radikalov, ima izrazito superoksid dismutaza aktivnost, ki je, obnoviti superoksid radikalov v krvi O₂ in H₂O, zaščito pred poškodbami za strukturiranje lipidov membrane. Ti prosti radikali se proizvaja makrofagov in nevtrofilcev med fagocitozo, kot tudi v oksidativni procesi intenzifikacije v žarišč vnetja. CPU oksidira tudi serotonina, kateholamine, poliamini polifenoli, Fe²⁺. Poleg tega je CPU sodeluje pri sintezi citokrom c reduktaza v jetrnih celicah.

Tako, to je faktor metaloproteinov naravni obrambni mehanizem pri vnetju in alergijskih procesov, pod stresnimi pogoji, in poškodba tkiva, zlasti z miokardnim infarktom in ishemije. Zmanjšanje koncentracije CPU ali aktivnost v krvnem serumu do 100-150 mg / l ali manj (pri hitrosti 350 mg / l), to pomanjkljivost CPU vodi Depozitni B v jetrih, možganih, ledvicah in drugih organov, kadar ta kovina zaviranjem aktivnih mest encimov tkivnega dihanja. BVK klinično manifestira predvsem jeter in nevrološke motnje.

Sinteza CPE pojavi v hepatocitih kompleksne brez bakra apoCPU na polyribosomes gladko ER in v aparatu Golgi (Puchkova s ​​sod., 1982). CPU izražanje genov tudi v limfocitih, vranica mononuklearnih celic, možganskega tkiva, bronhijev in maternice. Sintetizirano CPE sestavljen iz 1000 aminokislinskih ostankov (okoli 132 kDa), vsebuje 6 6 domen z ioni B. Ogljikohidratna komponenta CPU do 8% glede na maso molekule in obsega glukozamin (18%), manozo (14%), galaktozo (12%), fukoze (2%) in terminalno sialne kisline (9%). Izguba dela sialne kislin rezultatov v CPU hitro odstranjevanje krvi.

V skladu s fizikalno-kemijskimi zakoni o K_usta kompleksi kovinskih ionov na proteine ​​in njihove funkcije močno razlikujejo. Tako ioni B²⁺ razdeljeni v tri tipe. ion prvi Tip določa značilno barvo oksidaze, usklajevanje atom 2 N histidin, in SH-skupino cisteina in metionina &alfa₂-globulin. EPR spekter B²⁺ drugi tip podoben spekter superoksid dismutaza. dva ionska tretji dvojno tipa tvorita kompleks - antiferromagnetic par. Tri ionskih drugega in tretjega vrste so sestavljeni iz oksidaze tvorita "triciklične cluster" usklajevalno 8 histidinskih ostankov peptidov 4.

Prva številka procesorja (300-850 mg / l) v krvni plazmi, temveč tudi za CPU receptorje, odkritih na Kupfferjevih celic, fibroblastov, astrocitov, rdečih krvnih celic, belih krvnih celic, membranah celic in kardiomiocite aorte. Receptorji razširjenosti kaže na pomembno vlogo v telesu CPU. Dejansko obstaja več funkcij CPU, ki vplivajo na razvoj patološkega procesa. Med fiziološke funkcije, poleg sodelovanja pri transportu in deponiranje B, Upoštevajte, svojo vlogo pri izmenjavi Fe (Ferroksidaznaya aktivnost) oksidacija biogeni sistema amin antioksidant, zlasti pri regulaciji peroksidacije lipidov (sl. 1).

Sl. 1. CPU funkcije v presnovi

Vloga CPU v zameno potrjuje tudi dejstvo, da se je primanjkljaj B Iron pomanjkljivost anemija (IDA), se lahko pojavijo pri ljudeh in živalih. Na tej podlagi je uvedba rezultatov CPU v tem, da že po 5 minut. vsebina Fe v krvi živali se hitro povečuje. Ferroksidaznaya CPU dejavnost spodbuja mobilizacijo Fe³⁺ jeter in vranice ter vključitev iona v molekuli apotransferrin in z nadaljnjim prenosom transferin v kostnem mozgu za sintezo hem in hemina.

ob aceruloplasminemia, ko kri ne CPU v možganskih tkivih in notranjih organov se kopičijo Fe. Klinični znaki tega stanja - degenerativne spremembe na mrežnici, nevroloških deficitov, sladkorna bolezen. povečana koncentracija Fe aktivira peroksidacije lipidov v krvnem serumu in eritrocitne membrane v cerebrospinalni tekočini, in dobljene prosti radikali poškodujejo živčne celice in motijo ​​mitohondrijske funkcije.

Znana je tudi razstrupljanje funkcija CPU katabolizem povezana z nevrotoksina 6-hidroksidopamin in adrenergični mediatorji. ob Parkinsonova bolezen, ki je povezan s presnovo nevrotransmiterja (dopamina) (sl. 2), se CPU seruma in cerebrospinalne tekočine zmanjšan.

Sl. 2. biosintezo nevrotransmiterjev

CPU se nanaša na proteine ​​"akutne faze". Njegova pomanjkljivost je opaziti, ne samo v BVK (akumulacije B), Ampak tudi v Menkes boleznijo (pomanjkanje B v jetrih na kršitve adsorpcijo iz prebavil), kronične nefrotskega sindroma s proteinurijo kronično alkoholno zastrupitve. Po drugi strani, v okužb in raka na CPU je bistveno povečala raven. CPU droge, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka s pomočjo njegove šibke superoksid dismutaza lastnosti. CPU mehanizem delovanja v tem primeru je, da nevtralizira superoksidradikalov in oksidacijo svojih predhodnikov.

diagnoza IOO

Prihajajo iz hrane in bakra pijač (2,5-5 mg / dan) zelo hitro, v roku ene ure, se deponira v jetrih, tako imenovani "bakra depot" sestoji iz proteinov nizka (približno 10 kDa - metalotioneini, in L-6-D) (Evans et al, 1973, oznaka Owen, 1974) in povprečno (okoli 35 kD. - peroksid dismutaza) (Fridovich, 1974) relativna molekulska masa. Poleg tega v jetrih okoli 1 mg na dan B porabi CPU sinteza. Nekatere kovinski del makromolekulske encima - monoamin oksidaze, vključena v inaktivacijo različnih aminov (serotonina, dopamina, noradrenalina), in dopamin-3-hidroksilaze, tirozinaza, citokrom in lizil oksidaza (170 kDa). Zadnji encim pri sintezi kolagena.

ne reciklira B izloči iz telesa na dva načina: z urinom (50-60 xg) po absorpciji v ledvičnih tubulih in - predvsem - blatom. V slednjem primeru po CPU okvare asialovy radikal, ki ima 6-7 ogljikovih atomov B absorbira jetrnih celic in izloča preko lizosome v žolč. Povprečna na dan zdi, da 2 mg B, da vzdržuje ravnotežje in nič kaže dovolj popolno homeostaze tega elementa v človeku.

Za diagnozo BVK običajno upošteva absolutno vsebino B v krvi in ​​urinu. Tako je vsebnost bakra v urinu večja od 0,76 do 5,29 mol / l (v tem zaporedju, 48 ug in 336 ug) na dan, t.j. 7-krat. Domneva se, da je izločanje več kot 115 mcg urina / dan B vam omogoča, da potrdi diagnozo BV, na primer v obliki kronični hepatitis, cirozo jeter, "Wilson" etiologije (Loikaw, 1968).

Diagnostična vrednost določanje B polna kri zmešamo. vsebina B, povezana s krvno plazmo, ko je znižanem IOO od 15,24 do 10,76 mol / l (z 0,97 do 0,68 ppm), tj 0,7 standardi. Nasprotno, vsebina "neTsP-Cu"(" Direct «Cu), ki je večja od 1,34 mol (0,048 ppm) 3,31 mmol / l pri stopnji prenevrologicheskoy bolezni in 5,1 mol / l z nevrološko koraku (oziroma, 0,21 in 0,32 ppm ), t.j. 2.5 in 3.8 krat. Tako je težnja, da spremeni vsebino B kri v BVK videl očitno dovolj, da se ugotovi, če ni absolutna, in "delno" vsebine: zmanjšuje v CKD, in zunaj nje - se povečuje. Celotna vsebina Cu kri ostaja približno enaka in zato diagnostična vrednost, ta številka pa ne.

To je najbolj koristno za diagnozo naslednji kazalniki BVK:

a) Prisotnost pigmentirani obročema Kayserjem-Fleischer izhaja iz vloge prostih frakcij B V entocornea glaza v nevrološkem fazi, imajo temno zeleno barvo. Vendar pa je v svojem prenevrologicheskoy stopnji ni mogoče izvesti.

b) najpreprostejši in najbolj informativne da prepoznajo preskus IOO CPU je nizka vsebnost (manj kot 1,32 s hitrostjo 1,65-2,3 mol / l). Vendar pa zmanjšuje vsebino CPU se pri zdravih posameznikih in bolnikih z boleznimi, fenotipsko podobnih IOO (npr kronični hepatitis, ciroza, nekatere kronične progresivne bolezni živčnega sistema).

a) Dnevni izbor B v urinu. Giperkupruriya na IOO lahko doseže 11,57 mol s hitrostjo 0,58-1,74 (v tem zaporedju, 735 in 37-110 ug). Še posebej močno izbor B izboljšana po dajanju tiolnimi pripravkov, ki omogoča uporabo teh zdravil za diferencialno diagnozo. Vendar giperkuprurii intenzivnost se spreminja, včasih se pojavlja v drugih boleznih.

Video: Wilsonova bolezen - Konovalova. "baker nemirov" telo

g) Ena izmed najbolj zanesljivih metod za diagnozo - določanje B V jetrnega tkiva. BVK je diagnosticirana po vsebini B nad 31,48 mol / g suhe snovi. Vendar, če je vsebina vsake etiologije bilistazah B V jetrih se poveča tudi.

Tako je povsem specifični kazalniki izmenjavo B, omogoča, da se razlikuje od BVK možnimi-gepatogenno pogojeno phenocopies ne obstaja. Ker je BVK prikazan kot tipična krši MLG dovolj specifična indikacija pri diagnozi lahko podatki o vsebini v telesu, predvsem v krvi in ​​urinu, ne le B, ampak tudi druge težke kovine (TM), njihov delež, delež.

Med temi TM posebno mesto kovine s podobnimi zunanjimi elektronskimi lupinami, tj enakem obdobju 4 periodnega sistema, kot pri presnovi, ki kažejo antagonistično razmerje. za B je v prvi vrsti Zn in Fe. Te kovine tekmujejo sesalnih postopke v gastrointestinalnem traktu, prodiranje skozi celično membrano s kompleksiranjem z istim liganda in aktivacijo določenih encimov.

ko BVK B, zaradi povečanega "neposrednim" frakcije, premakne Zn iz številnih kompleksnih spojin, vključno z encimi. To kaže na zmanjšanje vsebnosti Zn in v krvi in ​​urinu, in sicer, tam gipotsinkemiya in gipotsinkuriya. vsebina Zn v plazmi in izločanje dnevno urinske se ustrezno zmanjša za 9.82 mol / l (0,64), in 34.8 mol (2,28 g). Zato je zdravljenje pogosto uporablja BVK Zn-vsebujejo drog z dvojnim namenom: na eni strani, za dopolnitev zalog Zn v telesu, na drugi strani - za izgon presežek "neposredne" B iz krvi.

Tako je v splošni obliki patogeneza IOO To je, kot sledi (slika 3), tvorjen na IOO začarani krog - zmanjšanje zniža količino sinteze CPU B²⁺, izhod iz degradiranega (asialovym) CPU, kar vodi do kopičenja ionov. Paradoksalno situacijo presežka B v nekaterih tkivih v času njene odsotnosti presnove v normalni verigi v večini drugih tkiv. Toksičnost kovine povzroči različne učinke, odvisno od stanja različnih tkiv in organizma kot celote.

Sl. 3. Predlagani mehanizem patologije IOO

učinkovitost Cu-plašč zdravljenje znatno povečal po videzu je zelo učinkovito pri tem kelatorja bolezni - d-penicilamin (Hidroliza izdelek penitsillina- antibiotik droge "kuprenil") (sl. 4). To je dodatna aminokislina s SH-skupino in je praktično edini zdravilo za zdravljenje etilen lyotropic IOO.

Sl. 4. D-penicilamin

Njegovo delovanje je mogoče pojasniti takole: kompleks multielement CPU ima več K_usta 6 za vsako ionov Cu. Z nepopolno nasičenja CPU v BV K_usta kompleks Cu-CPU je nekoliko večja od K_usta kompleks Cu-drog. V tem primeru je zdravilo odstrani presežek Cu Frakcije neTsP-Cu, ne da bi to vplivalo na osnovno kovinsko transportno skladišče. Zelo pomembno je, da je blizu_USG ti dve kompleksi dovoli kompleksa Cu-drog v telesu, da opravlja osnovne funkcije CPU, predvsem v zvezi s svojim antioksidativnim. Kljub enostavnosti penicilamin molekule pa kaže, da ima tudi do 3 skupine, ki lahko reagira z kovinami: -SH, -NH₂ in -COOH.

Na splošno prehodna kovina blok SH-skupine encimov, ki tvorijo kelatni kompleksi (merkaptidi). V pogojih kronične zastrupitve Cu če je vsebnost celotnih IOO skupinami -SH v krvi zniža. Po nekaterih splošnih kuprenil namen skupinami -SH povečuje pa se zmanjšajo disulfidne skupine. Zaradi lastnosti kelatne droge pojavi na moteno poravnavi IOO tiolsulfidnogo ravnovesju. SH-reaktivna skupina drog zmanjša tiola encimsko aktivnost, ki vodi do kliničnega učinka. Kelirno D-penicilamin s težkimi kovinami so nestrupene in vodotopno, da se lahko izloči skozi ledvica.

Video: Wilsonova bolezen Konovalova od 11. junija

Poleg tega SH-skupino s droge pomaga pri razgradnji S-S Tkanine makromolekularne imunskih kompleksov makroglobulina, prispeva k zmanjšanju ravni netopne kolagena, zavirajo mezenhimskega reakcijo inhibirajo celične (celice T) in humoralnega (B celice) imunskega odziva.

Spremembe v vsebnosti elementov v BVK in kuprenilom zdravljenja naslednji: običajni razmerje Zn / Cu v krvnih giblje od 3,6 do 6,2 (Barashkov sod., 2003.6), na IOO poveča na 15-21. Tako lahko razmerje v urinu presega 120. Pri zdravljenju kuprenilom zmanjšuje do 3.8 v urinu, absolutna izbira obeh elementov poveča več kot 10-krat. Dolga neobvladljive sprejem kuprenil lahko poslabša microelementoses, kar vodi v zmanjšanje vsebnosti Zn Kri do 8,9 mol / l (0,58 g / g) in dodatno uhajanje urina do 50,3 pmol (3,29 ug) kovine.

Kronična uporaba kuprenil ima lahko neželene učinke, podobne tistim pri primeru nenadzorovanega dopolnitev drugih elementov. Zaradi izpodrivanja z IOO kovinskih liganda ravnovesja v smeri Cu v normalnem območju nastajajočega primanjkljaja Zn, v ozadju presežka Zn v ionski obliki. To se kaže s neravnovesje amino kislin, tiol-disulfid kršitve in sistem askorbat redukcijo (razmerje askorbinske kisline na njegovo oksidirano obliko se zmanjša za 3-krat).

Ker je d-penicilamin je mehka kelator, Propafenon je mogoče izvleči iz krvi (plazmi in celo celice) druga TM, vključno z nujno Zn, Fe, Co in Mn. Tako obstaja heme motnje sinteze, dihalna veriga (LC) in reakcije z encimi s temi kovinami katalizirane, saj sintezo kolagena reakcij.

Zato, dodeljevanje te droge na Cu-plašč terapijo, je potrebno redno spremljati krvni elementogrammu in sprejeti ukrepe za ponovno vzpostavitev normalnih razmerij drugih elementov glede na njihovo distribucijo v plazmi in celicami.

Medicinska bioneorganika. GK ovce